中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)（CHS）白血病·淋巴瘤學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科血液學(xué)分會(huì)（CCHS） 中國抗淋巴瘤聯(lián)盟（UCLI）

·專家共識(shí)·

培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤中國專家共識(shí)

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)（CHS）白血病·淋巴瘤學(xué)組
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培門冬酶 急性淋巴細(xì)胞白血病 惡性淋巴瘤專家共識(shí)

淋巴造血組織惡性腫瘤中急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）和NK/T細(xì)胞淋巴瘤是常見類型之一。ALL和LBL是同一疾病在不同階段的表現(xiàn)。ALL在青少年和兒童中發(fā)病率較高［1］，占15歲以下兒童白血病的76%及所有兒童惡性腫瘤的35%。近年來惡性淋巴瘤的發(fā)病率也逐年上升，全國腫瘤登記中心報(bào)道2012年惡性淋巴瘤發(fā)病率為5.1/10萬人，是惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，其中的NK/T細(xì)胞淋巴瘤以及前體T淋巴細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病人數(shù)也明顯增加。

左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）作為兒童和成人ALL治療方案中的重要藥物之一，研究者對(duì)其探索由來已久：1953年Kidd發(fā)現(xiàn)豚鼠血清可抑制小鼠淋巴瘤的增長(zhǎng)［2］。1958～1962年間Broome證實(shí)了豚鼠血清中抑制腫瘤增長(zhǎng)的活性物質(zhì)是L-Asp［3］。隨后Mashburn等［4］發(fā)現(xiàn)可從大腸桿菌中提取L-Asp，這也是現(xiàn)今最常用的L-Asp制劑。L-Asp是一種降解血清中門冬酰胺（ASN）的細(xì)菌酶，因ALL細(xì)胞不能生成ASN，只能依賴于血漿中的ASN進(jìn)行蛋白質(zhì)合成，此時(shí)L-Asp便可通過耗竭血漿ASN抑制蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞的凋亡。兒童和成人ALL誘導(dǎo)方案中添加L-Asp能夠提高完全緩解率（CR）和治愈率。所以，L-Asp已成為ALL的最主要治療藥物之一。隨后一系列臨床研究證實(shí)了L-Asp對(duì)ALL和淋巴瘤的重要治療作用，而成為治療該類疾病的基石。

然而，L-Asp是來源于大腸桿菌的一種異源性蛋白，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)危及生命，并降低L-Asp療效和患者無病長(zhǎng)期生存［5］。其抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制可能是患者染色體改變導(dǎo)致門冬酰胺合成活性提高，L-Asp活性降低。此外，L-Asp的半衰期短，在臨床上需要多次反復(fù)用藥，住院時(shí)間長(zhǎng)，給患者及醫(yī)師帶來不便。上述問題嚴(yán)重限制了L-Asp的應(yīng)用。

為提高L-Asp的有效性和安全性［6］，人們把大腸桿菌來源的L-Asp與聚乙二醇及磷脂雙分子層連接成為了脂質(zhì)體門冬酰胺酶（pegaspargase，PEGAsp）。該藥是一種新型門冬酰胺酶制劑［7］，與L-Asp相比，PEG-Asp不但維持了門冬酰胺酶的生物活性，而且藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)，避免被蛋白質(zhì)酶分解，使PEG-Asp的半衰期較L-Asp明顯延長(zhǎng)到（7±2）天，成為長(zhǎng)效門冬酰胺酶制劑。一次用藥可替代L-Asp的多次用藥，縮短了住院時(shí)間，給患者及醫(yī)師帶來方便。PEG-Asp的另外一個(gè)特點(diǎn)是免疫原性降低，過敏反應(yīng)明顯減少，尤其是速發(fā)性過敏反應(yīng)更少。其他不良反應(yīng)與L-ASP相似［8-9］。

PEG-Asp（Enzon公司，商品名：Oncaspar）分別于1994年和1996年在美國和歐洲獲得批準(zhǔn)上市，目前該藥在美國及其他國家已成為治療ALL的一線藥物，在歐洲作為二線藥物。自2010年起，NCCN指南也推薦以L-Asp為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線方案，2013年開始推薦以PEG-Asp替代L-Asp。2002年我國江蘇恒瑞醫(yī)藥公司自主仿制的PEG-Asp注射液進(jìn)行的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，完全緩解率與L-Asp相同，但不良反應(yīng)比L-Asp小。2009年該藥經(jīng)國家食品和藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市。上市以來，其在兒童和成人ALL以及惡性淋巴瘤中已廣泛使用，并積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)［10］。為更好地掌握和使用PEG-Asp，我們組織了多位國內(nèi)血液內(nèi)科、兒科、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師及藥理學(xué)專家，對(duì)2013年《培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤專家共識(shí)》進(jìn)行更新，形成本共識(shí)，供臨床醫(yī)師參考。

1 藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)研究

1.1 藥理學(xué)

