姜福瓊 王劍松 鄧丹琪 王曉瓊

摘要：細胞凋亡是指在一定生理和病理情況下，機體為維護內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定，細胞對內(nèi)外信號刺激做出應(yīng)答，通過基因調(diào)控，誘導(dǎo)、啟動和實施凋亡程序，使細胞主動消亡的過程。腫瘤的發(fā)生與細胞凋亡異常密切相關(guān)。細胞凋亡的信號途徑主要有死亡受體介導(dǎo)的外源性通路、線粒體介導(dǎo)內(nèi)源性通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路等。天然藥物可以通過干擾腫瘤細胞生長、代謝、增殖等過程，最終誘導(dǎo)觸發(fā)腫瘤細胞分化發(fā)生凋亡。其中植物藥提取物作用于凋亡信號途徑中的一些重要因子可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是中醫(yī)藥抗腫瘤的分子機制之一。本文是關(guān)于植物藥提取物通過作用于凋亡通路中的重要因子，誘發(fā)腫瘤細胞凋亡的抗腫瘤研究進展的綜述。

關(guān)鍵詞：細胞凋亡；植物藥；腫瘤；治療

中圖分類號：R273

文獻標志碼：A

文章編號：1007 - 2349（2015）03 - 0087 - 05

細胞凋亡（apoptosis）是1972年Kerr等[1]提出的一種不同于細胞壞死的細胞死亡方式，又稱程序性細胞死亡（ pro-grdmmed cell death，PCD）。細胞凋亡指在一定生理和病理情況下，機體為維護內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定，細胞對內(nèi)外信號刺激做出應(yīng)答，通過基因調(diào)控，誘導(dǎo)、啟動和實施凋亡程序，使細胞主動消亡的過程。生物體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，不但依賴細胞的增殖和分化，也依賴于細胞的凋亡。從80年代末期開始，細胞凋亡成為了腫瘤病岡學(xué)、病理學(xué)研究熱點，近幾年的研究在凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、凋亡的生化反應(yīng)機制以及凋亡的基因調(diào)控等方面都取得了顯著的進展。但隨著對凋亡發(fā)生分子機制的認識逐漸深人，人們也發(fā)現(xiàn)這一過程遠非原來想象的那樣簡單，而是包含了復(fù)雜的調(diào)控機制。腫瘤的發(fā)生與細胞原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活有關(guān)，細胞凋亡的缺陷或受阻擾亂正常細胞的增殖、分化和死亡可能是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)之。Hanahan等[2]提出惡性腫瘤細胞的6大特征，即生長信號的自身滿足、抑制生長信號的鈍化、細胞凋亡的逃避、潛在的無限復(fù)制性、持續(xù)血管生長及組織入侵和轉(zhuǎn)移。1992年英國科學(xué)家Hickman J A等[3]首次提出誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡可作為腫瘤治療研究中的主要目標和手段以來，治療性細胞凋亡干預(yù)作為一種發(fā)展中的疾病治療手段，20世紀末已逐漸成為國內(nèi)外腫瘤治療研究的一個熱點。

目前，抗腫瘤藥物產(chǎn)品已發(fā)展形成為抗代謝藥物、天然植物類、烷化劑類、抗生素類、激素類、調(diào)節(jié)免疫功能類、鉑類及其他等7大類，160多個品種。植物藥是以植物初生代謝產(chǎn)物如蛋白質(zhì)、多糖和次生代謝物如生物堿、酚類、萜類為有效成分的原料藥、制劑。植物藥在天然藥物中占主導(dǎo)地位。近年來，由于其在治療上的獨特優(yōu)勢（來自大自然，毒副作用?。涸谥委煱滩〉纫呻y雜癥上有廣闊的前景）而倍受重視。在一些西歐國家（如德國）植物藥、保健飲品已廣為大眾接受；美國已通過修改FDA的有關(guān)條款放寬對植物藥的限制；而韓國、日本、臺灣等國家和地區(qū)更是植物藥的生產(chǎn)大戶；香港斥巨資組建中藥港；國內(nèi)植物藥的應(yīng)用是勿庸質(zhì)疑的。在1997年出臺的國家知識創(chuàng)新工程中，植物藥的研究倍受重視；昆明、上海等地的天然藥物研究或篩選中心紛紛入選創(chuàng)新工程，勢將大力推動國內(nèi)的天然藥物研究與開發(fā)。

