龐 燕

(河北省宣化縣人民醫(yī)院，河北宣化075100)

排卵障礙是引起女性不孕的重要原因，其中下丘腦－垂體－卵巢軸系功能失調(diào)是導(dǎo)致排卵功能障礙的主要原因。克羅米芬是臨床應(yīng)用的一線促排卵藥物，其可從下丘腦－垂體－卵巢三個(gè)層面調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌功能，增強(qiáng)雌二醇(E2)的正反饋?zhàn)饔?，增加促卵泡?FSH)、黃體生成素(LH)的釋放，誘發(fā)LH峰，從而達(dá)到促進(jìn)排卵的目的［1］。但克羅米芬與宮頸雌激素受體(ER)結(jié)合后，會(huì)造成宮頸黏液變稠，影響精子穿行，且損傷子宮內(nèi)膜容受性，不利于提高妊娠率［2］。戊酸雌二醇可改善機(jī)體由于應(yīng)用克羅米芬造成的雌激素分泌不足，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。本研究探討了在應(yīng)用戊酸雌二醇基礎(chǔ)上加用中藥補(bǔ)腎活血法對(duì)克羅米芬促排卵周期子宮內(nèi)膜容受性的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2009年2月—2013年10月收治的80例排卵障礙性不孕癥患者，均符合排卵障礙性不孕癥的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:結(jié)婚同居2年以上，未避孕而未受孕，或曾妊娠分娩、流產(chǎn)后2年以上未再受孕;月經(jīng)紊亂;卵巢發(fā)育不良、多囊卵巢綜合征或高泌乳素血癥者;經(jīng)陰道細(xì)胞學(xué)檢查、子宮內(nèi)膜檢查及激素水平測(cè)定等確診。均符合中醫(yī)腎虛挾瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)［4］，表現(xiàn)為月經(jīng)量少色淡或色黯有塊，伴有腰酸，四肢不溫，帶下清稀，舌體淡胖或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈沉細(xì)或弦細(xì)。近3個(gè)月內(nèi)無(wú)克羅米芬及激素類(lèi)藥物應(yīng)用史;年齡20～35歲，已婚并有生育要求;患者自愿接受本研究治療方案，簽署知情同意書(shū)，并能按時(shí)復(fù)診。排除治療期間同時(shí)服用其他激素、中藥或影響排卵藥物者，既往應(yīng)用克羅米芬促排卵治療效果不佳者，腫瘤或生殖器官器質(zhì)性病變引起不孕者，有內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者，合并有嚴(yán)重心肝腎等臟器功能不全者，過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)平行分組法分為2組:聯(lián)合組40例，年齡21～35(29．8±3．4)歲;不孕年限2 ～7(4．5 ±1．8)年;原發(fā)性不孕 13例，繼發(fā)性不孕27例;妊娠次數(shù)0～5(2．1±0．8)次。西藥組40例，年齡20～33(28．7±4．1)歲;不孕年限 3～10(4．6 ±1．5)年;原發(fā)性不孕15例，繼發(fā)性不孕25例;妊娠次數(shù)0～7(2．4±1.1)次。2組年齡、病程、不孕類(lèi)型及妊娠次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均給予克羅米芬促排卵治療，予克羅米芬50 mg/次口服，1次/d，自月經(jīng)周期第5天開(kāi)始(無(wú)月經(jīng)者任意一天開(kāi)始)，連用5 d。在此基礎(chǔ)上，西藥組于月經(jīng)第5天開(kāi)始服用戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè)，DELPHARM Lille S．A．S．生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100009)1 mg/d。聯(lián)合組在西藥組治療基礎(chǔ)上于月經(jīng)開(kāi)始第5天加用自擬中藥固宮助孕湯，方藥組成:熟地 15 g、肉蓯蓉 10 g、菟絲子 10 g、旱蓮草10 g、女貞子 10 g、丹參12 g、制首烏15 g、香附6 g、澤蘭10 g、仙靈脾10 g。偏腎陽(yáng)虛者加鹿角霜、巴戟天、仙茅，偏腎陰虛者加生山藥、山茱萸、當(dāng)歸、白芍、龜板，脾腎兩虛者加白術(shù)、茯苓、黨參、炙甘草，肝郁不舒者加柴胡、郁金、當(dāng)歸、白芍，血瘀較重者加五靈脂、延胡索、蒲黃、川芎、當(dāng)歸，夾痰濕者加石菖蒲、茯苓、陳皮、半夏、竹茹。1劑/d，水煎300 mL，分早晚2次服用。2組均在排卵日(B超檢查顯示優(yōu)勢(shì)卵泡消失日)停服上述藥物。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用彩色超聲診斷儀，從患者月經(jīng)周期第8天開(kāi)始每隔1 d進(jìn)行1次陰道B超卵泡發(fā)育情況檢測(cè)，在優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到14 mm時(shí)改為每日行陰道B超檢測(cè)，當(dāng)卵泡成熟時(shí)(即至少1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑超過(guò)18 mm，部分卵泡內(nèi)壁可見(jiàn)半月形突起)，觀察并記錄子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、收縮期峰流速(Vmax)、平均流速(Vmean)及子宮內(nèi)膜厚度、類(lèi)型情況，所有血流測(cè)量3～5個(gè)心動(dòng)周期。②觀察子宮內(nèi)膜類(lèi)型。按照Gonen等［5］陰道超聲子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)分型，A型:呈三線型，在子宮中心縱切面有三條線型強(qiáng)回聲;B型:內(nèi)膜與周?chē)拥然芈暎芯€回聲可見(jiàn)但不強(qiáng);C型:內(nèi)膜與周?chē)酉啾葹榫鶆虻膹?qiáng)回聲。A型內(nèi)膜達(dá)8 mm以上則妊娠成功率更高。③隨訪6個(gè)月，分別觀察記錄臨床妊娠(早期B超檢查發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)孕囊、胚芽或胎心)、生化妊娠(卵泡排出后血HCG或尿HCG一度出現(xiàn)陽(yáng)性后逐步消退)、異位妊娠(受精卵在子宮體腔意外著床)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15．0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組排卵日子宮內(nèi)膜發(fā)育情況比較 2組治療前子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類(lèi)型(A型、B+C型)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05);2組治療后子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜A型比例均明顯增高(P均＜0．05)，且聯(lián)合組改善情況明顯優(yōu)于西藥組(P均＜0．05)。見(jiàn)表1。

