葉因濤 王晨 孫蓓

·綜 述·

PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的研究進展*

葉因濤 王晨 孫蓓

腫瘤免疫治療是目前腫瘤領(lǐng)域的研究熱點，是一種療效顯著的腫瘤治療模式。程序性死亡受體PD-1（programmed celldeath-1）是一種重要的免疫抑制分子，主要在激活的T細胞和B細胞中表達。腫瘤細胞中高表達PD-1的配體PD-L1，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負向調(diào)控信號，使T細胞恢復(fù)活性，從而增強免疫應(yīng)答。近期研究發(fā)現(xiàn)PD-1和PD-L1的抑制劑在多種腫瘤類型中療效顯著。本文對PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)況及其對不同腫瘤類型臨床療效的研究進展進行綜述。

免疫治療 抗腫瘤 PD-1抑制劑 PD-L1抑制劑

腫瘤免疫治療是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一。PD-1（programmed death-1）是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由于其和細胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員［1-2］。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，是激活型T細胞的一種表面受體，PD-1有兩個配體，分別是PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）。機體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，PD-L1與PD-1聯(lián)接后，T細胞功能被抑制，不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號［3-4］。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負向調(diào)控信號，使T細胞恢復(fù)活性，從而增強免疫應(yīng)答。PD-1和PD-L1的抑制劑在多種腫瘤中療效顯著。本文就PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)況及對不同腫瘤臨床療效的研究進展進行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的研究現(xiàn)況

1.1 pembrolizumab（Keytruda）

pembrolizumab是一種高親和力的結(jié)合PD-1的人源化IgG4-kappa抗體。美國食品藥品管理局（FDA）批準pembrolizumab用于治療晚期或無法手術(shù)切除的對其他藥物無響應(yīng)的黑色素瘤。一項單獨使用治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅰ期臨床試驗（KEYNOTE-001）結(jié)果表明，pembrolizumab的毒副反應(yīng)?？杀换颊呓邮埽?～5級不良事件率較低，晚期NSCLC患者對其耐受良好，腫瘤細胞高表達PD-L1患者的療效改善明顯［5］。目前FDA已批準用于治療既往化療或靶向治療失敗的非小細胞肺癌，是首個被批準用于非小細胞肺癌的免疫治療藥物，此外正在研發(fā)應(yīng)用于30種以上的腫瘤治療。

1.2 nivolumab（Opdivo）

nivolumab是一種抗PD-1的單克隆藥物，僅作為二線或三線治療藥物被研發(fā)出來。nivolumab現(xiàn)已被FDA批準用于鱗狀細胞肺癌的二線治療。有研究表明，pembrolizumab和nivolumab的治療效果相近［6-7］。研究評估了PD-L1的表達，雖評分標準不同，但結(jié)果類似，PD-L1表達的患者療效比較明顯。目前nivolumab已在日本上市，適應(yīng)證是黑色素瘤，而其在美國提交上市申請的適應(yīng)證為非小細胞肺癌。此外，處于Ⅲ期臨床試驗中的適應(yīng)證還包括腎細胞癌。

1.3 其他

PD-L1抑制劑avelumab（MSB0010718C）是完全人源化的PD-L1 IgG1抗體，其抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合。早期研究提示其抗腫瘤機制還可能與抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性相關(guān)，可用于卵巢癌及胃癌的治療［8-9］。目前avelumab還被用于嘗試治療多種實體瘤，尤其是非小細胞肺癌和Merkel細胞癌。MP?DL3280A（RG7446）是抗PD-L1的單克隆抗體，適用于PD-L1陽性患者。研究表明，在NSCLC患者中的總緩解率達到23%，在吸煙的患者中緩解率更高，此外在晚期三陰性乳腺癌中也表現(xiàn)出了持久的療效［10-11］。durvalumab（MEDI4736）是一種PD-L1抑制劑，用于治療非小細胞肺癌處于Ⅲ期臨床研究階段；對黑色素瘤的治療處于Ⅰ期臨床研究階段。一項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，durvalumab對于PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%［12］。目前dur?valumab還被應(yīng)用于晚期鱗狀細胞癌生物標志物驅(qū)動的Lung-MAP試驗中。pidilizumab是針對PD-1的人源性的IgG-1κ重組單克隆抗體，目前處于Ⅱ期臨床研究階段，擬適應(yīng)證包括大B細胞淋巴瘤、膠質(zhì)細胞瘤和多發(fā)性骨髓瘤。有研究表明pidilizumab聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性濾泡型淋巴瘤有效，且患者耐受性良好［13］。MSB0010718C是一種PD-L1抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床階段，正在進行的適應(yīng)證包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌等［14］。AMP-514和AMP-224目前都處于Ⅰ期臨床試驗階段，AMP-514計劃進行的臨床適應(yīng)證包括晚期惡性腫瘤。AMP-224的臨床適應(yīng)證主要是晚期腫瘤，包括黑色素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及不確定的實體腫瘤等［15］。