細胞凋亡的信號途徑主要有死亡受體介導(dǎo)的外源性通路、線粒體介導(dǎo)內(nèi)源性通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路。植物藥提取物通過作用于凋亡信號通路上一些關(guān)鍵基因，干擾腫瘤細胞生長、代謝、增殖等過程，最終誘導(dǎo)觸發(fā)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，是中醫(yī)藥抗腫瘤的分子機制之一。本文就關(guān)于細胞凋亡機制及各種植物藥作用于凋亡通路上的主要基因進行抗腫瘤治療研究進展綜述如下。1 誘導(dǎo)細胞凋亡的主要信號通路1.1 外源性途徑（死亡受體途徑） 主要通過死亡受體通路誘導(dǎo)細胞凋亡，通過細胞外配體結(jié)合并激活細胞膜上的死亡受體激活細胞凋亡。腫瘤壞死因子受體（ TNF - Rs）是具有代表性的最大的死亡受體家族，主要包括TNFR I（p55，CD120a）、TNFRⅡ（p75，CD120b）等。其共同特點是：胞內(nèi)區(qū)都具有轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞死亡信號所必需的一段高度同源性的氨基酸序列，即DD（ death domain）。近年來，發(fā)現(xiàn)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白主要包括Fas相關(guān)結(jié)構(gòu)域蛋白（Fas associated death domainprotein，F(xiàn)ADD）、TNFR I相關(guān)死亡域結(jié)合蛋白（TNFRI - asso-（ciated death domain protein，TRADD）、相互作用受體蛋白（re-ceptor-interacting protein.RIP）等。TNFR I信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中最重要的分子是TRADD，它介導(dǎo)TNFR I的凋亡信號，也介導(dǎo)了TNFR I誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄核因子- KB（ NF - KB）和活性蛋白（activatorprotein -1，AP -1）活化的信號[4]。當(dāng)配體TNF與TNFRs結(jié)合，TNFR I三聚體化，并激活TNFR I在質(zhì)膜表面局部招募TRADD。TRADD可以引起兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活：1.通過招募FADD誘導(dǎo)細胞凋亡：TNFR I胞漿區(qū)的死亡結(jié)構(gòu)域與TRADD羧基端的死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合，TRADD向TNFR I胞漿區(qū)招募FADD，F(xiàn)ADD再通過DED又進一步招募procaspase -8；procaspase -8發(fā)生同源活化，其下游caspase的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細胞凋亡。2.通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白2（ tumor necrosis factor receptor - associated factors 2，TRAF2）和RIP誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子活化：TRAF2和RIP使NF - KB誘導(dǎo)激酶（ NF - KB inducing kinase，NIK）活化。NIK使IkB發(fā)生磷酸化，并促進其分解和釋放出NF - KB.使NF - KB發(fā)生活化，并進入細胞核，激活一系列基因表達，導(dǎo)致細胞凋亡發(fā)生[5]。TRAF和RIP還可以直接或間接地活化有絲分裂原/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（ mitogen - activated protein kinase kinase kinase1，MEKKl）或相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen - activatedprotein kinase kinase kinase，MAPKKK），后者使c- Jun氨基末端激酶（c - Jun N- tenminal Kinase，JNK）和P38三肽區(qū)的蘇氨酸/酪氨酸雙磷酸化而激活JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使細胞色素-c（ cytochrome c，cyt -c）釋放，即通過線粒體介導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致細胞凋亡6]。

