林 艷（同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院藥劑科，上海 200433）

?綜述?

群體藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用于個(gè)體化給藥的研究進(jìn)展

林 艷（同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院藥劑科，上海 200433）

群體藥動(dòng)學(xué)運(yùn)用經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，以稀疏數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)患者血藥濃度，可達(dá)到監(jiān)測(cè)藥物體內(nèi)過程和指導(dǎo)臨床個(gè)性化給藥的目的。查閱近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合實(shí)例綜述群體藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用于治療窗窄的藥物、個(gè)體差異大的藥物、聯(lián)合用藥、特殊人群用藥等方面的最新進(jìn)展，為其深入研究和指導(dǎo)臨床用藥提供參考。

群體藥動(dòng)學(xué)；個(gè)體化給藥；非線性混合效應(yīng)模型；Bayesian反饋法

群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）以群體為單位進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析，注重于定量考察影響患者群體中藥物濃度或藥效的因素［1］，結(jié)合不同的計(jì)算方法較準(zhǔn)確地估算出個(gè)體參數(shù)，優(yōu)化給藥方案，使臨床給藥方案更方便、合理、有效，從而提高療效，減少不良反應(yīng)［2］，在臨床個(gè)體化給藥中具有廣泛應(yīng)用。本文簡(jiǎn)要介紹群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立、驗(yàn)證及對(duì)個(gè)體參數(shù)的預(yù)測(cè)，并結(jié)合實(shí)例總結(jié)其在個(gè)體化給藥方面的最新應(yīng)用。

1 群體藥動(dòng)學(xué)用于個(gè)體化給藥的基本流程

與普通藥動(dòng)學(xué)原理相似，群體藥動(dòng)學(xué)也是通過建立動(dòng)力學(xué)模型，以非線性擬合的方法尋找出一組參數(shù)，以使模型求出的擬合值與實(shí)際得到的觀測(cè)值之間的偏差最?。?］。因此，群體藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體化給藥中的基本流程分為三步：模型的建立和優(yōu)化，模型的驗(yàn)證，以及對(duì)個(gè)體參數(shù)的預(yù)測(cè)。

1.1 模型的建立和優(yōu)化 群體藥動(dòng)學(xué)研究中的數(shù)據(jù)信息龐大，對(duì)這些數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確把握和處理對(duì)模型的建立和優(yōu)化至關(guān)重要。

群體藥動(dòng)學(xué)的研究方法可分為參數(shù)法和非參數(shù)法（nonparametric approaching，NP）［4］，參數(shù)法求解藥動(dòng)學(xué)參數(shù)時(shí)要求未知參數(shù)的概率符合正態(tài)分布或?qū)?shù)正態(tài)分布，而NP則沒有這些限制。但NP的算法復(fù)雜，用于實(shí)踐仍有問題，只有較少的研究應(yīng)用［5，6］。

參數(shù)法包括單純聚集法（naive pool data，NPD）、二步法（two stagemethod，TS）和非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear m ixed effectmodel，NLME或NONMEM）。其中，前兩者屬于傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)研究方法，存在諸多缺點(diǎn)而較少應(yīng)用［7］。NONMEM是一種基于群體的數(shù)據(jù)分析方法，可以一步完成二步法的工作。它能區(qū)分考察因素引起的變異和操作方法引起的變異，可以在樣本數(shù)據(jù)較少或缺失的情況下進(jìn)行分析，還能同時(shí)處理不同群體、不同個(gè)體、不同時(shí)間采集的數(shù)據(jù)［8］。該方法考慮了誤差的多種來源，定量考察患者生理、病理等因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，為實(shí)施個(gè)體化給藥提供了重要參考。

