付賀飛 吳哲 陳淑媛 聶婉 何志義

他汀類藥物治療多發(fā)性硬化的薈萃分析

付賀飛 吳哲 陳淑媛 聶婉 何志義

目的 對他汀類降脂藥應(yīng)用于多發(fā)性硬化(MS)患者所獲得的療效及不良反應(yīng)進行系統(tǒng)評價。方法 通過計算機檢索PubMed、Cochran Library、Ovid、EMBASE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫，語種限制為中文和英文，時間均從數(shù)據(jù)庫建庫至2014-12，收集有關(guān)他汀類藥物應(yīng)用于MS患者治療效果的隨機對照實驗研究，應(yīng)用Cochran協(xié)作網(wǎng)推薦的“風險評估工具”對文獻質(zhì)量評估后應(yīng)用Revman5.1軟件對所提取文獻資料進行薈萃分析。結(jié)果 共納入6個研究合計包含557例復發(fā)緩解型MS(RRMS)患者，在應(yīng)用β干擾素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物治療與單獨應(yīng)用同種β干擾素對照。薈萃分析結(jié)果顯示，β干擾素聯(lián)合他汀類藥物組在降低患者的年復發(fā)率(WMD=-0.17，95%CI：-0.59～0.26，P=0.44)、出現(xiàn)病情復發(fā)或進展的患者數(shù)目 (RR=1.24，95%CI=0.93～1.65，P=0.14；RR=1.31，95%CI：0.73～2.36，P=0.36)、EDSS評分(WMD=-0.21，95%CI：-0.45～0.02，P=0.08),以及MRI新發(fā)T2病灶的患者人數(shù)(RR=1.41，95%CI：0.82～1.75，P=0.10)、新增T2或增強病灶數(shù)目(WMD=0.83，95%CI：-0.3～1.96，P=0.15；WMD=-0.25，95%CI：-0.65～0.14，P=0.21)等與同種β干擾素對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。在安全性方面，兩組肌痛的發(fā)生率(RR=1.09，95%CI：0.48～2.50，P=0.17)，疲勞的發(fā)生率(RR=1.06，95%CI：0.51～2.20，P=0.87)以及總的不良反應(yīng)事件發(fā)生率(RR=1.08，95%CI：0.99～1.18，P=0.07) 差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 β干擾素聯(lián)合他汀類藥物治療MS的療效和安全性與單用同種β干擾素治療無統(tǒng)計學差異。

多發(fā)性硬化；β干擾素；他汀類藥物；薈萃分析

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘疾病，也是造成年輕患者慢性殘疾的最常見病因之一[1]。目前研究認為MS是在遺傳易感基因基礎(chǔ)上受環(huán)境因素的觸發(fā)，主要由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病并出現(xiàn)特征性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病灶。多數(shù)患者臨床上表現(xiàn)為反復發(fā)生的神經(jīng)功能障礙，發(fā)作緩解交替，病情逐漸進展加重，目前尚無完全治愈的辦法[2]。體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)臨床廣泛使用的他汀類藥物除了降脂、改善心腦血管疾病預(yù)后作用外，同時還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保護神經(jīng)等多種作用[3-5]。有關(guān)MS的動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的研究也發(fā)現(xiàn)口服他汀類藥物能夠抑制RhoA蛋白的表達，下調(diào)促炎反應(yīng)的Th1細胞表達，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，從而預(yù)防EAE的復發(fā)并改善EAE癥狀[6-7]。這些發(fā)現(xiàn)提示他汀類藥物用于治療MS可能使患者獲益。基于此，近年一些評價他汀類藥物對MS治療效果及不良效應(yīng)的臨床試驗也相繼出現(xiàn)，但各研究結(jié)論并不完全一致，他汀類藥物對MS的療效特別是其與β干擾素合用的療效仍存在諸多爭議，因此本文對目前已經(jīng)完成并發(fā)表的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，期望為更多的相關(guān)研究及臨床治療MS提供參考。