2 PD-1/PD-L1抑制劑對不同腫瘤的臨床療效

2.1 非小細胞肺癌

非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床研究中，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC經(jīng)治患者和其他患者中均顯示出較高的活性。nivolumab治療NSCLC經(jīng)治患者，可以使總緩解率達到17%，緩解的持續(xù)時間可以達到18個月以上。所有劑量的研究顯示鱗狀細胞癌患者中位總生存期為9.2個月，非鱗狀細胞癌患者中位總生存期為10.1個月［16］。pembrolizumab（Keytruda）的總緩解率可達到21%。PD-L1陽性的NSCLC患者的總緩解率為19%～23%，PD-L1陰性的NSCLC患者的總緩解率為9%～13%［17］。因此表達PD-L1的腫瘤對這些藥物更加敏感，但是在PD-L1陰性的患者中也有緩解的情況。PD-L1抑制劑MEDI4736在所有的NSCLC患者中的總緩解率達到23%。其Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，對PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%［18］。因此MEDI4736對PD-L1陽性患者的緩解率更高。此外針對NSCLC的287例患者，PD-L1高表達的患者接受MPDL3280A治療明顯比多烯紫杉醇效果好，患者ORR和PFS分別為：38%vs.13%，9.7個月vs.3.9個月。比較PD-L1陽性和PD-L1陰性的患者，ORR和PFS分別為：18%vs.8%，3.3個月vs.1.9個月［19］。因此，MPDL3280A對PD-L1陽性患者的治療效果更好。

2.2 黑色素瘤

Weber等［20］的一項Ⅲ期臨床隨機試驗結(jié)果顯示單藥nivolumab治療晚期黑色素瘤患者獲得的平均疾病進展時間是ipilimumab的兩倍多（6.9個月vs.2.9個月），且當nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用時患者受益較大（11.5個月）。同樣聯(lián)合治療使患者獲得的緩解率極大地提高為57.6%，單藥nivolumab為43.7%，而單藥ipilimumab的緩解率僅為19%。聯(lián)合組平均腫瘤負荷退縮率（反應(yīng)程度）為52%，單藥nivolumab為34%。與之相比，接受單藥ipilimumab的患者腫瘤總負荷增加了5%。因此，初始以nivolumab為基礎(chǔ)的治療可顯著提高黑色素瘤患者生存，單藥nivolumab或聯(lián)合ipilimumab初始治療的療效顯著優(yōu)于單藥ipi?limumab。另一項基于173例黑色素瘤患者的非對照Ⅰ期臨床試驗研究顯示，pembrolizumab使24%的黑色素瘤患者體內(nèi)的腫瘤體積出現(xiàn)縮小，效果至少持續(xù)1.4～8.5個月［21］。

一項新的Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-006）結(jié)果顯示，keytruda治療2周和3周最常見的不良反應(yīng)比較得出：疲勞（20.9%vs.19.1%），腹瀉（16.9%vs.14.4%），臉紅（14.7%vs.13.4%）和瘙癢（14.4%vs.14.1%）。ipilimumab治療最常見的不良反應(yīng)是瘙癢（25.4%），腹瀉（22.7%）和疲勞（15.2%）。結(jié)果表明keytruda的治療效果優(yōu)于ipilimumab［22］。

2.3 晚期霍奇金淋巴瘤

一項nivolumab治療霍奇金淋巴瘤（HL）的Ⅰ期臨床試驗研究顯示，nivolumab的安全性較好，治療過程中未出現(xiàn)危及生命的不良反應(yīng)或治療相關(guān)死亡［23］。23例復(fù)發(fā)難治HL患者中（有87%的患者既往經(jīng)3種以上治療失敗，包括干細胞移植和Adcetris），經(jīng)nivolumab治療后，總緩解率為87%（20/23），完全緩解率為17%（4/23）。可見PD-1/PD-L1檢查點抑制劑可以調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)來識別并殺死某些類型的血癌細胞。