表1 2組排卵日子宮內(nèi)膜發(fā)育情況比較

2.2 2組排卵日子宮黏膜下血流情況比較 治療前2組HCG日子宮黏膜下血流RI、PI、Vmax及Vmean比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05);2組治療后RI、PI均較治療前明顯降低(P均＜0．05)，且聯(lián)合組降低更加明顯(P均＜0．05);2組治療前后 Vmax、Vmean比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組排卵日子宮黏膜下血流情況比較(±s)

表2 2組排卵日子宮黏膜下血流情況比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0．05;②與西藥組比較，P ＜0．05。

組別 n 時(shí)間 RI PI Vmax/(cm/s) Vmean/(cm/s)聯(lián)合組 40 治療前治療后0．83±0．15 0．58±0．09①②1．48±0．52 0．97±0．21①②7．03±1．25 7．12±0．98 4．36±2．12 4．54±2．59西藥組 40 治療前治療后0．85±0．22 0．64±0．12①1．50±0．48 1．21±0．18①7．01±0．18 7．08±0．76 4．41±2．25 4．58±2．62

2.3 2組隨訪6個(gè)月后妊娠結(jié)局比較 隨訪6個(gè)月，聯(lián)合組臨床妊娠率及生化妊娠率均明顯高于西藥組(P均＜0．05)，2組均未見(jiàn)異位妊娠者。見(jiàn)表3。

表3 2組隨訪6個(gè)月后妊娠結(jié)局比較例(%)

3 討 論

目前研究發(fā)現(xiàn)，排卵期卵泡成熟，內(nèi)膜≥9 mm者受孕率明顯高于7 mm者，若內(nèi)膜在排卵期≤6 mm則視為內(nèi)膜發(fā)育不良［6］。另外隨著子宮內(nèi)膜由A型向B/C型轉(zhuǎn)化，妊娠率逐漸下降，這與子宮內(nèi)膜厚度及容受性高低有關(guān)［7］。

