唐鶴飛 劉玉坤 張然 邵曉秋 王新高 張星虎 張在強

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎7例臨床分析

唐鶴飛 劉玉坤 張然 邵曉秋 王新高 張星虎 張在強

目的 總結(jié)富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎臨床特點及免疫治療反應(yīng)，以提高對該病的認識。方法 分析2012-03-2014-07在天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的7例LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎患者的臨床、實驗室檢查資料，總結(jié)不同治療方案患者的預(yù)后。結(jié)果 7例患者以精神行為異常、認知功能下降、顳葉癲癇為主要臨床表現(xiàn)。均行腦脊液檢查，其中4例常規(guī)、生化正常，3例表現(xiàn)為蛋白輕度升高。3例患者出現(xiàn)頑固性低鈉血癥。所有患者腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)篩查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，副腫瘤抗體(抗-Hu、-Yo、-Ri、-Ma2)陰性。4例腦電圖檢查異常，表現(xiàn)為局灶性癲癇樣放電或節(jié)律減慢。4例MRI檢查Flair及T2序列可見顳葉內(nèi)側(cè)高信號病灶。7例患者經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療預(yù)后良好。結(jié)論 LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎以認知功能下降、癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)，常伴有低鈉血癥,極少伴有腫瘤；病灶累及顳葉內(nèi)側(cè)為主，T2或Flair序列為高信號；具有較好的免疫治療效果，及時的診斷及治療有助于患者的恢復(fù)。

抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白；邊緣葉腦炎；副腫瘤綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)

自身免疫突觸腦炎(autoimmune synaptic encepahlitis，ASE)臨床癥狀包括癲癇、記憶力障礙、精神行為異常、意識下降等。ASE是一類體內(nèi)存在抗神經(jīng)元表面或突觸蛋白抗體的疾病,如電壓門控鉀通道抗體，其中最常見類型為抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體。這部分患者一般不伴發(fā)惡性腫瘤，對免疫治療效果好[1-3]。本研究總結(jié)7例LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和電生理檢查以及治療反應(yīng)特點，以期加深對此病的認識，減少誤診。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2012-03-2014-07在天壇醫(yī)院被診斷為LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎患者7例，其中男5例，女2例，年齡34～56歲，平均(45.9±6.9)歲。7例治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。

1.2 方法 對7例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查〔所有患者均行血清及腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、LGI1、突觸素相關(guān)蛋白2(CASPR2)等神經(jīng)元表面或突觸蛋白相關(guān)抗體檢測，經(jīng)典副腫瘤抗體(抗-Hu、-Yo、-Ri)及病毒(單純皰疹病毒、巨細胞病毒、風(fēng)疹病毒等)抗體檢測〕、磁共振、腦電圖、免疫治療的反應(yīng)及預(yù)后進行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀以認知功能下降發(fā)病4例,癲癇發(fā)作起病2例，精神行為異常發(fā)病1例。臨床表現(xiàn)認知功能下降5例，主要為近記憶力下降；精神行為異常4例；癲癇發(fā)作4例,其中面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)1例；睡眠障礙3例；自主神經(jīng)功能障礙2例，表現(xiàn)為體位性低血壓、便秘、尿潴留；疼痛2例；神經(jīng)性肌強直1例；視聽幻覺1例。

2.2 實驗室檢查 7例患者均行腦脊液檢查，其中4例常規(guī)、生化正常，3例表現(xiàn)為蛋白輕度升高，白細胞數(shù)均正常。所有患者血清LGI1抗體陽性，腦脊液LGI1抗體陽性5例。所有患者經(jīng)典副腫瘤抗體(抗-Hu,-Yo,-Ri,-Ma2)陰性，腫瘤標(biāo)志物、腫瘤影像學(xué)篩查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，病毒抗體陰性。頑固性低鈉血癥3例。腦電圖檢查結(jié)果顯示異常4例，其中3例可見癲癇樣異常放電，1例可見局灶性節(jié)律減慢。所有患者均行核磁檢查，4例在Flair及T2序列可見顳葉內(nèi)側(cè)高信號病灶，其中2例為雙側(cè)。4例患者進行影像學(xué)復(fù)查隨訪，其中1例隨訪30個月，發(fā)病后1周，可見左側(cè)顳葉斑片狀長T1、長T2信號，F(xiàn)lair序列高信號病灶，可見小片狀強化；發(fā)病后3個月 雙側(cè)海馬腫脹，T2及Flair高信號病灶，未見明顯異常強化；發(fā)病后18個月雙側(cè)海馬萎縮，左側(cè)為主，未見信號異常，無明顯強化；病后30個月雙側(cè)海馬萎縮(圖1)。

