柯鑫文 胡志全

·專家論壇·

晚期腎癌靶向治療的作用機(jī)制 耐藥機(jī)制與對(duì)策

柯鑫文 胡志全

隨著對(duì)腎癌發(fā)生、發(fā)展過程中分子調(diào)控機(jī)制研究的不斷深入，以分子信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白酶/蛋白作為靶點(diǎn)開發(fā)靶向藥物，較好地改善了晚期腎癌患者的治療現(xiàn)狀。但是靶向藥物在治療過程中常出現(xiàn)耐藥，從而導(dǎo)致治療效果降低。本文將對(duì)腎癌靶向治療的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制與對(duì)策作簡(jiǎn)要綜述。

晚期腎癌 靶向治療 作用機(jī)制 耐藥機(jī)制 對(duì)策

胡志全 醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科副主任。從事腫瘤外科20余年，熟練掌握泌尿系統(tǒng)常見病、多發(fā)病的診治，特別是在泌尿系統(tǒng)腫瘤及腔道泌尿外科手術(shù)方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。在湖北省及中南地區(qū)率先開展了腎腫瘤和前列腺癌的射頻冷凍消融治療、前列腺癌近距離放射治療和機(jī)器人輔助腹腔鏡等新技術(shù)。兼任中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)腫瘤學(xué)組委員、湖北省抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員、湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)腫瘤學(xué)組副組長、湖北省泌尿外科研究所腫瘤研究室主任、武漢市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)副主任委員、湖北省中德醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)員。主持和參加國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，先后發(fā)表科研論文200余篇，其中SCI論文30余篇，主編及參編《2007～2013版腎細(xì)胞癌診斷治療指南》、《2014版前列腺癌診斷治療指南》、《前列腺癌診斷治療學(xué)》、衛(wèi)生部《前列腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)》、《膀胱切除與尿流改道手術(shù)學(xué)》等泌尿外科專著30余部。任《腫瘤防治研究》、《現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤》、《臨床泌尿外科雜志》、《泌尿外科雜志》（電子版）編委。

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是腎臟最常見的惡性腫瘤，約占所有成人惡性腫瘤的3%，發(fā)病率在泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第三位，2015年美國預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)為61 560例，預(yù)計(jì)死亡病例數(shù)為14 080例［1］。目前還沒有針對(duì)該腫瘤的特異性篩查試驗(yàn)，25%～30%的患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renalcell carcinoma，mRCC）或晚期腎癌（advanced renal cell carcinoma，aRCC）［2］。另外，20%～30%的患者在接受根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［3］。由于RCC對(duì)放、化療天然不敏感，所以從20世紀(jì)90年代起，以白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-α為基礎(chǔ)的細(xì)胞因子治療曾經(jīng)一度成為標(biāo)準(zhǔn)治療，但是細(xì)胞因子的客觀反應(yīng)率僅為5%～27%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）僅為3～5個(gè)月，且有明顯的不良反應(yīng)［4］。2006年分子靶向藥物的問世極大地提高了aRCC的治療效果，患者PFS是接受細(xì)胞因子治療者的2倍，總生存期（overall survival，OS）從8個(gè)月延長到28～29個(gè)月［5］。目前美國FDA批準(zhǔn)用于治療aRCC的分子靶向藥物有7種：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、貝伐單抗、依維莫司、替西羅莫司。前四種為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine ki?nase inhibitor，TKI），貝伐單抗屬于人源性單克隆抗體，后兩種為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mamalian tar?getof rapamycin，mTOR）抑制劑。盡管分子靶向藥物比細(xì)胞因子具有更好的耐受性，但由于存在毒副作用，難以發(fā)揮最大療效。根據(jù)現(xiàn)有的研究，目前治療aRCC的分子靶向藥物主要通過VHL/HIF/VEGF和PI3K/AKT/mTOR兩種信號(hào)通路發(fā)揮作用，以下將對(duì)上述分子靶向藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制及對(duì)策進(jìn)行探討。