PEG-Asp與L-Asp治療ALL和惡性淋巴瘤作用機(jī)制相似。人體內(nèi)正常組織細(xì)胞能自身合成門冬酰胺（ASN）以保證其生長(zhǎng)需要，但某些癌細(xì)胞，尤其是ALL細(xì)胞由于基因突變導(dǎo)致無法合成ASN，從而強(qiáng)烈依賴于宿主血漿中的ASN供給；而L-Asp能夠?qū)㈤T冬酰胺分解成門冬氨酸和氨，耗盡血漿中的ASN，從而抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞分裂以及細(xì)胞生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡，其他正常細(xì)胞則不受影響［11］。

PEG-Asp為惰性的、水溶性人工合成的化學(xué)聚合體polyethlene glycol（PEG）和門冬酰胺酶蛋白共價(jià)連接的產(chǎn)物，不但維持了L-Asp的生物活性，而且藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)，從而減少蛋白質(zhì)酶解及腎臟排泄。PEG-Asp中的聚二乙醇允許L-Asp與酶的活性位點(diǎn)自由結(jié)合，且限制了L-Asp（從大腸桿菌分離的L-Asp，Asp from Escherichia coli）被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，從而能夠有效減低人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別。因此，Asp的聚乙二醇化大幅降低了抗體產(chǎn)生的可能性［12］，同時(shí)降低或避免過敏等不良反應(yīng)。此外，研究表明PEG-Asp在人體抗蛋白酶水解的能力比L-Asp提高10倍以上，從而使PEG-Asp的用藥劑量和頻率大幅減低。臨床應(yīng)用已證實(shí)，PEG-Asp保持了L-Asp的抗腫瘤作用，而過敏反應(yīng)明顯降低。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)

Armstrong等［13］研究表明，大部分PEG-Asp的藥代動(dòng)力學(xué)與L-Asp相似，表現(xiàn)為單相半衰期和單相消除期。在用L-Asp治療急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤的成年患者研究中，靜脈注射L-Asp后測(cè)定初期血漿水平，其血漿半衰期不受劑量水平的影響，且與年齡、性別、體表面積、肝腎功能、疾病的診斷或程度無關(guān)。L-Asp注射后在血管空間內(nèi)大量殘留，并已在胸水和腹水中檢測(cè)到該藥物，但在腦脊液中未檢測(cè)到。對(duì)于PEG-Asp，其最重要的特征是半衰期延長(zhǎng)，約為7天左右［12］，較L-Asp的半衰期延長(zhǎng)6～7倍，從而可增強(qiáng)藥物療效，降低用藥頻率，減少患者治療的經(jīng)濟(jì)成本及不良反應(yīng)。

PEG-Asp中的PEG或Asp部分抗體的形成，也可改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。對(duì)L-Asp有過敏反應(yīng)者，其PEG-Asp半衰期比對(duì)Asp不過敏者短。更短的PEGAsp半衰期則可能是Asp抗體產(chǎn)生所致［5］。有PEG抗體者，其體內(nèi)藥物的清除率比正常人快［13］。值得注意的是，隨著PEG在各種常見產(chǎn)品如化妝品和食品等的應(yīng)用，可能會(huì)使一般人群中的PEG抗體增加［11］。

2 臨床應(yīng)用

醫(yī)源性大腸桿菌和歐文氏桿菌的L-Asp在臨床上應(yīng)用于ALL治療已將近40年的歷史。自PEG-Asp制劑在美國上市至2009年國產(chǎn)PEG-Asp上市，其應(yīng)用于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤治療已取得一定的臨床研究成果。研究證實(shí)，PEG-Asp不僅可降低抗體發(fā)生率及免疫原性，同時(shí)也降低過敏反應(yīng)發(fā)生率［14-15］。且因其半衰期長(zhǎng)，有效血藥活性時(shí)間較長(zhǎng)，可減少用藥頻率。其給藥途徑也更靈活、方便，經(jīng)靜脈滴注和肌肉注射均可［16］。因此，大部分國家已將PEG-Asp替代L-Asp作為一線治療方案［14］。2006年7月24日美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)PEG-Asp（Oncaspar，ENZON制藥公司）作為ALL一線治療組成藥物之一。