另一項keytruda的Ⅰ期臨床試驗表明，目前對已獲批藥物均無治療效果的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者，接受keytruda和opdvio治療后，能夠達到完全緩解。在29例復(fù)發(fā)難治HL患者（新藥brentuximab ve?dotin治療失敗或干細胞移植治療失敗）中27例對keytruda治療表現(xiàn)出一定水平的響應(yīng)或腫瘤縮小，且keytruda的耐受性較好，未出現(xiàn)嚴重的治療相關(guān)不良反應(yīng)，僅有3例患者出現(xiàn)輕度治療相關(guān)不良反應(yīng)［24］。

2.4 肝癌

一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明nivolumab在進展期肝癌中安全有效［25］。研究中75%的患者接受過全身治療，包括68%的患者接受過索拉非尼的既往治療。在42例可評價患者中，8例（19%）在接受nivolumab治療后獲得緩解（腫瘤縮小30%以上）。其中4例取得了12個月的持續(xù)緩解，1年的總生存率為62%。病情穩(wěn)定者占48%，最長的可達17個月。nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染者中也非常安全，因此HBV與HCV感染似乎不是治療效果的一個決定因素。

2.5 乳腺癌

Cimino-Mathews等［26］在2015 AACR年會上指出，MPDL3280A在晚期三陰性乳腺癌中表現(xiàn)出了持久的療效。研究共納入54例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌受試者，每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有21個可評估療效的受試者中，免疫細胞的PD-L1水平達到或超過5%?？傮w有效率為19%，24周無進展生存為27%。其中完全緩解2例，部分緩解2例，有3例患者在停藥之后仍然維持了緩解。受試者的目標病灶縮小，但其他部位出現(xiàn)了新的病灶，但這些新病灶最終還是對治療表現(xiàn)了應(yīng)答。在54例可評估安全性的受試者中，MPDL3280A耐受良好。

2.6 直腸癌

Le等［27］一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在41例晚期癌癥患者中有10例直腸癌患者檢測示基因錯配修復(fù)缺陷，采用keytruda治療后40%患者有腫瘤縮小，而包括胃癌、小腸癌和卵巢癌在內(nèi)有錯配修復(fù)缺陷患者的應(yīng)答率高達71%。相反，錯配修復(fù)功能完好的患者對keytruda的應(yīng)答率為0。由于錯配修復(fù)功能缺陷在Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌的發(fā)生率約10%～15%，Ⅳ期＜5%，因此PD-1抗體免疫治療在錯配修復(fù)功能缺陷的結(jié)直腸癌中得到良好的療效。

2.7 卵巢癌

2015 ASCO年會上2項研究結(jié)果指出，針對PD-1和PD-L1的單克隆抗體對于既往治療過的進展期卵巢癌顯示出抗癌活性。一項Ⅰb期臨床試驗研究中，75例難治性或復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者接受了靜脈ave?lumab注射治療，病情穩(wěn)定率為44%，疾病控制率為54.7%。14.7%的患者腫瘤縮小≥30%，包括2例透明細胞癌。臨床相關(guān)的3級和4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為8%，未發(fā)生4級或5級不良事件［28］。

另一項Ⅰb期臨床研究中，使用22C3抗體克隆鑒定膜表面PD-L1陽性情況（表達率≥1%）。在篩選的96例患者中，49例（51%）PD-L1陽性患者接受了pembroli?zumab治療，其中26例可評效，客觀有效率為11.5%。另外11.5%患者腫瘤縮?。?0%，6例患者（23.1%）病情穩(wěn)定，疾病控制率為34.6%［29］。pembrolizumab安全性好，毒性低，無治療相關(guān)死亡，也未出現(xiàn)因治療相關(guān)不良事件而停藥的病例，表明PD-1抑制劑pembrolizumab深度治療后PD-1陽性的患者有效率較高。

