趙 娜，高 峰，劉 彬，樸賢美（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，黑龍江哈爾濱 150081）

?綜述?

芐基四氫異喹啉類生物堿的藥理作用及其研究進(jìn)展

趙 娜，高 峰，劉 彬，樸賢美（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，黑龍江哈爾濱 150081）

目的介紹芐基四氫異喹啉生物堿的主要藥理作用及其研究進(jìn)展。方法綜述芐基四氫異喹啉類化合物的生物活性、作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用。結(jié)果芐基四氫異喹啉類生物堿具有多方面的藥理學(xué)活性，尤其在抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病原微生物等方面的研究進(jìn)展迅速，且臨床應(yīng)用較為廣泛。結(jié)論芐基四氫異喹啉類化合物具有豐富的生物學(xué)活性，研究其藥理作用便于更深入地了解該類化合物的作用特點及應(yīng)用前景，為該領(lǐng)域藥物開發(fā)提供思路和啟示。

芐基四氫異喹啉；藥理作用；作用機(jī)制

芐基四氫異喹啉類生物堿在自然界中主要分布于木蘭科、樟科、馬兜鈴科、毛茛科等植物中。根據(jù)其結(jié)構(gòu)骨架類型可主要分為以下7類［1］：芐基四氫異喹啉類、阿樸啡類和異阿樸啡類、雙芐基四氫異喹啉、原小檗堿和小檗堿類、嗎啡烷類、普羅托品類、苯菲啶類。

本文綜述最近5年來芐基四氫異喹啉類生物堿在抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病原微生物、對血管的作用等多方面的藥理作用及其研究進(jìn)展，為其活性研究及該領(lǐng)域藥物開發(fā)提供思路，同時為尋找先導(dǎo)化合物、合理設(shè)計藥物分子提供依據(jù)。通過芐基異喹啉類生物堿中各亞類的代表化合物對其藥理作用進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

1.1.1 調(diào)節(jié)相關(guān)酶及基因的表達(dá) 千金藤堿（cepharanthine，CEP），屬阿樸啡類（aporphines）芐基四氫異喹啉生物堿，單獨(dú)應(yīng)用CEP可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗腫瘤作用［2］。CEP抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用主要集中在調(diào)節(jié)相關(guān)酶及受體基因的表達(dá)水平上。最新研究結(jié)果表明，CEP抑制肺癌細(xì)胞的生長、侵襲和遷移，其作用機(jī)制可能是抑制血紅素加氧酶-1（HO-1）和表皮生長因子受體（EGFR）基因的表達(dá)［3］，但具體內(nèi)在的機(jī)制尚需深入研究。

呂蒙恩［4］等發(fā)現(xiàn)粉防己堿（tetrandrine，Tet），一種雙芐基四氫異喹啉類（double benzyl tetrahydroisoquinolines）生物堿，能有效抑制人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1的細(xì)胞增殖，該過程可能通過上調(diào)基因P21cip／waf1mRNA及蛋白的表達(dá)，下調(diào)基因cdc25A、c-Myc、E2F1mRNA的表達(dá)，致使PANC-1細(xì)胞G1期阻滯，也可能通過下調(diào)生存蛋白（survivin）mRNA的表達(dá)而誘導(dǎo)PANC-1細(xì)胞凋亡。

1.1.2 抑制相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變細(xì)胞周期分布

CEP主要通過抑制MAPK／ERK和NF-κB信號通路的活化抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116裸鼠異體移植腫瘤的增殖，能使HCT116細(xì)胞的S期和G2／M期百分比明顯增加［5］，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

此外，CEP還可通過作用于巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫，發(fā)揮抗腫瘤作用［2］。