2.1 PEG-Asp在ALL中的臨床應(yīng)用

2.1.1 兒童ALL Dinndorf等［17］在2007年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)FDA將PEGAsp作為一線治療組成藥物的決策提供了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。研究納入118例未經(jīng)治療的標(biāo)危ALL兒童（年齡1～9歲），在誘導(dǎo)緩解期和延遲強(qiáng)化期治療時(shí)采用聯(lián)合L-Asp或PEG-Asp的多藥物化療，其中PEG-Asp為單次劑量2 500 IU/m2肌肉注射。試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論是PEG-Asp或L-Asp化療，其治療的患者3年無事件生存率均接近80%。誘導(dǎo)期PEG-Asp聯(lián)合化療或L-Asp聯(lián)合化療下的腦脊液中ASN的消耗水平亦相似。研究再次證實(shí)，PEG-Asp可作為治療兒童ALL的一線藥物。此外，Pieters等［14］在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)天然L-Asp和PEG-Asp給藥后血液中的抗體情況進(jìn)行了比較。納入377例兒童給予不同劑量的L-Asp：誘導(dǎo)緩解期及再誘導(dǎo)期肌肉注射10 000 IU/m2，誘導(dǎo)緩解期及延遲強(qiáng)化期肌肉注射6 000 IU/m2，誘導(dǎo)緩解期及延遲強(qiáng)化期皮下注射6 000 IU/m2；PEG-Asp：誘導(dǎo)緩解期及強(qiáng)化期肌肉注射2 500 IU/m2，誘導(dǎo)緩解期及延遲強(qiáng)化期肌肉注射2 500 IU/m2。結(jié)果顯示，患兒抗體陽性發(fā)生率L-Asp分別為35.5%、26%～42%和20%，PEG-Asp分別為11%和2%～11%。研究證實(shí)PEG-Asp可降低抗體發(fā)生率及免疫原性。

我國培門冬酶Ⅱ期臨床試驗(yàn)協(xié)作組于2008年將135例患者（可評(píng)價(jià)療效131例）隨機(jī)分為試驗(yàn)組（65例）與對(duì)照組（66例）。誘導(dǎo)治療用VDLD方案，試驗(yàn)組采用國產(chǎn)PEG-Asp注射液，對(duì)照組采用L-Asp。結(jié)果顯示，在療效和不良事件發(fā)生率方面兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。過敏反應(yīng)發(fā)生率方面，試驗(yàn)組為4.4%（3/68例），對(duì)照組為5.9%（4/67例）。研究證實(shí)，采用含PEG-Asp的VDPAP方案與含L-Asp的VDLP方案治療兒童ALL，其療效、不良反應(yīng)相似，但PEGAsp具有作用時(shí)間長(zhǎng)和使用方便的優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)于使用其他門冬酰胺酶制劑過敏或復(fù)發(fā)難治病例已顯示出優(yōu)勢(shì)［15］。

Silverman等［18］對(duì)PEG-Asp的血藥濃度進(jìn)行了檢測(cè)，將197例1～18歲初次診斷為ALL的患者納入PEG-Asp方案治療。受試者分為標(biāo)危組和高危組。所有患者均使用3天甲潑尼龍（methylprednisolone，MPS）作為誘導(dǎo)緩解的開始，隨后多種藥物聯(lián)合治療28天。其中藥物包括每周使用1次長(zhǎng)春新堿（vincris?tine，VCR），每天使用潑尼松（prednisone，PDN）或MPS，2劑多柔比星（doxorubicin，DOX），低劑量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。且在治療的第7天，所有受試者均接受PEG-Asp單劑2 500 IU/m2靜脈滴注1 h。結(jié)果表明，在PEG-Asp單劑量2 500 IU/m2靜脈滴注治療下，受試者的門冬酰胺酶有效血藥濃度活性時(shí)間可維持2周甚至更久。臨床試驗(yàn)證據(jù)提示，PEGAsp有效的安全劑量為2 000～2 500 IU/m2，可2周給藥1次，從而減少用藥頻率，節(jié)省患者治療的成本。

另有研究探索PEG-Asp的給藥途徑。對(duì)16例受試者（平均年齡7歲）事先不給予肌肉注射，僅靜脈滴注PEG-Asp平均2個(gè)劑量，對(duì)照組27例患者僅肌肉注射PEG-Asp平均3個(gè)劑量。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅使用PEG-Asp肌肉注射和僅使用靜脈滴注的受試者其過敏反應(yīng)發(fā)生率相似，且PEG-Asp的靜脈滴注劑量與肌肉注射劑量相近（但在發(fā)生急性胰腺炎和血栓時(shí)，不建議繼續(xù)靜脈滴注PEG-Asp）。因此，臨床上采用PEG-Asp治療的患者，給予靜脈滴注或肌肉注射均可［16］。

近年來國內(nèi)也有其他研究機(jī)構(gòu)及學(xué)者對(duì)PEGAsp進(jìn)行探索并得出類似結(jié)論。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院兒童血液病診療中心于2013年選取268例初治ALL患兒作為研究對(duì)象，其中159例患兒接受L-Asp方案誘導(dǎo)治療，109例接受含PEG-Asp（國產(chǎn)艾陽）的化療。隨后給予VCR、柔紅霉素（daunorubicin，DNR）及地塞米松（dexamethasone，DXM）進(jìn)行誘導(dǎo)化療。結(jié)果顯示兩者的骨髓狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此也證實(shí)了PEG-Asp治療初治ALL患兒的療效與L-Asp相當(dāng)［19-20］。此外，國內(nèi)另一家醫(yī)院在2009年7月至2014年7月收治了60例ALL兒童患者進(jìn)入臨床研究，誘導(dǎo)治療采用VDLD（VCR+DNR+PEG-Asp/L-Asp+PDN），隨機(jī)分為2組。觀察組給予PEG-Asp 2 500 IU/m2，對(duì)照組給予L-Asp 6 000 IU/m2。VCR、DNR、PDN劑量同觀察組。研究發(fā)現(xiàn)觀察組與對(duì)照組在完全緩解率、3年無進(jìn)展生存率及總生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)PEG-Asp代替L-Asp作為治療方案是可行的［21］。