另一典型的死亡受體是Fas（又稱CD95或Apo -1），多表達于激活的T細胞和NK細胞，是一個同源三聚體，每個三聚體分子結(jié)合三Fas分子，與三聚體的配體相集合后，F(xiàn)as通過細胞內(nèi)段的DD結(jié)合胞質(zhì)中的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（ FADD），F(xiàn)ADD氨基端含有的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（DED），其與半胱氨酸蛋白酶-8（caspase -8）原域中的DED相互作用，F(xiàn)as FADD及caspase -8形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體（death - in-ducing signaling complex，DISC），caspase -8酶原自我剪切活化成為活性caspase -8，啟動下游的caspase通路誘導(dǎo)細胞凋亡[7]?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)有兩種Fas介導(dǎo)的凋亡：一種是細胞內(nèi)生成高濃度DISC，進一步活化caspase -8；另一種是細胞內(nèi)DISC生成量少，活化的caspase -8量也少，caspase -8催化Bid斷裂為tBid，tBid最終誘導(dǎo)促凋亡蛋白自線粒體中釋放[8]。1.2內(nèi)源性途徑1.2.1線粒體為核心成分介導(dǎo)的細胞凋亡途徑 線粒體主要有內(nèi)質(zhì)、內(nèi)膜、外膜和膜間隙組成。內(nèi)膜含有ATP酶、電子傳遞鏈、腺苷酸轉(zhuǎn)位子；外膜含有電壓依賴的陰離子通道；膜間隙含有細胞色素C、caspase酶原、腺苷酸激酶和凋亡誘導(dǎo)因子。BCL -2家族在線粒體通路上起到核心的作用，該蛋白位于線粒體外膜上，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20多種家族成員。Bcl-2家族包括Bcl -2、Bax、Bcl -X、Bcl -w、Bak、Bad、Al、NR - 13 Bid和Mcl -l，其中Bax、Bak、Bid、Bcl - Xs是促凋亡因子。促凋亡蛋白和拮抗蛋白的比率決定細胞是否生存。Bcl -2基因即細胞淋巴瘤/白血病-2基因是研究最早的與凋亡有關(guān)的基因，是一種凋亡抑制基因，它可使DNA受損的細胞能長期生存，又稱長壽基因，是維持癌細胞無限制生長的主要基因。Bcl -2對細胞周期無明顯影響，而對細胞死亡的干擾有選擇性，阻止了細胞死亡的最后途徑，包括核苷酸內(nèi)切酶對DNA的降解。BCL-2家族成員的一個顯著特征是形成同源或異源二聚體，Bax是Bcl -2的一種同源蛋白，Bax既可以形成同聚體，又可與Bcl -2形成異二聚體（Bcl - 2/BCl -2、Bcl - 2/bax、bax /bax），通過它們之間的不同比例來調(diào)節(jié)細胞凋亡[16]。位于胞漿的Bid被caspase -8切割成截斷的Bid（trun-cated Bid， tBid），tBid有很強的促凋亡活性，將凋亡信號傳遞至線粒體，造成線粒體損傷并激發(fā)線粒體通透性增加，釋放細胞色素C[9-10]。細胞色素C是線粒體釋放的前凋亡分子，導(dǎo)致線粒體膜電位降低。細胞色素C（ Cyt -c）從線粒體釋放后，在dATP和ATP作用下與細胞漿中的凋亡蛋白酶激活因子（Apaf -1）形成多聚復(fù)合物，通過復(fù)合物氨基末端的caspase募集域募集細胞質(zhì)中的procaspase -9，使其剪切活化，啟動caspase通路[11]。大量證據(jù)表明，細胞色素C從線粒體釋放至胞質(zhì)是引發(fā)凋亡關(guān)鍵步驟。凋亡過程中細胞色素C的釋放是線粒體外膜通透性增高的結(jié)果。關(guān)于細胞色素C釋放的具體機制，目前主要有兩種假說：①線粒體外膜蛋白聚合形成膜通透轉(zhuǎn)運孔（PTP）復(fù)合體，導(dǎo)致外膜非特異性斷裂；②Bcl -2家族蛋白形成通道，調(diào)控細胞色素C釋放[12-13]。1.2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)細胞凋亡的途徑在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路中Ca2起到非常重要的作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子平衡的破壞或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白增多都會誘導(dǎo)caspase-12表達，進而激活caspase-12剪切caspase -3誘導(dǎo)細胞凋亡。