1 TKI的作用機(jī)制與耐藥機(jī)制

1.1 作用機(jī)制

分子靶向藥物時(shí)代的出現(xiàn)始于對(duì)遺傳性RCC的研究，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)VHL基因是RCC形成過程中非常關(guān)鍵的抑癌基因［6］。該基因位于3號(hào)染色體短臂的第25帶（3p25），編碼一種具有213個(gè)氨基酸的蛋白，它能調(diào)節(jié)組織對(duì)低氧的反應(yīng)［1］。隨著腫瘤的不斷生長，局部所能提供的血液和氧氣遠(yuǎn)不能滿足體積增長需要，使缺氧誘導(dǎo)因子-α（hypoxic inducible factorα，HIF-α）大量聚集。正常情況下，VHL蛋白可以向HIF-α上添加泛素分子，形成蛋白體而降解，阻止信號(hào)向下游傳導(dǎo)［6］。當(dāng)VHL基因的兩個(gè)等位基因發(fā)生突變，編碼的VHL蛋白功能失調(diào)，使HIF-α異常聚集，從而激活多個(gè)促血管生成基因，使生長因子過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的生長和增殖。這些生長因子主要有血管內(nèi)皮生長因子（vascular endolithelial growth factor，VEGF）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和轉(zhuǎn)化生長因子α/β（transform?ing growth factorα/β，TGFα/β）。TKI為活化 VEGFR的蛋白激酶抑制劑，用于治療aRCC，其中舒尼替尼的作用靶點(diǎn)有：VEGFR1～3、PDGFR、FLT-3及c-Kit通路；索拉非尼主要作用于：VEGFR2、PDGFR、FLT-3、成纖維生長因子受體、c-Kit及ras/raf/MEK通路；帕唑帕尼的作用靶點(diǎn)有：VEGFR1～3、PDGFR及c-Kit；阿西替尼的作用靶點(diǎn)有：VEGFR1～3；類似地，貝伐單抗作用于VEGF本身，阻止VEGF與VEGFR結(jié)合，從而發(fā)揮抗血管生成作用［7］。

1.2 耐藥機(jī)制

RCC抗血管生成治療耐藥機(jī)制包括原發(fā)性耐藥（內(nèi)源性耐藥）和繼發(fā)性耐藥（獲得性耐藥），其中以繼發(fā)性耐藥更多見。繼發(fā)性耐藥是指RCC患者在接受一線TKI治療6～12個(gè)月后從敏感發(fā)展為耐藥，但是對(duì)二線TKI仍然敏感［8］。其可能的耐藥機(jī)制包括：1）促血管生成因子表達(dá)上調(diào)。在制作對(duì)舒尼替尼耐藥的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)腫瘤血管增生的同時(shí)腫瘤中IL-8也升高，給予IL-8中和抗體后腫瘤重新對(duì)舒尼替尼敏感，這說明IL-8可能在腫瘤對(duì)舒尼替尼的耐藥中發(fā)揮作用［9］；2）微環(huán)境的改變。在RCC異種移植動(dòng)物模型中，首先對(duì)索拉非尼形成耐藥，然后將耐藥腫瘤細(xì)胞移植到未經(jīng)治療的同種動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)腫瘤再次對(duì)索拉非尼敏感，這表明繼發(fā)性耐藥并不是由于腫瘤細(xì)胞的遺傳所致，可能與腫瘤的微環(huán)境發(fā)生改變有關(guān)［10］；3）上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞的可逆性轉(zhuǎn)變。將原發(fā)性皮膚癌與異種移植的動(dòng)物RCC耐藥模型進(jìn)行組織病理學(xué)對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，耐藥腫瘤組織中可見大量表皮細(xì)胞，暗示上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞的可逆性轉(zhuǎn)變可能在RCC的耐藥中發(fā)揮作用［11］；4）抗血管信號(hào)通路的交替上調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用抗血管生成靶向藥物后，腫瘤對(duì)血管生成的依賴性降低，通過其他通路的上調(diào)而獲得生存、浸潤和轉(zhuǎn)移［12］；5）VEGFR配體的交替作用。研究發(fā)現(xiàn)TKI比貝伐單抗對(duì)抑制血管生成效果更好，表明在VEGF阻斷時(shí)，其他配體可以驅(qū)動(dòng)VEGFR信號(hào)通路，同時(shí)也暗示非選擇性靶向藥物可能效果會(huì)更好［13］。原發(fā)性耐藥是指腫瘤患者對(duì)所有的TKI均耐藥，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率約為26%［14］，其可能的機(jī)制包括：1）對(duì) VEGF 的依賴性低。據(jù)報(bào)道，晚期乳腺癌可以表達(dá)成纖維生長因子2，它可以代償因VEGF信號(hào)通路的阻滯而促進(jìn)血管生成［15］；2）骨髓來源細(xì)胞的蓄積。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞可以表達(dá)多種促血管生長因子［16］；3）存在血管生長因子作用的旁路。有研究發(fā)現(xiàn)部分RCC患者對(duì)TKI和mTOR抑制劑均耐藥，說明可能存在其他的信號(hào)通路［10］。