當(dāng)然，NONMEM也有不足之處。與傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究方法相比，它對(duì)計(jì)算的要求較高［8］。同時(shí)，作為一種參數(shù)法，它要求對(duì)模型參數(shù)的分布提出假設(shè)，如果假設(shè)錯(cuò)誤，那么建立的模型也將是錯(cuò)誤的［9］。因此，在建立并優(yōu)化了群體藥動(dòng)學(xué)模型后，還要對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2 模型的驗(yàn)證 根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)來源的不同，可將模型的驗(yàn)證分為內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證［10］。內(nèi)部驗(yàn)證的數(shù)據(jù)來自構(gòu)建模型的數(shù)據(jù)，而外部驗(yàn)證的數(shù)據(jù)則來自未使用在模型構(gòu)建中的數(shù)據(jù)。一般而言，模型要先具有內(nèi)部有效性后才能外推。

模型驗(yàn)證方法的選擇因研究目的而異，目前并沒有公認(rèn)通用的模型驗(yàn)證方法［3］。所謂的“最佳模型”或“最終模型”并非是絕對(duì)的，而是取決于研究目的［11］。但經(jīng)驗(yàn)證后得到的最終模型應(yīng)當(dāng)穩(wěn)定，模型參數(shù)不依賴于對(duì)象群體的構(gòu)成，由不同群體得出的參數(shù)差異較小，無顯著性差異。

1.3 個(gè)體參數(shù)的預(yù)測(cè) 通過群體藥動(dòng)學(xué)建立的模型來預(yù)測(cè)個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，是群體藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體化給藥中應(yīng)用的主要方式，最常用的參數(shù)處理方法是Bayesian反饋法。這種方法的關(guān)鍵是將未知的參數(shù)定義為隨機(jī)變量，而不是像一般方法那樣定義為未知的固定值，同時(shí)使有關(guān)參數(shù)的先驗(yàn)理論在后驗(yàn)分布中不斷更新［12］。它結(jié)合群體參數(shù)和患者個(gè)體特征，以患者的少量藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)作為反饋，求出個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及模型［7］。最后根據(jù)求得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不斷調(diào)整、優(yōu)化患者的給藥方案，使患者的血藥濃度保持在良好水平，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。

2 群體藥動(dòng)學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化給藥最新應(yīng)用

群體藥動(dòng)學(xué)使得根據(jù)不同患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整個(gè)體化給藥方案成為可能［9］。使用群體藥動(dòng)學(xué)的研究方法，患者取樣點(diǎn)少，可定量考察生理、病理等因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，同時(shí)可獲得群體中具有顯著意義的個(gè)體間變異和殘差變異，從而便于獲得患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，故在個(gè)體化給藥中應(yīng)用廣泛。

2.1 治療窗窄的藥物的個(gè)體化給藥 有些藥物毒性較大、治療窗較窄，如免疫抑制劑、抗腫瘤藥物等，當(dāng)藥物劑量過低時(shí)不能達(dá)到治療效果，而劑量過高又會(huì)引起嚴(yán)重的毒副作用。因此，應(yīng)用這些藥物時(shí)需采用臨床治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）來測(cè)定血藥濃度，而采用群體藥動(dòng)學(xué)的方法來估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以調(diào)整給藥方案則頗為有效（圖1）。該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，可估算個(gè)體的給藥劑量，為個(gè)體化給藥提供參考。

圖1 條件權(quán)重殘差（CWRES）與平均群體預(yù)測(cè)濃度（A）、觀測(cè)濃度（B）的關(guān)系

他克莫司是一種強(qiáng)效的神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，廣泛應(yīng)用于防止同種異體器官移植患者的排異反應(yīng)。由于他克莫司的治療窗窄且在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上存在明顯的個(gè)體差異，在治療過程中難以達(dá)到理想的有效血藥濃度［13］。為了研究影響他克莫司藥動(dòng)學(xué)特性的因素，Golubovic等［14］收集了105名處于三聯(lián)免疫抑制療法的腎移植患者不同時(shí)期的血液樣品，測(cè)定血藥濃度，采用NONMEM法分析數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司藥動(dòng)學(xué)特性符合一室模型，一級(jí)吸收和消除，患者的體重、血細(xì)胞比容、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、移植后的時(shí)間、血漿總蛋白含量均能影響他克莫司的清除率。他克莫司的清除率在移植后的15 d、1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別下降了4.4%、6.3%和10.92%，這可能是由術(shù)后血細(xì)胞比容增加引起的。同時(shí)，該研究首次定量研究了血漿總蛋白含量對(duì)他克莫司清除率的影響。最終模型表示為：