此外，Bax抑制因子-1（Baxinhibitor -l，BI -1），調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細胞凋亡通路和鈣離子的釋放。Bl-1的過度表達減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子進入細胞質(zhì)，從而減少線粒體內(nèi)鈣離子聚集，抑制細胞凋亡。相反，細胞內(nèi)BI一1不足或缺乏，使Bax表達增強，啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2，線粒體內(nèi)Ca2+過度聚集使PTP開放，cyt-c釋放，進入線粒體介導(dǎo)凋亡途徑[14]。

外源性及內(nèi)源性通路最終分別活化caspase -8、9（啟動因子），活化的caspase -8、9依次激活caspase -3、6、7（執(zhí)行因子），激活的caspase -3、6、7啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終降解細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起細胞凋亡。在caspase家族中，caspase -2在細胞程序化死亡中起到重要的作用，它即是啟動子，也是一個效應(yīng)caspase[15]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路與線粒體通路、死亡受體通路之間存在著密切的關(guān)系，不能截然將其區(qū)分開來，各種岡素作用于這些凋亡信號通路中的蛋白、基因都可能啟動凋亡的發(fā)生。2 植物藥對腫瘤細胞凋亡信號通路的作用機制

中藥與細胞凋亡研究不斷深入，目前已由凋亡現(xiàn)象觀察過渡到基因水平、分子水平的研究，使植物藥提取物對腫瘤細胞的凋亡信號通路的影響研究也有了進展，如姜黃素、槲皮素、苦參堿、大蒜素、蘆薈大黃素、喜樹堿、重樓皂苷五味子多糖、丹皮酚、微囊藻毒素、三七皂苷、金雀異黃素、紫草索、欖香烯乳、卡瓦胡椒素B、小檗堿、胡桃醌等植物提取物抗腫瘤的機制也有進展。2.1 影響信號通路中癌基因或抑癌基因的表達在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞表達的癌基因或抑癌基因起重要的調(diào)控作用，其中的某些基因發(fā)生缺失、突變或過度表達，可導(dǎo)致癌細胞增殖失控或凋亡受阻，因此，如何調(diào)控這些癌基因、抑癌基因或其相應(yīng)產(chǎn)物，使異常表達的基因得到逆轉(zhuǎn)、關(guān)閉或降低其表達水平即可達到治療腫瘤的目的2.1.1 bcl -2基因家族 人參皂甙（Ginsenosides）是從五加科植物人參的根莖葉中提取精制而成，能夠通過抑制凋亡基因Bcl -2基因表達，降低Bcl -2 /bax比率來誘導(dǎo)人腫瘤細胞產(chǎn)生凋亡[16.36-38]。淫羊藿甙（icarrin，ICA）來源于淫羊藿的干燥地上部分，能夠誘導(dǎo)HL-60細胞發(fā)生凋亡，其機理可能與下調(diào)Bcl -2和c- myc.基因mRNA和蛋白表達水平密切相關(guān)[17]。王志紅等[18-19]研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿可通過下調(diào)bcl -2的表達而達到對HL - 60細胞的誘導(dǎo)分化目的，劉躍亮等[20]用雙氫青蒿素作用于人骨肉瘤細胞143B后發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素具有較明顯的抑制人骨肉瘤細胞的增殖且促進其凋亡的作用，可能通過下調(diào)細胞增殖相關(guān)蛋白PCNA、Bcl-2和上調(diào)促凋亡蛋白Bad和Caspase -3，啟動凋亡程序，致143B細胞發(fā)生凋亡。梁向華等[21]發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇在體外能抑制人絨癌細胞株JAR增殖，誘導(dǎo)其凋亡；凋亡調(diào)控蛋白BCL-2/BAX表達水平的變化可能是TP誘導(dǎo)JAR細胞凋亡的重要機制。韓瑩等[22]發(fā)現(xiàn)β-欖香烯能夠有效抑制人胃癌SGC-7901細胞的增殖，并且能夠通過調(diào)控Bax和Br.1-2蛋白表達，從而達到誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的目的。仇風(fēng)啟等[23]白藜蘆醇能誘導(dǎo)MDA - MB - 231細胞凋亡增加，這可能與白黎蘆醇激活Caspase -3蛋白同時抑制凋亡相關(guān)蛋白Bel -2和Bel -xl表達有關(guān)。江皓等[24]重樓皂甙I能抑制PC9細胞的體外增殖，且抑制作用表現(xiàn)出時效和量效關(guān)系，其機制可能與G2/M期阻滯、促進細胞凋亡、降低Bcl -2蛋白表達、增加Bax及caspase -3蛋白表達有關(guān)。2.1.2