2 mTOR抑制劑的作用機(jī)制與耐藥機(jī)制

2.1 作用機(jī)制

mTOR是細(xì)胞內(nèi)的一種絲氨酸蘇氨酸激酶，是細(xì)胞生長和代謝的中樞調(diào)節(jié)器，它可以提高細(xì)胞生長、存活及血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)aRCC的腫瘤細(xì)胞增殖、生長及代謝，是促進(jìn)aRCC疾病進(jìn)展的一種重要因子［17］。mTOR位于許多生長因子受體的下游，如VEGFR、PDGFR等，當(dāng)生長因子受體被激活后，其下游第一個(gè)被激活的是PI3K，然后PI3K活化AKT，而AKT則是mTOR的一種活化劑。活化的mTOR可以促進(jìn)多種mRNA的表達(dá)，如HIF-α，進(jìn)而誘導(dǎo)多種生長因子的表達(dá)，如VEGF、PDGF等，最終增強(qiáng)癌細(xì)胞的存活和血管生成［18］。PI3K/AKT/mTOR通路在RCC中經(jīng)常高表達(dá)，因此，mTOR抑制劑通過減弱VEGF信號(hào)和癌細(xì)胞生存信號(hào)發(fā)揮治療作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡［19］。依維莫司和替西羅莫司均是mTOR的特異性抑制劑，可與胞質(zhì)蛋白FKBP12結(jié)合形成復(fù)合物，直接抑制mTOR靶蛋白，從而抑制多條細(xì)胞信號(hào)通路［20］。

2.2 耐藥機(jī)制

根據(jù)現(xiàn)有的研究，mTOR抑制劑的耐藥機(jī)制仍未完全闡明，可能與以下幾種因素有關(guān)：1）FKBP12或mTOR的變異。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP12或mTOR結(jié)構(gòu)的改變使之與mTOR抑制劑結(jié)合的親和力降低，從而出現(xiàn)耐藥［21］；2）PI3K/AKT通路的激活。據(jù)相關(guān)研究結(jié)果顯示，PI3K/AKT通路的激活是mTOR抑制劑抗腫瘤活性降低的主要因素［21］；3）ERK/MAPK旁路信號(hào)的傳導(dǎo)增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑可以同時(shí)激活PI3K/AKT和ERK/MAPK通路［22］；4）PIM激酶的激活：PIM激酶是接受mTOR抑制劑治療后被激活的另一類激酶，它可以促進(jìn)腫瘤的生長和進(jìn)展［23］。