1.2 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用 腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥（MDR）作用是臨床上化療失敗的主要原因之一，目前已成為國內(nèi)外的研究熱點，以Tet為例進(jìn)行闡述。1.2.1 下調(diào)MDR-1mRNA的表達(dá)，抑制P-糖蛋白（P-gp）功能 P-gp介導(dǎo)的腫瘤MDR是最經(jīng)典的途徑。P-gp由人類MDR-1基因編碼，依靠ATP水解產(chǎn)生能量，將胞內(nèi)的化療藥物“泵”出胞外，使細(xì)胞內(nèi)化療藥物蓄積量減少。研究發(fā)現(xiàn)，隨著Tet作用時間延長，SKOV3／DDP細(xì)胞的MDR-1mRNA表達(dá)呈下降趨勢，提示Tet可能通過下調(diào)MDR-1mRNA表達(dá)，減少P-gp蛋白表達(dá)及藥物外排［6］。近年來研究表明，Tet還能有效地逆轉(zhuǎn)多種MDR細(xì)胞株的MDR，對乳腺癌、肺癌、白血病、口腔癌均有良好的逆轉(zhuǎn)耐藥作用，目前已成為腫瘤化療研究的熱點藥物之一［7］。

1.2.2 下調(diào)蛋白激酶C（PKC）的活性 在很多MDR細(xì)胞系中，PKC的活性均有增高，PKC抑制劑可使P-gp磷酸化水平降低，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，有效調(diào)節(jié)濃度的Tet、屈洛昔芬單獨(dú)作用于K562、K562／A02細(xì)胞均可顯著下調(diào)其PKC活性［8］，進(jìn)而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)MDR的作用。

此外，有研究證實鹽酸千金藤堿（cepharanthine hydrochloride，CH）在無細(xì)胞毒濃度下具有逆轉(zhuǎn)MCF-7／ADR細(xì)胞耐藥性的作用，其機(jī)制可能與降低谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶π（GST-π）的表達(dá)及提高DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopⅡ）的活性有關(guān)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究［9］。

1.3 提高腫瘤細(xì)胞對放、化療的敏感性 有研究表明，腫瘤細(xì)胞能夠通過放射損傷的再修復(fù)、乏氧細(xì)胞的再氧合、細(xì)胞周期的再分布、腫瘤細(xì)胞的再增殖等機(jī)制影響放療效果，而CEP能夠通過抑制NF-κB的激活，顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，抑制放療引起的IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的表達(dá)增高，同時還能保護(hù)腫瘤之外的正常組織［2］。另外，CEP聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU）可增加結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株Lova／5-FU對5-FU的敏感性，使5-FU在靶器官中的濃度顯著提高，進(jìn)而使其抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)增強(qiáng)［9］。

CEP與某些化療藥物合用可提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，對抗腫瘤治療有重要價值。因此認(rèn)為，CEP可能是具有良好前景的放、化療輔助藥物。

白屈菜紅堿（chelerythrine，CHE），屬苯菲啶芐基四氫異喹啉生物堿，對多種腫瘤細(xì)胞均具有細(xì)胞毒性。目前已發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤作用機(jī)制主要與產(chǎn)生活性氧、與Bcl-2家族成員作用、影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制PKC、影響細(xì)胞周期及與DNA的相互作用等多種途徑有關(guān)［10］。

2 抗氧化作用

有文獻(xiàn)報道，CH可顯著提高由四氯化碳（CCl4）和D-氨基半乳糖（D-GalN）所致小鼠急性肝損傷組織中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，并可降低肝組織過氧化物丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）的含量，降低一氧化氮合酶（NOS）的活性，從而對地塞米松所致小鼠急性脂肪肝具有良好的治療作用［11］。

此外Tet可能通過降低過氧化物水平發(fā)揮其心肌保護(hù)作用，在增加ADR強(qiáng)心作用的同時還可抵抗ADR所致的線粒體損傷［12］。

3 抗炎作用

目前已知炎癥因子參與心肌缺血／再灌注（I／R）損傷，而Tet可顯著減少前炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的產(chǎn)生，減輕I／R損傷時心肌酶的釋放，保護(hù)膜結(jié)構(gòu)，減少局部中性粒細(xì)胞浸潤，從而改善心功能［13］。