2.1.2 成人ALL 相對(duì)于兒童的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和安全性研究，左旋門冬酰胺酶在成人的研究方面則非常有限。Faderl等［22］應(yīng)用hyper-CVAD為基礎(chǔ)改良方案，加大了VCR、DXM和L-Asp（開始的62例患者應(yīng)用 L-Asp，其余患者應(yīng)用 PEG-Asp 2 500 IU/m2，i.v.，d1）的劑量，作為挽救性方案治療90例復(fù)發(fā)或難治性的成人ALL。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4例患者（47%）獲得完全緩解（CR），達(dá)到CR的中位時(shí)間是29（18～80）天，中位CR持續(xù)時(shí)間、PFS和OS分別為5、6.2和6個(gè)月。CR患者中位OS為10.2（1.4～69.5）個(gè)月，因此證實(shí)PEG-Asp治療成人ALL與L-Asp具有同等療效。

此外，Douer等［23］對(duì)25例受試對(duì)象進(jìn)行PEG-Asp的臨床USCⅡ試驗(yàn)，受試對(duì)象年齡為17～55歲，PEG-Asp劑量為2 000 IU/m2，靜脈滴注后16%的受試對(duì)象出現(xiàn)肝毒性（3、4度），完全緩解率為96%，4年總生存率為31%，無復(fù)發(fā)生存率為40%。初診的成人ALL患者采用PEG-Asp治療可產(chǎn)生持久的門冬氨酸耗竭，且安全性、耐受性良好。

Wetzler等［24］針對(duì)85例ALL成人患者（年齡17～70歲）進(jìn)行了CALGB 9511臨床試驗(yàn)。PEG-Asp誘導(dǎo)期間2 000 IU/m2，d5、d22，早期強(qiáng)化2 000 IU/m2，54%患者發(fā)生高膽紅素血癥（3度），完全緩解率為84%，25%患者達(dá)到7.8年總生存期。無復(fù)發(fā)生存率為22%，且未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，無骨髓移植者。

2.2 PEG-Asp在惡性淋巴瘤中的臨床應(yīng)用

惡性淋巴瘤是近年來發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤之一，隨著WHO淋巴造血組織腫瘤分類的細(xì)化以及人們認(rèn)識(shí)的提高，NK/T細(xì)胞淋巴瘤以及前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的患者明顯增加。這兩種類型的T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病有明顯的區(qū)域分布特點(diǎn)，在歐美國家發(fā)病率較低，而在我國及亞洲國家發(fā)病率較高。NK/T細(xì)胞淋巴瘤約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的6.5%～9%，而前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤約占成人NHL的2%～8%，占兒童NHL的40%左右，大多數(shù)為侵襲性，在初診時(shí)半數(shù)以上患者為Ⅳ期，如無有效治療，患者常在短期內(nèi)死亡。

2.2.1 兒童惡性淋巴瘤 Winter等［25］在以抗代謝藥物為基礎(chǔ)治療兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病研究中發(fā)現(xiàn)，在初診為急性T淋巴細(xì)胞白血?。?9例）和非霍奇金淋巴瘤（16例）的兒童中，采用MTX、巰嘌呤（mer?captopurine，MP）替代替尼泊苷（teniposide，VM-26）、阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C），PEG-Asp取代天然LAsp的方案是可行的。另有研究人員分別于CCLG-2008及NHL-BFM90方案中使用PEG-Asp治療ALL與LBL患兒211例，結(jié)果提示以PEG-Asp替代L-Asp作為一線治療安全有效［26］。

2.2.2 成人惡性淋巴瘤 Muss等［27］每2周1次肌肉注射2 000 IU/m2的PEG-Asp治療21例難治性非霍奇金淋巴瘤患者的研究顯示，在此劑量下治療有效。

Wen等［28］對(duì)2009年1月至2013年8月期間納入的20例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行研究，所有患者均在第1天肌肉注射PEG-Asp 2 500 IU/m2，每21天為1個(gè)周期。同時(shí)接受聯(lián)合化療：CHOP（5例），EP?OCH（7例），GEMOX（7例），CHOP聯(lián)合博來霉素（bleomycin，BLM）（1例）。結(jié)果顯示，在2～5個(gè)周期之后（中位4個(gè)周期），CR為25%，ORR為60%，無過敏反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)死亡報(bào)道。

國內(nèi)一項(xiàng)研究在2009年6月至2012年3月采用改良SMLIE方案治療7例Ⅲ～Ⅳ期的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，CR 5例，PR 1例，PD 1例，近期總有效率為85.7%，CR率為71.4%。該結(jié)果提示改良的SMILE方案治療初治或難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效較好，毒性可耐受，值得臨床進(jìn)一步探討。