p53基因 P53基因作為重要的抗癌基因，日益受到人們的重視。P53基因與細胞凋亡有密切的關(guān)系，正常的P53基因，即野生型P53基因（wtP53）與突變型P53基岡均參與細胞凋亡的調(diào)節(jié)，但二者的作用不同，wtP53對凋亡具有促進作用，其主要生物學(xué)功能足：誘導(dǎo)細胞生長停滯于Gl期，DNA損傷后誘導(dǎo)細胞程序性死亡；而突變型P53則對凋亡有抑制作用。故P53基因的功能狀態(tài)是影響細胞凋亡的主要因素，野生型P53是某些細胞內(nèi)DNA損傷無法修復(fù)時導(dǎo)致細胞凋亡發(fā)生的重要調(diào)控基因，而突變型P53不僅失去正常的腫瘤抑制基因的作用，而且部分出現(xiàn)癌基因的促進細胞增殖的作用，使突變細胞逃避凋亡途徑而發(fā)生腫瘤。實驗證明[25]，大蒜素通過促進抑癌基因p53和p21的表達誘導(dǎo)人早幼粒細胞白血病HL-60細胞和胃癌BGC- 823細胞凋亡。2.1.3 C - myc基因 C- myc基因是細胞凋亡調(diào)控中又一個重要的相關(guān)基因，其表達產(chǎn)物既可推進細胞周期，促使細胞轉(zhuǎn)化，抑制細胞分化，又可介導(dǎo)細胞凋亡的發(fā)生。C-myc誘導(dǎo)的細胞凋亡發(fā)生在細胞周期的不同時期，并與細胞的種類、細胞的生長條件以及引起C-myc不當(dāng)表達的原因等有關(guān)，并不為所有類型的細胞凋亡所必需。C- myc原癌基因編碼一種DNA結(jié)合蛋白，是轉(zhuǎn)錄因子，具有雙重效應(yīng)，常與其他細胞凋亡調(diào)控蛋白一起對細胞的凋亡起調(diào)控作用。通常，C-myc基因表達與其他促癌條件共存時，起促細胞增殖的作用；與其他抑癌條件共存時，就反過來導(dǎo)致細胞走向死亡。甘草、半邊旗提取物6F可下調(diào)腫瘤細胞c- myc表達[26]。謝超等[27]研究發(fā)現(xiàn)曲古抑菌素A（ TSA）、淫羊藿甙（ICA）誘導(dǎo)急性非淋巴細胞白血病HL - 60細胞株分化過程中引起c- myc基因的表達下調(diào)，G - CSF基因表達上調(diào)，從而影響細胞凋亡。2.2影響信號通路中蛋白或者酶的表達2.2.1 caspase家族 覃紅斌等[28]研究姜黃素對人胃癌BGC - 823細胞的影響時見到姜黃素對人胃癌BGC - 823細胞增殖具有明顯抑制作用，呈濃度依賴性促進細胞凋亡，這種生物學(xué)效應(yīng)可能與激活Bax蛋白表達、抑制Bcl -2蛋白表達而活化Caspase -3的信號通路有關(guān)。姜黃素能抑制胃癌KATO - Ⅲ和結(jié)腸癌HCT - 116細胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，其誘導(dǎo)凋亡的機理是導(dǎo)致PARP斷裂，激括caspase -8活性，啟動Fas凋亡途徑[29]。烏龍茶多酚誘導(dǎo)人組織淋巴瘤U937細胞凋亡時發(fā)現(xiàn)，烏龍茶多酚可通過釋放細胞色素C，活化caspase -9、caspase -3來誘導(dǎo)細胞凋亡。研究均提示誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是通過觸發(fā)細胞色素C從線粒體向胞質(zhì)的釋放，伴有一些caspase激活而實現(xiàn)的，并可見上調(diào)bax表達和下調(diào)bcl -2蛋白表達[30]。2.2.2拓撲異構(gòu)酶喜樹堿是一種植物抗癌藥物，從中國中南、西南分布的喜樹中提取得到，喜樹堿對腸胃道和頭頸部癌等有較好的近期療效。喜樹堿是拓撲異構(gòu)酶I的阻斷劑，能夠誘導(dǎo)白血病、結(jié)腸癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞凋亡。羥基喜樹堿抗癌活性超過喜樹堿，對肝癌和頭頸部癌也有明顯療效，對胃癌細胞具有較強的作用，可誘導(dǎo)三株不同分化程度的胃癌細胞SGC-7901（中分化）、MKN-45（低分化）、MKN-28（高分化）凋亡，其誘導(dǎo)胃癌細胞的凋亡率與胃癌的分化程度有關(guān)[31]。小檗堿同時具有Topo I及TopoⅡ雙重靶點，從而干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達而發(fā)揮療效[19]。