CL／F：他克莫司清除率；PDAY：移植后時(shí)間；WT：體重；TP：血漿總蛋白；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；HCT：血細(xì)胞比容。

2.2 個(gè)體差異大的藥物的個(gè)體化給藥 患病人群的基因多態(tài)性和病原微生物的不同敏感性增加了一些藥物運(yùn)用的復(fù)雜性，如一些抗生素、麻醉藥等，臨床上一般都是憑經(jīng)驗(yàn)用藥。這樣的給藥方案不一定適合每例患者，個(gè)體生理、病理情況的差異使藥物的蓄積程度不同，從而導(dǎo)致臨床藥效的差異。因此，利用群體藥動(dòng)學(xué)的方法考察影響該類藥物動(dòng)力學(xué)的因素具有重要意義。

咪達(dá)唑侖是一種較常見的鎮(zhèn)靜劑，進(jìn)入體內(nèi)后主要被肝藥酶CYP3A代謝。由于患者的基因多態(tài)性，咪達(dá)唑侖的清除率有很大的個(gè)體差異。因此，Seng等［15］測(cè)定了24例癌癥患者的咪達(dá)唑侖藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，并運(yùn)用NONMEM法研究影響咪達(dá)唑侖藥動(dòng)學(xué)特性的因素，重點(diǎn)考察CYP3A表型的影響。研究開始前1 d，患者靜脈推注1 mg咪達(dá)唑侖來判斷CYP3A的表型，然后在給藥過程中測(cè)量咪達(dá)唑侖及其代謝物的濃度。研究發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖符合二室模型，CYP3A5*3的表達(dá)量顯著影響咪達(dá)唑侖的清除率，表達(dá)CYP3A5*3的患者體內(nèi)咪達(dá)唑侖清除率比未表達(dá)的高11.5%（圖2A）。另外，咪達(dá)唑侖的清除率與患者的總膽紅素呈負(fù)相關(guān)（圖2B）。而對(duì)于咪達(dá)唑侖的代謝產(chǎn)物來說，體重和肌酐清除率也是影響藥動(dòng)學(xué)的因素。因此，在臨床上設(shè)計(jì)咪達(dá)唑侖的給藥方案時(shí)，需要考慮患者體重、肌酐清除率、CYP3A表型、總膽紅素等多個(gè)因素。

圖2 咪達(dá)唑侖清除率與CYP3A5*3基因型（A）、總膽紅素（B）的關(guān)系

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，臨床上作為青霉素的替換藥物已經(jīng)使用了近50年，用于治療產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌感染。萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)受多種因素影響［16］，同時(shí)，萬古霉素敏感的介質(zhì)和萬古霉素耐藥病原體的出現(xiàn)增加了萬古霉素應(yīng)用的復(fù)雜性。臨床上，萬古霉素一般是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥，導(dǎo)致不同個(gè)體藥效不同，易引起不良反應(yīng)甚至毒副作用，所以必須對(duì)萬古霉素進(jìn)行個(gè)體化給藥和血藥濃度監(jiān)測(cè)。

翁芳娟［17］通過監(jiān)測(cè)103例被診斷為G＋菌感染患者的血清濃度，以NONMEM法建立了萬古霉素的群體藥動(dòng)學(xué)模型。研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素的清除率CL（L／h）與肌酐清除率CLcr（m l／min）呈線性關(guān)系：CL＝0.044×CLcr；同時(shí)，中央室的表觀分布容積V1（L）與年齡呈線性相關(guān)：V1＝0.542×年齡。該模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)效能，能夠?yàn)槿f古霉素個(gè)體化給藥方案提供參考。