2.8 惡性胸膜間皮瘤

胸膜間皮瘤（pleuralmesothelioma，PM）是一種原發(fā)于胸膜間皮的罕見、侵襲性惡性腫瘤，治療選擇極其有限。一項Ⅰb期臨床試驗研究表明，在25例胸膜間皮瘤患者中，接受keytruda治療后總緩解率（ORR）為28%，且48%的患者病情穩(wěn)定，疾病控制率達到76%。20%以上患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，包括疲乏（24%）、惡心（24%）。研究中未發(fā)生治療相關(guān)不良事件的停藥，也無治療相關(guān)的死亡事件［30］。因此key?truda治療惡性胸膜間皮瘤疾病具有較好的療效。

2.9 頭頸腫瘤

一項納入132例患者的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)pem?brolizumab對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸癌有效，這項研究填補了pembrolizumab對頭頸癌領(lǐng)域研究的空白。132例患者中57%出現(xiàn)了腫瘤退縮，客觀緩解率為24.8%［31］。無論HPV感染狀態(tài)如何，患者均可從免疫治療中獲益。目前，兩項比較復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸癌與標準治療的Ⅲ期臨床試驗仍在進行之中。

3 展望

隨著精準醫(yī)療概念的提出，有關(guān)免疫治療與腫瘤基因突變關(guān)系的研究得到越來越多的關(guān)注。PD-1/PDL1免疫療法是當前備受矚目的一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使腫瘤細胞死亡，適用于多種類型腫瘤。各研究機構(gòu)逐步開展相應(yīng)的臨床項目，調(diào)查單藥療法和聯(lián)合療法用于多種癌癥的治療，以發(fā)掘該類藥物的臨床價值。目前，opdivo在日本已適用于黑色素瘤，在美國適用于黑色素瘤和非小細胞肺癌，在歐盟喜獲批黑色素瘤適應(yīng)證，同時opdivo用于肺癌治療的申請已獲得歐盟CHMP支持。默沙東公司的keytruda在美國已獲批黑色素瘤適應(yīng)證，并有望近期通過非小細胞肺癌適應(yīng)證批準。同時keytruda黑色素瘤申請已獲得CHMP支持。而阿斯利康公司的MEDI4736和羅氏公司的RG7446目前尚未收獲任何適應(yīng)證。全球知名醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，opdivo將成為最成功的PD-1免疫療法之一。

新靶點的研究和開發(fā)是目前抗體研究的趨勢。目前針對PD-1/PD-L1的研究比較集中，缺少新靶點的開發(fā)。同時隨著腫瘤聯(lián)合治療逐漸規(guī)范化，“免疫治療+”的模式也越來越清晰，成為未來腫瘤治療的方向。目前生存期延長2.5～6個月才能被認為是有臨床意義，何種藥物組合可以達到這個新標準還有待研究。應(yīng)深入開展多種臨床試驗，從而發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物的最佳用藥方案，為安全、有效、合理的用藥提供依據(jù)。

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（2015-10-01收稿）

（2015-11-27修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on PD-1/PD-L1 inhibitors in tumor immunotherapy

Yintao YE,ChenWANG,BeiSUN

PeiSUN;E-mail:sunpei003@sina.com
Departmentof Pharmacy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
Thiswork was supported by the Tianjin MunicipalHealth and Fam ily Planning Comm ission Projectof Chinese andWestern Medicine Research(No.2015066)and the Young Scientist Fundsof Tianjin MedicalUniversity(No.2014KYQ06)

Tumor immunotherapy is highlighted in tumor studies and has a remarkable curative effect on tumors.Programmed cell death-1(PD-1),which ismainly expressed in activated T and B cells,is an important immune inhibitorymolecule.Its ligand PDL1 could be highly expressed in cancer cells,and the PD-1 pathway shows sustained activation in a tumormicro-environment.PD-1/PD-L1 inhibitors can block the combination of PD-1 and PD-L1,inhibit negative to regulatory signals,and restore the activity of T cells,thereby enhancing immune response.Recent studies showed that PD-1 and PD-L1 inhibitors have been effective inmany tumor types.This review summarizes PD-1/PD-L1 inhibitorsand their clinicaleffectson different tumor types.

immunotherapy,anti-tumor,PD-1 inhibitors,PD-L1 inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.24.803

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院藥學部，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市衛(wèi)計委中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研項目（編號：2015066）和天津醫(yī)科大學科學基金青年項目（編號：2014KYQ06）資助

孫蓓 sunpei003@sina.com

葉因濤 專業(yè)方向為腫瘤的藥物治療。

E-mail：yetao6868@126.com