1 材料和方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：隨機對照臨床試驗；(2)研究對象：依照Poser標準或McDonald標準確診的MS患者；(3)干預(yù)措施：他汀類藥物作為附加治療，與安慰劑對照或空白對照；(4)結(jié)局指標：①臨床結(jié)局指標：隨訪期內(nèi)患者的年復發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)，出現(xiàn)復發(fā)及病情進展的患者數(shù)目，擴展病殘狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評分[8]的變化。②MR相關(guān)的影像學結(jié)局指標：有新發(fā)T2病灶的患者數(shù)目、新T2WI病灶數(shù)目或新發(fā)T1釓增強病灶數(shù)目。③不良反應(yīng)：包括肌痛、肌肉無力、疲勞等臨床癥狀及血清轉(zhuǎn)氨酶〔谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)〕升高≥3倍正常值上限、肌酸激酶(CK)升高≥10倍正常值上限；(5)文獻語種為中文或英文。

1.2 排除標準 (1)回顧性研究、觀察性研究等非隨機對照試驗；(2)研究對象為非臨床患者，如EAE實驗或體外試驗等；(3)主要結(jié)局指標為免疫細胞、細胞因子、信號通路分子、抗原、抗體等指標者；(4)資料信息不完整，或尚未完成的試驗。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Ovid、EMBASE、CBM、CNKI、萬方中英文電子數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2014-12，語種限制為中文及英文。英文檢索詞包括“multiple sclerosis”、“interferon beta”、“statins”；中文檢索詞包括“多發(fā)性硬化”、“干擾素”、“他汀”，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點采用主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合的方式進行檢索，同時采用文獻追溯的方法保證查全。

1.4 文獻提取及質(zhì)量評價

1.4.1 文獻的篩選：(1)由兩名評價員獨立閱讀文獻標題和摘要，剔除重復和明顯不相關(guān)的研究報告，初步選擇相關(guān)文獻；(2)閱讀可能相關(guān)的研究報告的全文，刪除重復的、數(shù)據(jù)不完整的和結(jié)局指標與本研究目的不符的文獻；(3)對有爭議的文獻資料通過和第三位研究者討論解決，做出入選的最終決定。

1.4.2 文獻質(zhì)量評價：按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.0 偏倚風險評估標準對納入隨機對照試驗的質(zhì)量進行評價。評價內(nèi)容包括：(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隱藏；(4)有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析(ITT)；(5)基線是否一致。所有質(zhì)量標準均滿足者(評價為“是”)，發(fā)生偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標準僅部分滿足(評價為“不清楚”)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足(評價為“否”)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評為C級。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.1軟件(http://ims.cochrane.org/revman)對所納入文獻進行薈萃分析。采用卡方檢驗對納入文獻進行統(tǒng)計學異質(zhì)性分析，當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.1，I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析；如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，若2個研究組間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性但無臨床異質(zhì)性時(研究目的、患者類型、干預(yù)措施及終點指標無明顯差異)，采用隨機效應(yīng)模型進行薈萃分析。如兩組間異質(zhì)性過大(如試驗設(shè)計和質(zhì)量差異明顯，患者類型或干預(yù)措施不一致及結(jié)局指標不統(tǒng)一無法合并)或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析。連續(xù)性變量用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，非連續(xù)性變量用相對危險度(RR)表示，區(qū)間估計均采用 95%可信區(qū)間(95%CI)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻特征 初始檢索出182篇文獻，排除不符合要求者，最終共6篇文獻[9-14]符合全部納入標準， 6篇文獻的研究內(nèi)容均為臨床最常見的復發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)，其中4篇[9-10,13-14]試驗觀察了在應(yīng)用β干擾素基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀的治療效果，2個研究[11-12]觀察了應(yīng)用β干擾素附加辛伐他汀的治療效果，β干擾素的種類分別為β干擾素1a和β干擾素1b，本文所納入文獻的方法質(zhì)量評價結(jié)果見表1，基本資料情況見表2。

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 年復發(fā)率：5個研究[10-14]報道了他汀類藥物對MS患者年復發(fā)率的影響。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=79%；P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，他汀組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-0.17，95%CI：-0.59～0.26，P=0.44)。

2.2.2 復發(fā)的患者數(shù)目： 6個研究[9-14]均對MS的復發(fā)進行了定義，其中5個研究[9-11,13-14]將復發(fā)定義為“沒有發(fā)熱的情況下，出現(xiàn)新的或加重的神經(jīng)缺損癥狀，并且至少持續(xù)24 h”，另一個研究[12]則將復發(fā)定義為“沒有發(fā)熱且至少有30 d的穩(wěn)定期基礎(chǔ)上出現(xiàn)了新的或加重的癥狀，并且持續(xù)超過48 h，或者EDSS評分增加超過0.5分，1個系統(tǒng)功能評分超過2分或2個系統(tǒng)功能評分超過1分”。對5個研究[9，10，12-14]中有復發(fā)風險的患者數(shù)據(jù)進行薈萃分析，各研究組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%；P=0.41)，采用固定效應(yīng)模型合并后分析，結(jié)果顯示他汀組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.24，95%CI：0.93～1.65，P=0.14)。