2.3 聯(lián)合用藥的個(gè)體化給藥 有些藥物雖然具有較明確的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但在與其他藥物聯(lián)合運(yùn)用時(shí)，藥動(dòng)學(xué)特性會(huì)發(fā)生改變。在個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)中，藥物之間的相互作用也應(yīng)當(dāng)是一個(gè)考慮因素。運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)的方法研究聯(lián)合給藥對(duì)藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)的影響是個(gè)體化給藥的途徑之一。

托吡酯是一種廣譜的抗癲癇藥，廣泛用于成人或兒童的癲癇單一治療或輔助治療。60%～70%的托吡酯以原形通過腎臟排泄，部分口服的托吡酯由肝藥酶代謝。盡管代謝該藥物的藥酶亞型還未確定，但肝藥酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平、苯妥英鈉等均會(huì)對(duì)托吡酯的藥動(dòng)學(xué)特性產(chǎn)生明顯影響［18］。Jovanovic等［19］收集了78名成年癲癇患者的數(shù)據(jù)，利用NONMEM法構(gòu)建了群體藥動(dòng)學(xué)模型。研究發(fā)現(xiàn)，在卡馬西平聯(lián)合治療的患者中，口服托吡酯的清除率隨卡馬西平劑量的增加而呈線性增加（圖3）。此外，腎臟功能也對(duì)托吡酯的清除率有顯著影響。經(jīng)過優(yōu)化后得到的最終模型為：

CL／F：托吡酯清除率（L／h）；DCBZ：卡馬西平每日劑量（mg／d）；MDRD：由簡(jiǎn)化腎臟病膳食改良公式估算的腎功能參數(shù)（m l／min）。

該模型能夠較好地預(yù)測(cè)患者體內(nèi)托吡酯的藥動(dòng)學(xué)特性（圖4），對(duì)托吡酯的個(gè)體化給藥，尤其是與卡馬西平聯(lián)用的患者的個(gè)體化給藥有重要參考價(jià)值。

圖3 口服托吡酯的清除率與卡馬西平劑量的關(guān)系

圖4 直觀預(yù)測(cè)檢驗(yàn)法驗(yàn)證最終模型

2.4 特殊人群的個(gè)體化給藥 同種藥物在不同人群中有不同的藥動(dòng)學(xué)特性，如兒童和老年人的肝腎功能不如成年人完善，會(huì)影響藥物的消除；而某些病理?xiàng)l件也會(huì)改變藥物的體內(nèi)處置特性。在對(duì)特殊人群用藥時(shí)，應(yīng)力求設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。

群體藥動(dòng)學(xué)因其取樣點(diǎn)少的優(yōu)點(diǎn)，使得在兒科中建立群體藥動(dòng)學(xué)模型成為可能。Marsot等［20］查閱了1985－2010年間用群體藥動(dòng)學(xué)研究2歲以下新生兒的文獻(xiàn)，綜述了30年來群體藥動(dòng)學(xué)在新生兒中的應(yīng)用進(jìn)展。該綜述指出，新生兒的胃腸道pH值與成年人不同，體內(nèi)水分含量較多，使得親水性藥物的表觀分布容積增大；同時(shí)，新生兒的肝藥酶活性和腎清除率也與成年人有差異。這些因素使得藥物在新生兒中的吸收、分布、代謝和排泄均異于成年人。在對(duì)這些新生兒的研究中，絕大多數(shù)采用了NONMEM研究方法，研究的藥物主要為抗生素、麻醉藥和抗驚厥藥等，考察的變異因素前3位分別為體重、年齡和腎功能。群體藥動(dòng)學(xué)在兒科中研究的增加與深入加速了兒童個(gè)體化給藥的實(shí)現(xiàn)。