2.3 治療及預(yù)后 單一糖皮質(zhì)激素治療4例，聯(lián)合治療(激素聯(lián)合丙種球蛋白)3例，免疫調(diào)節(jié)治療均有效。癲癇發(fā)作、認知功能下降、精神行為異常、自主神經(jīng)功能障礙等臨床癥狀均明顯改善。4例隨訪患者均無腫瘤跡象。其中2例痊愈，1例激素治療有效患者，4個月后激素減量過程中再次出現(xiàn)認知功能障礙加重及精神癥狀，聯(lián)合免疫球蛋白治療癥狀緩解，僅遺留輕度認知功能障礙，表現(xiàn)為近記憶力下降，無癲癇發(fā)作，日常生活能力恢復(fù)至病前狀態(tài)。1例隨訪30個月，遺留輕度認知功能障礙，有顳葉癲癇發(fā)作，但發(fā)作次數(shù)明顯減少，口服抗癲癇藥物有效。

3 討論

LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎是近年來才被認識的一種自身免疫性疾病。LGI1為突觸前膜分泌的糖蛋白，通過控制突觸前的KV.1通道及突觸后的α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPAR)進而影響突觸的傳遞[4]。在患者的血清及腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗LGI1抗體。免疫介導(dǎo)的LGI1損害常侵犯顳葉內(nèi)側(cè)導(dǎo)致記憶障礙和癲癇發(fā)作。由于對免疫治療效果較好，及時診斷該病具有重要意義。

A：患者發(fā)病后1周，左側(cè)顳葉高信號病灶(箭頭所示)；B：發(fā)病后3個月，雙側(cè)海馬高信號病灶，伴腫脹(箭頭所示)；C：發(fā)病后18個月，雙側(cè)海馬萎縮(箭頭所示)；D：發(fā)病后30個月，雙側(cè)海馬萎縮(箭頭所示)

圖1 某例患者頭MRI檢查結(jié)果(Flair序列)

LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎發(fā)病率占自身免疫突觸腦炎的30%左右[5]。發(fā)病的平均年齡為57歲(44～79歲)，65%為男性[6]，單向病程為主[4, 7]，且有自發(fā)緩解傾向[8]。本組患者前驅(qū)癥狀有頭痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、上呼吸道感染等，很容易誤診為病毒腦炎。臨床表現(xiàn)以亞急性起病的認知功能下降為主要表現(xiàn)。認知功能障礙中最突出的表現(xiàn)是近記憶力下降，定向力障礙。其他表現(xiàn)還包括精神行為異常、自主神經(jīng)功能異常、睡眠障礙、慢性疼痛、神經(jīng)性肌強直等。本組患者另一個突出的臨床特點是癲癇發(fā)作，可表現(xiàn)為顳葉癲癇、全身強直陣攣發(fā)作等。還可表現(xiàn)為毛發(fā)運動癲癇、以胸痛為表現(xiàn)的部分性癲癇發(fā)作等非典型表現(xiàn)[9]。具有診斷意義的發(fā)作類型是FBDS，表現(xiàn)為短暫的，少于3 s的累及面、肩膀、手臂不自主運動。FBDS與LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎高度相關(guān),且多為首發(fā)表現(xiàn)，40%患者會出現(xiàn)。目前普遍認為FBDS是張力性癲癇發(fā)作[10-11]，對抗癲癇藥物反應(yīng)差，免疫調(diào)節(jié)治療有效。

LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎患者腦脊液檢查多為輕度炎性反應(yīng)改變伴有輕中度蛋白升高[6]。低鈉血癥在LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎中比較常見，60%～80%的患者可出現(xiàn)，并且通常表現(xiàn)為難以糾正的頑固性低鈉血癥。大多數(shù)病例屬于抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征。本研究患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)。大部分LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎患者不存在惡性腫瘤，少數(shù)(約5%)仍可見胸腺瘤、小細胞肺癌或前列腺癌。對于合并腫瘤的患者，LGI1抗體與腫瘤的關(guān)系尚不清楚[7]。

多數(shù)患者頭部MRI的T2及Flair序列上可顯示雙側(cè)海馬區(qū)高信號，少數(shù)患者僅顯示一側(cè)海馬區(qū)信號異?；騇RI正常。除顳葉內(nèi)側(cè)最常被累及外，基底節(jié)區(qū)也可受累[4]。本研究患者累及顳葉內(nèi)側(cè)為主，早期可見海馬腫脹伴有增強，恢復(fù)期可見海馬萎縮及硬化。腦電圖可以表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)癲癇樣放電或局灶性慢波活動。腦電圖檢查對本病的診斷缺少特異性[11]。癲癇樣放電往往位置較深，頭皮腦電圖常無異常放電，蝶骨電極可以提高診斷的陽性率。