平凌燕等［29］回顧性分析2008年1月至2012年3月接受PEG-Asp聯(lián)合化療的32例淋巴瘤患者的臨床資料，其中NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者22例，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者10例。NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者使用CHOP-L［環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、VCR、DOX、醋酸潑尼松、PEG-Asp］方案或L-OP（PEG-Asp、VCR、DXM）方案；淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者使用BFM-90方案，包括VDLP（VCR、DNR、PEG-Asp、PDN）、CAT（CP、Ara-C、6-MP）、大劑量MTX，其中VDLP部分的PEG-Asp劑量均為2 500 IU/m2，分3個(gè)部位肌肉注射，給藥前30min靜脈輸注DXM5 10mg，同時(shí)給予鹽酸異丙嗪12.5mg，每2～3周重復(fù)1次，預(yù)防超敏反應(yīng)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，總有效率為71.9%（23/32），完全緩解率為40.6%（13/32），部分緩解率為31.3%（10/32）。該臨床結(jié)果提示PEG-Asp的過敏發(fā)生率較L-Asp明顯降低，雖然存在較多其他不良反應(yīng)，但均在可耐受和可控范圍內(nèi)。因此，該藥安全性較好，給藥簡(jiǎn)單，臨床使用方便。對(duì)于復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤及淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者均屬于可選擇藥物。

3 不良反應(yīng)及處理

PEG-Asp與L-Asp所引起的不良反應(yīng)相似，主要包括過敏反應(yīng)、肝功能損害、出血凝血或纖溶障礙、血栓形成、急性胰腺炎、電解質(zhì)紊亂及糖代謝紊亂等。

3.1 PEG-Asp抗體產(chǎn)生

L-Asp治療的一個(gè)嚴(yán)重問題在于產(chǎn)生抗門冬酰胺酶抗體（Ab），該抗體可以中和酶活性，并常導(dǎo)致對(duì)L-Asp耐藥，是否影響預(yù)后還有待進(jìn)一步臨床研究［30］。PEG-Asp中聚乙二醇的聚合，降低了抗體產(chǎn)生的可能性［18］（表1）。

以學(xué)生干部名義加入各級(jí)學(xué)生社團(tuán)組織、年級(jí)、班級(jí)的學(xué)生骨干，在學(xué)校各種評(píng)先評(píng)優(yōu)、黨員發(fā)展、就業(yè)單位推薦上處于一定的優(yōu)勢(shì)地位而從中獲益。這些學(xué)生骨干，在不同程度上存在“官本位”思想，理想信念淡漠，華而不實(shí)，脫離群眾，缺乏主動(dòng)為同學(xué)們服務(wù)的主人翁意識(shí)。因此，往往被貼上“精致利己主義者”的標(biāo)簽。

3.2 過敏反應(yīng)

PEG-Asp過敏反應(yīng)發(fā)生率為天然L-Asp的30%［34］。接受PEG-Asp治療患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)者極少，較L-Asp安全，但仍有極少數(shù)患者發(fā)生急性過敏反應(yīng)，尤其有L-Asp過敏史者發(fā)生率較高，給藥時(shí)須備常見的搶救藥物及設(shè)備。

鑒于PEG-Asp較少發(fā)生過敏反應(yīng)，使用前不需做藥物過敏源皮試，但在使用前應(yīng)酌情給予地塞米松、開瑞坦及鹽酸異丙嗪等，以預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。

過敏反應(yīng)一般表現(xiàn)為蕁麻疹、急性喉頭水腫、支氣管痙攣、血清病和過敏性休克。用藥前后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)呼吸、血壓、心率及出入量。一般給藥后嚴(yán)密觀察3小時(shí)，防止過敏反應(yīng)的發(fā)生。搶救措施與處理青霉素過敏相同，應(yīng)采用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素（琥珀酸氫化可的松等）、抗組胺藥物及吸氧等進(jìn)行治療。

此外，在避免過敏反應(yīng)方面聯(lián)合治療被認(rèn)為比單一療法更加有效，因其治療過程可抑制天冬酰胺酶的免疫反應(yīng)。

表1 門冬酰胺酶誘導(dǎo)的特異性抗體發(fā)生率Table1 Antibody positivity rate induced by L-asparaginasum

3.3 肝功能損害

PEG-Asp安全耐受性較好，肝功能異常一般為Ⅰ和Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)。最常見的是肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素升高。Ⅲ和Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)僅0.1%～1%。一般在應(yīng)用PEG-Asp時(shí)應(yīng)嚴(yán)密注意肝功能及膽紅素。發(fā)生肝功能異常者，可給予一般的保肝對(duì)癥治療。對(duì)于應(yīng)用PEG-Asp前肝功異?；颊邞?yīng)進(jìn)行降酶、保肝治療，待肝功能恢復(fù)正常時(shí)再應(yīng)用。