3 對(duì)策

根據(jù)MSKCC評(píng)分［24］可以將晚期腎透明細(xì)胞癌分為低危、中危及高危組。對(duì)于RCC的靶向治療耐藥問題，目前相關(guān)研究均顯示，序貫治療可以使患者重新得到臨床獲益，但是還沒有最佳的序貫治療方案，對(duì)于低、中危患者，以VEGF信號(hào)通路為基礎(chǔ)的靶向治療應(yīng)作為一線治療［25-27］。根據(jù)最新的2015版EAU和NCCN指南推薦［28-29］，對(duì)于低、中?；颊撸梢越o予的一線治療藥物有舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐單抗+干擾素α；對(duì)于接受TKI治療失敗的患者，可以給予二線靶向藥物依維莫司、索拉非尼或阿昔替尼，其中依維莫司為首選，對(duì)于接受貝伐單抗+干擾素α治療失敗的患者，可以給予二線靶向藥物，索拉非尼、帕唑帕尼或阿昔替尼；對(duì)于二線TKI治療失敗的患者，可以給予三線靶向藥物依維莫司；對(duì)于二線mTOR抑制劑治療失敗的患者，可以給予三線靶向藥物索拉非尼；三線靶向藥物治療失敗后可以給予其他任何靶向藥物治療；對(duì)于晚期腎透明細(xì)胞癌高危患者，一線靶向藥物為替西羅莫司，治療失敗后可以選用其他任何靶向藥物；而對(duì)于腎非透明細(xì)胞癌患者，可以選用的一線靶向藥物有舒尼替尼、替西羅莫司或依維莫司，治療失敗后可以選用其他任何靶向藥物。至于靶向藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用，目前已經(jīng)開展了一系列的針對(duì)TKI和mTOR抑制劑的聯(lián)合治療研究，所有的結(jié)果均顯示聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療，其中最主要的因素是靶向藥物的毒副作用，因此目前不推薦行靶向藥物的聯(lián)合治療［30-33］。

4 展望

分子靶向藥物的出現(xiàn)改變了aRCC的治療方式，改善了患者的生存獲益。但是相關(guān)研究結(jié)果顯示，隨著TKI和mTOR抑制劑的廣泛應(yīng)用，目前在PFS和OS獲益上已經(jīng)處于停滯狀態(tài)。盡管已經(jīng)開展了一些靶向藥物聯(lián)合治療相關(guān)的研究，但是目前尚無充分的證據(jù)證實(shí)聯(lián)合治療比單藥治療更有優(yōu)勢(shì)，主要?dú)w因于聯(lián)合治療所帶來的藥物不良反應(yīng)和昂貴的治療費(fèi)用。所以需要對(duì)分子靶向藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制進(jìn)一步研究，從分子水平加深對(duì)RCC發(fā)生和發(fā)展的理解，研發(fā)新的靶向治療藥物，設(shè)計(jì)更科學(xué)的完全隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以期讓患者得到最大的生存獲益。

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（2015-11-02收稿）

（2015-12-06修回）

（編輯：鄭莉）

M echanism s of action,resistance,and countermeasures of targeted therapy in advanced renalcell carcinoma

Xinwen KE,Zhiquan HU
Correspondence to:Zhiquan HU;E-mail:huzhiquan2000@163.com
Department of Urology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

With the increasingly deepening research on themolecular regulatorymechanisms during the developmentand progression of advanced renal cell carcinoma,the targeted therapy directed on the key proteinase/protein in themolecular signaling pathways significantly improves themanagement outcomes.However,the occurring resistance during therapy w ith targeted agents leads to decreasing effects.Themechanisms of action,resistance,and countermeasures of targeted therapy in advanced renal cell carcinoma are simply reviewed.

advanced renal cell carcinoma,targeted therapy,actionmechanism,resistance mechanism,countermeasures

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.24.210

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科（武漢市430030）

胡志全 huzhiquan2000@163.com

柯鑫文 專業(yè)方向?yàn)槊谀蛳的[瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：kxwweneal@126.com