某些病理?xiàng)l件下，藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性也會(huì)改變。如前文提到的萬古霉素，在普通患者中，年齡與肌酐清除率均是影響其藥動(dòng)學(xué)特性的因素，但在腎替代療法的感染患者中，并未發(fā)現(xiàn)這些因素的影響［21］。在燒傷患者中，機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)內(nèi)分泌活性增強(qiáng)而導(dǎo)致高代謝狀態(tài)，此時(shí)機(jī)體對(duì)藥物的處置也會(huì)產(chǎn)生變化，一般每8 h給予2 g頭孢他啶的給藥方案在燒傷患者身上并不適用［22］。Conil等［23］用NONMEM法研究了70例高代謝期燒傷患者的頭孢他啶使用情況，發(fā)現(xiàn)頭孢他啶符合開放性二室模型，一級(jí)消除，年齡和血清肌酐均能對(duì)頭孢他啶的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性產(chǎn)生影響（圖5）。根據(jù)需要達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的不同，Conil等為不同患者設(shè)計(jì)了針對(duì)性的給藥方案，以實(shí)現(xiàn)頭孢他啶對(duì)燒傷患者的個(gè)體化給藥。

圖5 50歲患者給予2 g頭孢他啶后不同維持劑量與不同血清肌酐時(shí)達(dá)到目標(biāo)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）的百分?jǐn)?shù)

2.5 中成藥的個(gè)體化給藥 中藥研究是我國的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，將傳統(tǒng)中藥制成現(xiàn)代制劑使得中藥的應(yīng)用更加方便。由于中成藥多為復(fù)方，組分復(fù)雜而具有多靶點(diǎn)，因而缺乏藥動(dòng)學(xué)研究的支持［24］，臨床用藥時(shí)只能憑借實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥方案。王清等［25］采用NONMEM法，選擇穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對(duì)象，研究參麥注射液在該患者群中的群體藥動(dòng)學(xué)。該研究選取了72例未見嚴(yán)重原發(fā)性疾病的穩(wěn)定型心絞痛患者（符合中醫(yī)胸痹心痛、氣陰兩虛證型者，西醫(yī)診斷為勞累性穩(wěn)定型心絞痛），每日靜脈滴注參麥注射液，采血后用LC-MS分析血中代表性有效成分的含量，分析對(duì)參麥注射液藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響的因素，構(gòu)建群體藥動(dòng)學(xué)模型。結(jié)果顯示，參麥注射液符合二室模型，是否吸煙（SMK）和單位體重給藥劑量對(duì)參麥注射液的清除率有顯著影響。其中，吸煙對(duì)清除率產(chǎn)生顯著負(fù)相關(guān)影響，這提示冠心病患者長期吸煙可能對(duì)參麥注射液主要藥效物質(zhì)組的代謝或排泄產(chǎn)生抑制作用，最終回歸模型為：

CL：參麥注射液主要藥效物質(zhì)組清除率。

對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)最終回歸模型優(yōu)于藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)模型，且能通過Bayesian反饋法，較為有效地預(yù)測(cè)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為設(shè)計(jì)臨床給藥方案提供依據(jù)。

2.6 更改劑型時(shí)的個(gè)體化給藥 環(huán)孢素A是腎臟移植中廣泛運(yùn)用的免疫抑制劑之一，然而，環(huán)孢素傳統(tǒng)制劑的吸收特性具有明顯的個(gè)體差異。有研究報(bào)道［26］，一種環(huán)孢素的微乳制劑Neoral（MEPC）可以減少個(gè)體差異。但是這種新的劑型缺乏藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。因此，Yoshida等［27］采用NONMEM法，對(duì)69例腎移植患者口服傳統(tǒng)劑型環(huán)孢素和MEPC的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究，測(cè)定其群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并進(jìn)行對(duì)比。環(huán)孢素在體內(nèi)的過程符合二室模型，兩種劑型的相對(duì)生物利用度差別不大，傳統(tǒng)劑型為1，MEPC為1.05。但在吸收相時(shí)，傳統(tǒng)劑型有明顯的滯后時(shí)間，其個(gè)體間差異為18.2，而MEPC的個(gè)體間差異為16.0。另外，MEPC的藥物平均谷濃度（94.4μg／L）顯著低于傳統(tǒng)劑型（102.6μg／L）。僅僅劑型的改變對(duì)藥物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性的改變并不是大范圍的，通過群體藥動(dòng)學(xué)的研究方法對(duì)比改變劑型后某些參數(shù)的變化能幫助我們迅速、準(zhǔn)確地調(diào)整給藥方案。