3.4 止血、凝血或纖溶障礙

應(yīng)用PEG-Asp的患者可發(fā)生凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、部分凝血活酶生成時(shí)間延長(zhǎng)、低纖維蛋白原血癥等凝血纖溶異常。有報(bào)道L-Asp凝血纖溶異常的發(fā)生率約為50%～96%，而PEG-Asp約為25%～60%。一般凝血纖溶異常但致命的出血較少見，但一定要與血栓相鑒別。當(dāng)纖維蛋白原下降引起出血癥狀時(shí)可給予新鮮血漿及纖維蛋白制劑治療，定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)及纖維蛋白原定量。

PEG-Asp在治療ALL或惡性淋巴瘤時(shí)易發(fā)生血栓，主要為腦血栓及深部靜脈血栓，偶可發(fā)生極少見的肺栓塞。臨床表現(xiàn)多在L-Asp化療期間或停藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，可有不同程度出血傾向或血栓形成等，其中顱內(nèi)出血及血栓發(fā)生率為1%～2%［32］。蛋白S水平可作為腦血栓形成監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一［33］。

一般對(duì)血栓高?；颊撸绕涫峭瑫r(shí)聯(lián)合化療的成年患者，可以給予小劑量低分子肝素2 000～4 000 IU/d預(yù)防治療，但尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明在給予抗凝預(yù)防后血栓形成發(fā)生率降低。一般發(fā)生腦血栓及深部靜脈血栓時(shí)應(yīng)給予抗血栓治療。

臨床上停用L-Asp時(shí)，需及時(shí)給予維生素K、凝血物質(zhì)治療。治療出血癥狀可給予新鮮血漿及纖維蛋白原制劑，并定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)及纖維蛋白原定量。據(jù)歐美學(xué)者報(bào)道，對(duì)于高危血栓形成的成人患者，應(yīng)用PEG-Asp的同時(shí)可用阿司匹林預(yù)防血栓形成。

3.6 急性胰腺炎

PEG-Asp應(yīng)用中也可發(fā)生胰腺炎。門冬酰胺酶治療后發(fā)生的急性胰腺稱為AAP，尤其見于成年患者，是PEG-Asp主要不良反應(yīng)之一。AAP可發(fā)生于PEG-Asp化療的各個(gè)階段，發(fā)生率0.4%～2%，聯(lián)合化療可達(dá)10%左右［35-36］。

預(yù)防性低脂肪飲食，嚴(yán)密觀察患者的臨床癥狀，以及血、尿淀粉酶濃度、胰腺超聲及CT影像學(xué)檢查，是預(yù)防和發(fā)現(xiàn)胰腺炎的重要措施。國外學(xué)者對(duì)成人應(yīng)用PEG-Asp常給予多肽類，如奧曲肽預(yù)防治療。由于血、尿淀粉酶指標(biāo)無特異性，應(yīng)進(jìn)行血漿胰島素、胰肽酶監(jiān)測(cè)，一般可作為早期診斷指標(biāo)。

使用PEG-Asp過程中，患者一旦出現(xiàn)腹痛、血壓下降、血淀粉酶＞125U/L，彩色B超及CT提示胰腺增大及水腫，應(yīng)立即按胰腺炎急癥處理。確診AAP后禁食、補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)酸堿平衡，給予奧美拉唑抑制胃酸，奧曲肽、烏司他丁抑制胰酶分泌，小劑量甲強(qiáng)龍（MPS）減輕炎癥反應(yīng)，并給予中藥芒硝腹部外敷消腫止痛、早期使用碳青霉烯類廣譜抗生素，糾正低蛋白血癥，維持主要臟器功能。

3.7 電解質(zhì)紊亂

在應(yīng)用PEG-Asp時(shí)要注意電解質(zhì)平衡。PEGAsp直接引起離子紊亂較罕見，因此這與聯(lián)合化療及感染相關(guān)。注意低鈉血癥、低鉀血癥及低蛋白血癥，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)對(duì)癥治療。

3.8 糖代謝紊亂

抑制胰島素功能可能導(dǎo)致2%～3%使用PEGAsp的患者出現(xiàn)高血糖癥［37］。且在誘導(dǎo)治療階段糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，將會(huì)加重并延長(zhǎng)高血糖癥［38］。因此，治療前應(yīng)詢問是否有糖尿病史，并告知患者高血糖的癥狀，在治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血糖情況。若在治療中出現(xiàn)血糖增高，可采用胰島素進(jìn)行治療，此類患者通常對(duì)胰島素較為敏感，可從小劑量開始。此外，少數(shù)患者還可出現(xiàn)低血糖。

3.9 兒童不良反應(yīng)

L-Asp治療過程中過多消耗血液中門冬酰胺的同時(shí)，機(jī)體內(nèi)某些代謝旺盛的器官，如肝、胰等正常細(xì)胞代謝也受到影響，可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，甚至包括壞死性胰腺炎、藥物性糖尿病、凝血功能障礙、肝功能損害等。此外，L-Asp作為異種蛋白制劑，由于其高免疫原性，可引起機(jī)體較高的過敏反應(yīng)發(fā)生率。曾有報(bào)道顯示，兒童初次接受L-Asp治療的急性過敏反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)24%，甚至出現(xiàn)過敏性休克等危重情況。雖然L-Asp可明顯改善兒童ALL療效，但因其嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及眾多的毒副作用，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用和療效。PEG-Asp通過對(duì)Asp的聚乙二醇化，在很大程度上克服了L-Asp過敏反應(yīng)致使用受限的弱點(diǎn)［39］。