2.2.3對端粒酶活性的影響 端粒酶可能是目前已知的最為廣譜的惡性腫瘤分子標記物，并且與細胞周期和腫瘤凋亡基因表達關(guān)系密切。鑒于端粒酶在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中所扮演的重要的角色，端粒酶活性的抑制可能是某些抗癌藥物發(fā)揮作用的機制。何松等[32]實驗證明，肝癌細胞株中大多有端粒酶活性表達，并利用PCR-ELISA法定性檢測了不同濃度的苦參堿對肝癌細胞HepG -2端粒酶活性的影響。結(jié)果顯示苦參堿對HepG-2的端粒酶活性有一定的抑制作用。周喜漢等[33]研究喜樹堿對人結(jié)腸癌細胞SW1116細胞的影響時采用2TRAP- ELISA測端粒酶活性，半定量RT-PCR法檢測hTERT mRNA表達。結(jié)果見到喜樹堿能通過下調(diào)hTERT表達而有效地抑制SW1116細胞端粒酶活性，從而抑制其增殖。2.2.4蛋白激酶某些中藥誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡的機理還與蛋白激酶（PKC）、cAMP等信息分子有關(guān)，PKC可拮抗皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胸腺細胞凋亡，槲皮素作為PKC的拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)這種作用，增強機體對腫瘤細胞的吞噬能力，誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。槲皮素能降低PTK活性，抑制cAMP和cGMP的磷酸二酯酶，增加cAMP水平，降低cGMP水平，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)二者的比值，控制細胞凋亡的蛋白磷酸化，導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生凋亡34J。人參皂苷G-Rh2為人參皂苷的主要成分，具有抑制癌細胞向其他器官轉(zhuǎn)移，增強機體免疫力的作用，它能通過細胞內(nèi)Caspase-類半胱氨酸蛋白酶進行信號傳導(dǎo)而誘導(dǎo)人黑色素腫瘤A375-S2細胞發(fā)生凋亡[35-38]。3結(jié)語

中藥誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是一個新興的課題，闡明中藥誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的機制有助于醫(yī)學(xué)臨床和科研工作的深入，其重要意義已為廣大學(xué)者所認同。人們對凋亡機制的研究取得了十分迅速的進展，但仍有很多問題需要更進一步的了解，要想通過精致的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)完全清楚凋亡的復(fù)雜機制在目前看來仍尚需時日。植物藥提取物能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的機制是多環(huán)節(jié)、多途徑的，但其最根本的機制是什么，有待進一步研究。參考文獻：[1] Kerr JFR ，Wyllie AH，Currie AR. Apoptosis：a basic biological phenom-enon with wide ranging implications in tissue kinetics[J].Br J Cancer，1972，26：239 - 245.[2] Hanahan D，Weinberg RA. The hallmarks of cancer[J].Cell，2000，100（1）：57 -70.[3] Hickman JA. Apoptosis induced by anticancer drugs[J].Cancer Metastasis Rev，1992，11（2）：121 -139.[4] Sharma V，Tewari R，Sk UH，et al.Ebselen sensitizes glioblastom a cellsto tumor necrosis factor（ TNF alpha） - induced apoptosis through tw。distinct pathways involving NF-kappa B down regulation and Fas mecliated formation of death induc，ing signaling complex[J].Int J Cancer，2008 ，123（9）：2204 - 12.