克羅米芬為當(dāng)前臨床治療排卵障礙性不孕癥的首選藥物，其具有微弱的雌激素活性，又有“抗雌激素”作用，可阻斷雌激素對(duì)垂體分泌促性腺激素的抑制作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)，本品可促進(jìn)人的垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘發(fā)排卵。臨床實(shí)踐表明［8］，克羅米芬促排卵成功率在80%以上，但妊娠率僅為30%左右。在克羅米芬促排卵周期治療中，黃體早期進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，發(fā)現(xiàn)部分子宮內(nèi)膜黃體功能不足、分泌不良或增生不良，黃體高峰期子宮內(nèi)膜活檢則表現(xiàn)為內(nèi)膜基質(zhì)發(fā)育不良、腺體稀少、內(nèi)膜薄弱，成熟度延遲3～7 d，提示克羅米芬在促排卵治療中可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，影響宮頸黏液質(zhì)量從而影響妊娠成功率［9］。已知子宮內(nèi)膜的周期性變化需要雌、孕激素聯(lián)合作用，而雌、孕激素的受體(ER、PR)是雌、孕激素發(fā)揮作用的橋梁。有研究證實(shí)，克羅米芬促排卵周期排卵時(shí)子宮內(nèi)膜活檢結(jié)果與正常周期相比，促排卵周期ER、PR含量均明顯低于自然周期;黃體早期和晚期的內(nèi)膜活檢中均發(fā)現(xiàn)PR受體含量降低［10］。因此可以認(rèn)為克羅米芬促排卵治療的高排卵率、低妊娠率還可能與藥物對(duì)子宮內(nèi)膜組織學(xué)及雌、孕激素受體的影響有關(guān)。戊酸雌二醇為天然雌二醇，目前已證實(shí)在克羅米芬促排卵治療中適當(dāng)?shù)貞?yīng)用本品可改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女子不孕與腎、沖任不調(diào)等密切相關(guān)。腎主骨生髓，化生精血，為胎元種植的基礎(chǔ);沖任為陰脈之海，與經(jīng)帶胎產(chǎn)諸多疾病均有關(guān)。腎封藏有力、沖任統(tǒng)血充足，則胎元容易培育，反之則造成不孕。這種認(rèn)識(shí)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的胚胎著床不孕機(jī)制相似。腎虛不能封藏精血，胞宮痰瘀阻滯則造成胎宮失養(yǎng)、胎元無(wú)以維系，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中子宮內(nèi)膜容受功能不謀而合。針對(duì)于此，中醫(yī)學(xué)可采用補(bǔ)腎活血法治療子宮內(nèi)膜容受性受損，同時(shí)還有利于形成良好的胎元培育環(huán)境，提高妊娠成功率［11］。本研究所采用的自擬固宮助孕湯方中熟地、肉蓯蓉、菟絲子、制首烏補(bǔ)益肝腎、益精血、暖宮助孕，丹參、香附活血行氣，澤蘭化瘀利水。全方共奏益腎填精、活血行瘀之功，可調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡，培育生殖之本，改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，熟地、首烏、菟絲子等補(bǔ)腎益精類(lèi)藥物具有性激素樣作用，可促進(jìn)卵巢及宮體發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)性腺軸，從而改善受孕環(huán)境;丹參、香附、澤蘭等活血行氣之品具有改善血液流變學(xué)作用，可抑制機(jī)體血栓形成，減輕血液高凝狀態(tài)，改善子宮內(nèi)膜微循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育［12－13］。

本研究結(jié)果證實(shí)，治療后聯(lián)合組不論從子宮內(nèi)膜厚度方面，還是子宮內(nèi)膜A型所占比例方面改善程度均明顯優(yōu)于西藥組，表明戊酸雌二醇聯(lián)合中藥在改善子宮內(nèi)膜容受性方面效果優(yōu)于單純戊酸雌二醇;聯(lián)合組內(nèi)膜厚度增長(zhǎng)幅度明顯高于西藥組，提示加用中藥治療后可有效糾正克羅米芬對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷，改善子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)及維持正常容受性;聯(lián)合組治療后A型所占比例遠(yuǎn)高于西藥組，提示中藥治療可促進(jìn)子宮內(nèi)膜類(lèi)型向A型轉(zhuǎn)化，更利于形成良好的妊娠環(huán)境;治療后聯(lián)合組子宮黏膜下血流RI、PI較治療前、同期西藥組明顯降低，提示加用中藥后可改善內(nèi)膜血流激素調(diào)節(jié)，促進(jìn)舒張期血流灌注，有利于改善子宮內(nèi)膜肌層生長(zhǎng)狀況，為胚胎著床提供良好環(huán)境。

綜上所述，戊酸雌二醇聯(lián)合中醫(yī)補(bǔ)腎活血法對(duì)克羅米芬促排卵子宮內(nèi)膜容受性有明顯改善作用，可有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而提高臨床妊娠成功率，值得推廣應(yīng)用。

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