李穎等［39］對(duì)PEG-Asp在兒童ALL臨床應(yīng)用中的安全性進(jìn)行了評(píng)估。2009年10月至2011年8月先后共有32例患兒由于對(duì)大腸桿菌L-Asp過敏而使用PEG-Asp替代化療共46次，所有患兒均使用CCLGALL 2008方案規(guī)范診治。研究結(jié)果顯示，46例次PEG-Asp治療中，僅1例（2%）發(fā)生典型的過敏反應(yīng)，以明顯的風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢為主要表現(xiàn)，有一過性喉頭異物感，經(jīng)吸氧、鎮(zhèn)靜等處理后很快緩解。其他不良反應(yīng)發(fā)生率均未超過報(bào)道中的L-Asp不良反應(yīng)發(fā)生率，且程度輕。研究表明，PEG-Asp應(yīng)用于兒童ALL治療中，具有較高的安全性和較輕的不良反應(yīng)，患兒依從性好，推薦作為對(duì)L-Asp過敏患兒的替代治療。

4 兒童/成人ALL及惡性淋巴瘤治療方案

4.1 兒童ALL治療方案

4.1.1 CCLG-ALL 2008多中心協(xié)作治療方案 我國目前大多數(shù)采用中國兒童白血病協(xié)作組CCLG-ALL 2008多中心協(xié)作方案治療兒童ALL。有研究2008年4月至2011年3月收治198例ALL患兒采用CCLGALL 2008治療研究，受試對(duì)象的中位年齡為4歲。

標(biāo)危組治療方案：1）誘導(dǎo)緩解治療：VDLD2（表2）。2）早期強(qiáng)化治療：CAM（表3）。3）鞏固治療：HD-MTX+6-MP。4）延遲強(qiáng)化治療：VDLD3→CAM。5）維持治療：6-MP+MTX/VD+IT?？偗煶叹?年。

表2 VDLD方案Table2 VDLD chemotherapy regimens

表3 CAM方案Table3 CAM chemotherapy regimens

中危組治療方案：1）誘導(dǎo)緩解治療：VDLD4。2）早期強(qiáng)化治療：CAM 2次。3）鞏固治療：HD-MTX+6-MP。4）延遲強(qiáng)化治療Ⅰ：VDLD3至CAM。5）中間維持治療：6-MP/MTX。6）延遲強(qiáng)化治療Ⅱ：VDLD3→CAM。7）維持治療：6-MP+MTX/VD+TIT?？偗煶膛?年，男性2.5年。

高危組治療方案：1）誘導(dǎo)緩解治療：VDLD4。2）早期強(qiáng)化治療：CAM 2次。3）鞏固治療：（HR-1，HR-2，HR-3）2 次循環(huán)。4）延遲強(qiáng)化治療：VDLD4→CAM。5）維持治療：6-MP+MTX/CA/VD+TIT?？偗煶膛?年，男性2.5年。

療效：研究發(fā)現(xiàn)197例平均生存時(shí)間（19.2±0.6）個(gè)月。病死率5.1%，標(biāo)危組2例，中危組1例，高危組7例。化療相關(guān)病死率占0.5%。復(fù)發(fā)率10.2%，其中185例在33天內(nèi)完全緩解。CR率為94.4%，平均緩解時(shí)間（23.4±9.7）天。可見CCLG-ALL 2008方案治療兒童ALL的完全緩解率較高，早期復(fù)發(fā)率低，化療相關(guān)病死率低。若在治療早期進(jìn)行評(píng)估再調(diào)整化療強(qiáng)度可提高完全緩解率，降低復(fù)發(fā)率，提高長(zhǎng)期生存率，減少化療相關(guān)病死率和不良反應(yīng)［40］。

4.1.2 PEG-Asp聯(lián)合化療治療兒童ALL的其他治療方案 地西他濱（decitabine）、PEG-Asp和伏立諾他（vorinostat）聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型ALL。伏立諾他230mg/m2口服、地西他濱15mg/m2靜脈注射，PDN 40 mg/m2、VCR 1.5 mg/m2、DOX 60 mg/m2、PEG-Asp 2 500 IU/m2、鞘內(nèi)阿糖胞苷 70mg［41］。