[5] Futosi K，F(xiàn)odor S，M6csai A.Reprint of Neutrophil cell surface receptors and their jjUracellular signal transduction pathways[J].Int Immu-nopharmac01，2013 Dec，17 （4）：1185 - 97.[6] DOJidelinger Y， Aguileta MA， Goossens V，et al.RIPK3 contributes to TNFRI - mediated RIPKl kinase - dependent apoptosis in conditions of cIAPl/2 depletion or TAKl kinase inhibition[J].Cell Death Differ， 2013 ，20（10）：1381- 92.[7] Scihneider - Brachert W， Heigl U， Ehrenschwender M.Membrane traf-ficking of death receptors：implications on signaling[J].Int J Mol Sci， 2013 ，14（7）：14475-503.[8] Sessler T， Healy S，Samali A， et al.Structural determinants of DISC function：new insights into death receptor - mediated apoptosis signa-ling[J].Pharmacol Ther，2013 ，140（2）：186 - 99.[9] Parys JB. The lP3 Receptor as a Hub for Bcl -2 Family Proteins in Cell Death Control and Beyond[J].Sci Signal，2014，7（312）：pe4.[10] C.hen J， Li HM，Zhang XN，et al.Dioscin-induced apoptosis of hu-man LNCaP prostate carcinoma cells through activation of caspase -3 and modulation of Bcl-2 protein family[J].J Huazhong Univ Sci Te.chnolog Med Sci，2014 ，34（1）：125 - 30.[11] Cillies LA，Kuwana T Apoptosis regulation at the mitochondrial outer membrane[J].J Cell Biochem ，2014，115 （4）：632 - 40.[12]Trokar T， Ulk：ny J. The machematical model of the Bcl -2 family medi-ated MOMP regulation can perform a non - trivial pattern recognition [J]. PLoS One，2013，8（12）：e81861.[13] Parys JB. The IP3 Receptor as a Hub for Bcl -2 Family Proteins in Cell Dealh Control and Beyond[J].Sci Signal，2014，7（312）：pe4.[14] Gillies LA，Kuwana T. Apoptosis regulation at the mitochondrial outer membrane[J].J Cell Biochem，2014，115 （4）：632 - 40.[15] Tokar T， Ulicny J. The mathematical model of the Bcl -2 family medi- ated MOMP regulation can perform a non - trivial pattern recognition[J]. PLoS One，2013，8（12）：e81861.[16]馀曉軍，石淑文，湯永民，等.人參皂苷Rh -2抗白血病多藥耐藥細胞K562/VCR作用研究[J].中草藥，2010 ，07：1131-1135.[17]顧欣，楊丹丹，王麗，等.淫羊藿甙誘導(dǎo)甲狀腺癌細胞系SW579的分化及惡性表型逆轉(zhuǎn)的實驗研究[J].中國現(xiàn)代普通外科進展.2012 ，07：505 - 509.[18]王志紅，林菁.鹽酸小檗堿對HL-60細胞的誘導(dǎo)分化及其作用機制[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2006 ，02：165-168.[19]廖霞，李彩虹，丁航，黃連提取物鹽酸小檗堿對三種腫瘤細胞株增殖的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2011，02：344 - 346.