目前一線的免疫治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或者血漿置換。對于復(fù)發(fā)患者，可以考慮二線藥物如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺[5]。由于報道的病例數(shù)還很少，目前尚無推薦的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療方案，包括治療方式選擇、治療時間等。Shin等認為聯(lián)合治療組預(yù)后優(yōu)于單一治療組，早期治療預(yù)后好。本病復(fù)發(fā)少見，常見于藥物減量過程中，聯(lián)合治療可減少復(fù)發(fā)[4]。本病總體預(yù)后良好，有自愈傾向[8]。從目前隨訪情況看，本組患者免疫調(diào)節(jié)治療均有效，復(fù)發(fā)患者聯(lián)合治療仍有效，遠期預(yù)后尚待隨診觀察。

對于急性起病的記憶減退、FBDS、低鈉血癥以及影像學(xué)提示邊緣系統(tǒng)受累的患者，應(yīng)想到LGI1抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎的可能。由于該病對免疫治療效果通常較好，應(yīng)盡早檢測抗LGI1抗體并給予相應(yīng)的免疫治療。

[1]Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series[J]. Lancet Neurol, 2010,9(8):776-785.

[2]鄭藝明, 孫葳, 王朝霞，等. 富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白自身抗體相關(guān)邊緣性腦炎1例[J]. 北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2014， (04): 646-649.

[3]金麗日, 柳青, 任海濤, 等. 富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎一例臨床特點[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2013,46(7):461-464.

[4]Shin YW, Lee ST, Shin JW, et al. VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis: clinical manifestations and response to immunotherapy[J]. J Neuroimmunol, 2013,265(1-2):75-81.

[5]Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J]. Neurology, 2011,77(2):179-189.

[6]Ramanathan S, Mohammad SS, Brilot F, et al. Autoimmune encephalitis: recent updates and emerging challenges[J]. J Clin Neurosci, 2014,21(5):722-730.

[7]Vincent A, Bien CG, Irani SR, et al. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges[J]. Lancet Neurol, 2011,10(8):759-772.

[8]Szots M, Marton A, Kover F, et al. Natural course of LGI1 encephalitis: 3-5 years of follow-up without immunotherapy[J]. J Neurol Sci, 2014,343(1-2):198-202.

[9]Rocamora R, Becerra JL, Fossas P, et al. Pilomotor seizures: An autonomic semiology of limbic encephalitis?[J]. Seizure, 2014, 23(8):670-673.

[10]Andrade DM, Tai P, Dalmau J,et al. Tonic seizures: a diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis?[J].Neurology, 2011, 76(15):1355-1357.

[11]Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J]. Ann Neurol, 2011,69(5):892-900.

(本文編輯：時秋寬)

Clinical analysis of 7 patients with leucine-rich glioma inactivated-1 protein antibody positive limbic encephalitis

TANGHefei,LIUYukun,ZHANGRan,SHAOXiaoqiu*，WANGXigao,ZHANGXinghu,ZHANGZaiqiang.

*DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity, 100050Beijing,China

SHAO Xiaoqiu, Email: Shaoxiaoqiu2000@aliyun.com

Objective We summarize the clinical features and immunotherapeutic response of leucine-rich glioma inactivated -1 protein(LGI1) antibody positive limbic encephalitis to deepen the understanding of this disease. Methods We analyzed the clinical features of 7 patients who were admitted to Tiantan hospital from March 2012 to July 2014, and observed the prognosis of different treatments. Results Seven patients mainly presented with psychiatric symptoms, memory loss, and epilepsy. Of the 7 patients who underwent cerebrospinal fluid(CSF) examination, 4 were found to have normal CSF tests while 3 had mildly increased protein concentrations. Three of the 7 patients were found to have hyponatremia. Screening for malignant tumors of the chest and abdomen revealed normal findings. Paraneoplastic antibodies (anti-Hu,-Yo,-Ri,-Ma2) were negative in all the 7 patients. Four electroencephalographs showed slow wave activity or epileptic form discharges. Magnetic resonance imaging(MRI) was normal or showed T2WI and flair-phase high signal in the medial temporal lobes. All patients treated with immunomodulatory therapy had favorable outcomes. Conclusions Most patients develop the classic syndrome of limbic encephalitis and is distinguishable from other limbic encephalitis because of hyponatremia, a weak association with cancer. T2 or flair MRI scans mainly show high signals in the medial temporal lobes. Anti-LGI1 encephalitis is a kind of treatable condition. And timely diagnosis and treatment may yield a favorable prognosis.

leucine-rich glioma inactivated-1 protein antibody; limbic encephalitis; paraneoplastic syndromes，nervous system

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.008

100050 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(唐鶴飛、邵曉秋、王新高、張星虎、張在強)；遼寧省葫蘆島市連山區(qū)人民醫(yī)院(劉玉坤)；河北省承德市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張然)

邵曉秋，Email：Shaoxiaoqiu2000@aliyun.com

R512.3

A

1006-2963 (2015)02-0188-03

2014-08-01)