而左旋四氫巴馬?。?-tetrahydropalmatine，LTHP），商品名：顱痛定，屬原小檗堿類（protoberberines）芐基四氫異喹啉生物堿，能明顯抑制腦I／R后NF-κB的活化和細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮其腦保護(hù)作用［14］。

普羅托品（protopine，Pro）屬普羅托品類芐基四氫異喹啉生物堿，可減少LPS刺激的小鼠巨噬細(xì)胞的炎癥活動，抑制COX-2、NO、PGE2等炎性因子的釋放。這些抑制效應(yīng)是通過阻斷磷酸化的絲裂原活化蛋白（MAP）激酶，并阻斷激活NF-κB而產(chǎn)生的［15］。

4 抗病原微生物作用

4.1 抗病毒作用 最新研究表明，CEP具有一定的抗病毒效果，對HSV-2有較強(qiáng)的直接殺傷作用，在體外對HBsAg和HBeAg的分泌和細(xì)胞內(nèi)、外HBV DNA的復(fù)制均有明顯的抑制作用［16］。

因此，CEP抗病毒的作用機(jī)制很可能與臨床常用的核苷酸類抗病毒藥物不同，從而有可能克服現(xiàn)有病毒的抗藥耐藥特性。

4.2 抗菌與抑菌作用 血根堿（sanguinarine，SAN），屬苯菲啶類（benzophenanthridines）芐基四氫異喹啉生物堿，其酊劑具有良好的抗真菌效果，且對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和白假絲酵母菌具有較強(qiáng)的抑菌效果，具有被研發(fā)為抗水霉菌漁藥的前景［17］。既往藥理研究表明，荷葉堿屬阿樸啡型芐基四氫異喹啉生物堿，不僅具有降脂活性而且具有強(qiáng)烈的抗有絲分裂的作用，從而有較強(qiáng)的抑菌作用［18］。

4.3 抗瘧原蟲作用 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，原小檗堿類芐基四氫異喹啉生物堿對耐多藥惡性瘧原蟲菌株有強(qiáng)大的抗瘧原蟲活性，并能夠成為藥物研發(fā)中的優(yōu)良先導(dǎo)結(jié)構(gòu)［19］。

5 對血管的作用

5.1 抗血管痙攣 罌粟堿（papaverine）屬芐基四氫異喹啉類（benzyl tetrahydroisoquinolines）生物堿，可通過對磷酸腺苷二酯酶的抑制作用，增加組織內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，導(dǎo)致平滑肌松弛，有效舒張外周血管，從而抑制由機(jī)械刺激誘導(dǎo)的血管痙攣，能明顯緩解腦血管痙攣，對非痙攣與痙攣腦動脈均有擴(kuò)張作用。動物實驗、藥理學(xué)研究和臨床研究均得出同樣結(jié)論，并已將罌粟堿作為工具藥用于舒張腸系膜血管的實驗中［20］。另外，罌粟堿尚可抑制皮瓣形成初期微循環(huán)的痙攣收縮［21］。

5.2 誘導(dǎo)血管生成 最新研究證實，罌粟堿能夠誘導(dǎo)任意皮瓣真皮下血管網(wǎng)的血管生成，保護(hù)皮瓣內(nèi)多種細(xì)胞，從而改善皮瓣的I／R損傷，可提高隨意皮瓣的存活率，促進(jìn)其提前斷蒂［21］。該研究結(jié)果具有一定的臨床應(yīng)用前景，其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

5.3 血管內(nèi)皮保護(hù)作用 荷葉堿主要通過增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性來增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）分泌NO，抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）刺激活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而減少AngⅡ誘導(dǎo)HUVECs凋亡，發(fā)揮其保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，可預(yù)防動脈粥樣硬化等多種心血管疾病的發(fā)生［18］。