PEG-Asp和氯法拉濱（clofarabine）聯(lián)合用藥：潑尼松龍60mg/m2口服，d1～28；每周4個(gè)劑量的長(zhǎng)春新堿1.5mg/m2和4個(gè)劑量的柔紅霉素36mg/m2，均靜脈注射。中樞神經(jīng)系統(tǒng)無白血病細(xì)胞的患兒前7天接受單劑量鞘內(nèi)甲氨蝶呤（MTX）；已發(fā)生白血病細(xì)胞侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患兒則接受額外2個(gè)劑量的鞘內(nèi)MTX；鞏固方案包括環(huán)磷酰胺（cyclophospha?mide）900mg/m2，MTX 1 g/m2，PEG-Asp 2 500 IU/m2，氯法拉濱 40mg/m2［42］。

4.2 成人ALL治療方案

MOAP方案是難治性或復(fù)發(fā)性成人急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案，有良好的耐受性和有效性。

MOAP方案：在d1，d14，MTX 100mg/m2靜脈注射至少15min；之后PEG-Asp 2 500 IU/m2靜脈滴注（最大劑量3 750 IU）持續(xù)4～6 h。d1、7、14，VCR 1.4mg/m2（最大劑量2mg）持續(xù)滴注至少15min。在d1～5，d14～19，潑尼松龍200mg口服/d［43］。

另外，成人ALL還有以下經(jīng)典治療方案（表4）。

4.3 惡性淋巴瘤治療方案

4.3.1 PEG-Asp+Gemox+Thalidomide方案用于初治Ⅲ/Ⅳ期及難治復(fù)發(fā)NK/T細(xì)胞淋巴瘤 見表5。

表4 VDCLP或VICLP誘導(dǎo)化療方案Table4 VDCLPor VICLP reduction chemotherapy regimens

表5 PEG-Asp+Gemox+Thal idomide方案Table5 PEG-Asp+Gemox+Thalidomide chemotherapy regimens

劑量調(diào)整：1）第1次出現(xiàn)4級(jí)骨髓毒性持續(xù)大于7天或3級(jí)骨髓毒性伴發(fā)熱，化療藥物（DXM、PEGASP除外）劑量減少25%。2）第2次出現(xiàn)4級(jí)骨髓毒性持續(xù)大于7天或3級(jí)骨髓毒性伴發(fā)熱，化療藥物（DXM、PEG-ASP除外）劑量減少50%。最多允許2次劑量調(diào)整。3）第1次出現(xiàn)≥2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素增高、白蛋白下降、APTT延長(zhǎng)、纖維蛋白原下降，且下次化療前未能恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，PEG-ASP劑量減少25%。4）第2次出現(xiàn)≥2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素增高、白蛋白下降、APTT延長(zhǎng)、纖維蛋白原下降，且下次化療前未能恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，PEG-ASP劑量減少50%。最多允許2次劑量調(diào)整。5）當(dāng)出現(xiàn)≥3級(jí)的非血液學(xué)毒性（如惡心、嘔吐、乏力、體重下降等），且下次化療前未能恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，化療推遲，直至毒性下降至1級(jí)以內(nèi)，最多允許推遲14天。如14天內(nèi)毒性恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，下程化療所有藥物劑量減少25%。

4.3.2 改良SMILE方案用于NK/T細(xì)胞淋巴瘤 見表6。

4.3.3 AspaMetDex方案用于NK/T細(xì)胞淋巴瘤 見表7，表8。

4.3.4 改良BFM-90方案治療T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 見表9。

表6 改良SMILE方案Table6 Modified SMILE chemotherapy regimens

表7 AspaMetDex方案Table7 AspaMetDex chemotherapy regimens

表8 COEP-L方案Table8 COEP-L chemotherapy regimens

以上方案2周重復(fù)，共6個(gè)周期。

表9 北京腫瘤醫(yī)院T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤改良BFM-90方案Table9 modified BFM-90 chemotherapy regimens for T-lymphoblastic lymphoma in Beijing Cancer Hospital

5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

聚乙二醇的聚合使PEG-Asp不良反應(yīng)大幅降低，并顯著增強(qiáng)藥物的療效。此外，由于其半衰期延長(zhǎng)，較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)只需一次性注射，減少了用藥頻率，患者依從性較好。謝淑佩等［44］在一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中共納入100例2～14歲的ALL患兒，結(jié)果顯示PEG-Asp組（1.9次）的用藥次數(shù)明顯少于L-Asp組（7.5次）。王岳等［45］在另一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中共納入100例確診為ALL且完全緩解半年以上的患兒，結(jié)果顯示PEG-Asp組的平均住院時(shí)間［（11.5±7.1）d］明顯短于L-Asp組［（18.5±4.9）d］。研究證實(shí)，PEG-Asp可減少住院時(shí)間，節(jié)省住院開支，從而降低患者治療的經(jīng)濟(jì)成本。因此，在保證療效和安全性的前提下，PEG-Asp較L-Asp的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu)。

編寫人員

馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

沈志祥 海瑞金醫(yī)院

朱 軍 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

吳敏媛 北京兒童醫(yī)院

趙維蒞 上海瑞金醫(yī)院

黃慧強(qiáng) 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

郭 曄 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

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（2015-11-01收稿）

（2015-12-01修回）

（編輯：鄭莉）

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.24.289

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