3 總結(jié)與展望

群體藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體化給藥中的運(yùn)用優(yōu)于將血藥濃度的測(cè)定結(jié)果與治療范圍簡(jiǎn)單比較的方法。后者只將測(cè)定結(jié)果與公開報(bào)道的范圍比較，判斷在范圍內(nèi)還是在范圍外，這種簡(jiǎn)單處理通常是不可靠的。而群體藥動(dòng)學(xué)不測(cè)定血藥濃度，通過公開報(bào)道的公式直接推導(dǎo)血藥濃度甚至藥效，將更為簡(jiǎn)捷、及時(shí)、方便、有效。這種方法既極大地減輕患者的取血痛苦，節(jié)省大量的人力、物力，又為臨床治療贏得寶貴的治療時(shí)間，提高治療效果。目前，國外一些臨床實(shí)驗(yàn)室已采用此法，但該方法必須建立在有可靠的群體藥動(dòng)學(xué)模型基礎(chǔ)上。

考慮到一些藥物的效應(yīng)不完全與血藥濃度成正相關(guān)，應(yīng)用群體藥動(dòng)學(xué)方法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合（PK-PD）的研究已成為目前臨床發(fā)展的方向之一。將PK和PD數(shù)據(jù)結(jié)合起來加以模型化分析，便可由PD分析測(cè)出在靶部位引起所需治療作用的藥物濃度，而由PK分析則可測(cè)知為了保證靶部位達(dá)到所需藥物濃度的劑量方案［2］，對(duì)臨床用藥更具指導(dǎo)意義。Yue等［28］在腹膜透析患者中建立了利尿藥乙酰唑胺的群體PK-PD模型，通過血藥濃度和眼內(nèi)壓分別研究其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性。此外，Lal等［29］采用NONMEM法建立抗癲癇藥加巴噴汀酯的PK-PD模型，不僅研究了加巴噴汀酯的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特性，還對(duì)其產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行研究。以上研究雖尚未應(yīng)用于臨床，但為群體PK-PD模型用于臨床個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)提供了思路。

通過群體藥動(dòng)學(xué)估計(jì)的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與實(shí)際參數(shù)可能仍存有誤差，因此，臨床上還是要采用TDM實(shí)時(shí)觀察患者的血藥濃度。群體藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展為TDM的發(fā)展提供了條件，分析方法的改進(jìn)使得TDM方便、準(zhǔn)確、快捷，使結(jié)果更加全面可靠，符合臨床實(shí)際。隨著群體藥動(dòng)學(xué)研究的深入，人們對(duì)藥物體內(nèi)特性的了解也將提高，從而進(jìn)一步提高個(gè)體化給藥水平。

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Research progressof population pharmacokineticsapplying to individualizedmedication

LIN Yan（Department of Pharmacy，Yangpu Hospital affiliated to Tongji University，Shanghai200433，China）

Combining the classic pharmacokinetic principles and statisticalmethods，population pharmacokinetics（PPK）can predict individual pharmacokinetic parameters accurately w ith sparse data in patients，which may be used for monitoring drug concentration in patients and realizing individual dose regimen.In this article，we review the recent application of PPK in drugsw ith narrow therapeuticwindows or great individual differences，combiningmedication，medication in special populations and so on，providing useful information for further investigation of PPK and its application in clinicalmedication.

population pharmacokinetics；individual dose regimen；nonlinearmixed effectmodel；Bayesian forecasting

R96

A

1006-0111（2015）04-0293-06

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.002

2014-07-18

2015-03-14［本文編輯］李睿旻

林 艷，本科，藥師.研究方向：臨床用藥及藥動(dòng)學(xué).Tel：18964322358；E-mail：lyyph2000＠126.com