[20]劉躍亮，羅進勇，張彥，等.雙氫青蒿素對人骨肉瘤細脆株143B增殖和凋亡的作用[J].中國藥理學(xué)通報，2012 ，12：1719-1723.[21]梁向華，黃驍吳雷公藤內(nèi)酯醇對人絨毛膜癌細胞株JAR增殖凋亡及凋亡調(diào)控蛋白BCL - 2/BAX表達的影響[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2011，02：166 - 169，240.[22]韓瑩，張玲，吳瑤.B一欖香烯對人胃癌scc-7901細胞增殖抑制作用及對Bax和Bcl -2蛋白表達的影響[J].實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，06：748 - 750.[23]仇鳳啟，孫大鵬，趙丹，等，白藜蘆醇對乳腺癌MDA - MB - 231細胞凋亡及Bcl -2蛋白表達的影響[J].解剖科學(xué)進展，2012，01：46 - 49.[24]江皓，蘇丹，馬勝林.重樓皂甙I對肺腺癌細胞株P(guān)C9增殖及凋亡的影響[J].腫瘤學(xué)雜志，2012，03：166-169[25]李清春，張景強，余煥玲.大蒜的抗癌作用[J].中國調(diào)味品2011，02：4-6，10.[26]洪衛(wèi)，張沂平，郭勇.中藥誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡研究進展[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，07：451-454.[27]謝超，董偉，溫培娥，等，曲古霉素A和淫羊藿甙誘導(dǎo)HL–60細胞分化過程中nm23和c-myc及G-CSF表達變化的研究[J].中華腫瘤防治雜志，2008，07：481 -486[28]覃紅斌，魏蕾，張京偉，等姜黃素誘導(dǎo)胃癌BGC細胞凋亡的作用及機制研究[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，l l：1227-1230[29] Clutterbuck AL，Allaway D，Harris P，et al_Curcumin reduces FJrosta-glandin E2，matrix metalloproteinase -3 and proteoglyCan release in the secretome of interleukin ip - treated articularCartilage[J].F1000Res，2013，2：147.[30] Lin JK，Lin-Shiau SY. MeChanisms of hypolipidemir and anti -ohe- sity effects of tea ancl tea polyphenols[J].Mol Nulr Food Res，2（X）6， 50（2）：211 -7.[31]胡文晉，胡巍，方蕓.喜樹堿類藥物抗腫瘤機制研究進展[J]，中國藥房，2012.27：2581 - 2584.[32]何松，左國慶，張燕，等.苦參堿對肝癌細胞HepC2端粒酶活性調(diào)控的體外研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，03：291 - 292，295.[33]周喜漢，韋星，黃贊松，等.苦參堿對結(jié)腸癌SW1116細胞增賄及端粒酶活性的影響[J].中藥材，2009，06：923-925[34]劉彥芳，秦莉，張達，等.槲皮素的生物學(xué)活性研究進展[J].國際眼科雜志，2009，05：941 - 943.[35]劉艷紅，章秀麗，陳少文，等.人參皂苷Rh2誘導(dǎo)人肝癌HepG2細胞凋亡的研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2011，12：2011-2013[36]程汝濱，葛宇清，黃真.人參皂苷Rh_2抗腫瘤轉(zhuǎn)移的功能研究進展[J].中南藥學(xué)，2013，03：211 - 213.[37] Xia X，Jiang B， Liu W，et aI.Anci - tumor activity of three novel clerivatives of ginsenoside on colorectal cancer cells[J].Steroids.2014 ，80：24 -9.[38] Chen B，Jia XB. Apoptosis-inducing effect of ginsenoside Rg6nn hu-man lymphocytoma JK cells[J].Molec：ules，2013 ，18（7）：8109-19

（收稿日期：2014 - 12 - 18）