6 其他

6.1 改善胰島素抵抗作用 最新文獻(xiàn)報道，小檗堿（berberine，Ber）無論是與其他藥物配伍還是單藥，都已經(jīng)在臨床上用于治療2型糖尿病，改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作用，且顯示出良好的應(yīng)用前景。其作用機(jī)制可能與Ber對脂肪源性細(xì)胞因子、炎癥因子、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙等的影響有關(guān)［22］。

此外，鹽酸小檗堿對AChE有明顯的抑制作用，而該活性可能是其發(fā)揮降糖功效新的分子靶點或作用途徑［23］。該類生物堿中藥根堿也被證明具有改善胰島素抵抗的作用［24］。

6.2 治療藥物成癮 最新研究發(fā)現(xiàn)，L-THP作為一種新型的多巴胺（DA）受體阻滯劑在藥物成癮的治療中有著極大的應(yīng)用前景［19］。

另外，羥考酮（oxycodone）屬嗎啡烷類（morphanes）芐基四氫異喹啉生物堿，目前臨床用于神經(jīng)源性疼痛，中、重度癌性和非癌性疼痛等的止痛治療，并已成為臨床治療疼痛和藥物依賴的藥物，其鎮(zhèn)痛作用分別與κ受體和μ阿片受體有關(guān)［25］。最新研究表明，Pro可作為一種新型微管穩(wěn)定劑，使人類激素難治性前列腺癌的細(xì)胞系的有絲分裂停滯和凋亡性細(xì)胞死亡［26］。去甲烏藥堿（芐基四氫異喹啉類生物堿）可通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和輕微阻斷鈣離子內(nèi)流而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，避免鈣超載的損害［27］。

作為異喹啉生物堿中龐大的一族化合物，芐基四氫異喹啉生物堿生物活性的多樣性同時也反映該類化合物作用的多途徑和多靶點，這將為從多途徑、多靶點的角度合理設(shè)計藥物分子提供廣闊思路。

對芐基四氫異喹啉藥理作用及其機(jī)制的深入研究，將為該領(lǐng)域合成新型異喹啉類化合物及研發(fā)新藥提供思路和借鑒。隨著研究工作的不斷深入，芐基四氫異喹啉化合物將更廣泛地應(yīng)用于各種相關(guān)疾病的臨床治療中，可謂前景廣闊。

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Research advance on the pharmacological effectsof benzyltetrahydroisoquinolines alkaloids

ZHAO Na，Gao Feng，Liu Bin，PIAO Xianmei（Department of Pharmacology，School of Pharmacy，Harbin Medicical University，150081 China）

ObjectiveTo introduce themajor pharmacological effects and research progress of benzyltetrahydroisoquinolines alkaloids.MethodsThe compounds structure，biological activity，mechanism and clinical applications of benzyltetrahydroisoquinolines were reviewed based on the domestic and foreign research literatures in recent years.ResultsBenzyltetrahydroisoquinolines alkaloids exhibitmany pharmacologicalactivities.Researches and clinic applications on anti-tumor，anti-oxidation，anti-inflammation and anti-pathogen have been developed rapidly.ConclusionBenzyltetrahydroisoquinolines alkaloids have exhibited abundant biological activities.Studying its pharmacological effects can further the understanding of its pharmacological characteristics and application prospects，and provide thoughts and enlightenment for drug development in this field.

benzyltetrahydroisoquinolines；pharmacological effects；mechanism

R96

A

1006-0111（2015）04-0313-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.006

2014-04-09

2015-01-09［本文編輯］李睿旻

黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題（2010-199）；黑龍江省青年科學(xué)基金項目（QC2013C081）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新基金項目

趙 娜，本科.Tel：（0451）86660316；E-mail：zhaona2010＠163.com

樸賢美，博士，副教授.研究方向：心血管藥理學(xué).Tel：（0451）86660316；E-mail：3859833＠qq.com.cn