表 1 所納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

注：ITT：意向治療分析

表 2 所納入的RRMS研究基本信息

注： IFNβ：β干擾素；RRMS：復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化;EDSS：擴展病殘狀態(tài)量表

2.2.3 病情進展的患者數(shù)目：有4個研究[9-12]定義并報告了隨訪期間出現(xiàn)病情進展的患者數(shù)目，其中3個研究[9-11]對病情進展定義為“持續(xù)的EDSS評分增加1分或1.5分以上”，Sorensen等[12]的研究則將進展定義為“MRI發(fā)現(xiàn)新病灶或臨床復發(fā)”。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=45%，P=0.16)，采用固定效應(yīng)模型對4個研究加權(quán)合并分析，他汀組和對照組病情進展的患者數(shù)目差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.31，95%CI：0.73～2.36，P=0.36)。

2.2.4 EDSS評分：3個研究[10-12]報道了EDSS評分變化，包括1個阿托伐他汀研究[10]和2個辛伐他汀研究[11-12]。3個研究組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=45%；P=0.16)，采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，結(jié)果示他汀組和對照組EDSS評分差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-0.21，95%CI：-0.45～0.02，P=0.08)。

2.2.5 MRI相關(guān)結(jié)局指標的比較：其中3個[9，13-14]研究報道了隨訪期間患者顱腦MRI出現(xiàn)新T2病灶的情況。各研究組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%，P=0.43)，加權(quán)分析后他汀組與對照組出現(xiàn)新T2病灶的患者數(shù)目差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.41，95%CI：0.82～1.75，P=0.10)。Togha等[11]研究了辛伐他汀40 mg與對照組相比在T2病灶數(shù)目的差異，Kamm等[13-14]則在其主研究及擴展研究中比較了阿托伐他汀40 mg與對照組相比新發(fā)T2病灶數(shù)目的差異。忽略他汀的種類、隨訪期限的不同，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析(I2=32%，P=0.23)，兩組新發(fā)T2病灶數(shù)目差異無統(tǒng)計學意義(WMD=0.83，95%CI：-0.3～1.96，P=0.15)。3個研究[10-11,14]中他汀組與對照組比較，T1增強病灶數(shù)目差異均無統(tǒng)計學意義，進行合并加權(quán)分析，差異亦無統(tǒng)計學意義(WMD=-0.25，95%CI：-0.65～0.14，P=0.21)。

2.2.6 不良反應(yīng)：納入研究的6篇文獻均對他汀治療的不良反應(yīng)進行了觀察和統(tǒng)計，均沒有報道與他汀相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。3個研究[11-13]提供了可分析的數(shù)據(jù)，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=43%，P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示他汀組與對照組肌痛的發(fā)生率(RR=1.09，95%CI：0.48～2.50，P=0.17)、疲勞的發(fā)生率(RR=1.06，95%CI：0.51～2.20，P=0.87)以及總的不良反應(yīng)事件發(fā)生率(RR=1.08，95%CI：0.99～1.18，P=0.07)差異均無統(tǒng)計學意義。在因發(fā)生不良反應(yīng)而終止治療的患者數(shù)目方面，Birnbaum等[9]的研究中接受80 mg阿托伐他汀治療組出現(xiàn)了1例因轉(zhuǎn)氨酶升高和1例因肌痛及肌肉無力而終止治療的患者，而安慰劑組也有1例患者因出現(xiàn)肌酸激酶升高而被終止治療。

3 討論

MS是T細胞介導的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的自身免疫性疾病，RRMS是其最常見的疾病類型。雖然過去的10余年MS的治療取得了巨大進展，但目前應(yīng)用于MS的一線及二線治療藥物如 β干擾素、醋酸格拉默等仍只對部分患者有效，且價格昂貴，給藥方式不便利，促使人們尋找安全有效且應(yīng)用方便的新藥物。他汀類藥物是3-羧甲基-戊二酰輔酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)抑制劑，除了能夠通過抑制HMG-CoA還原酶阻礙L甲羥戊酸(MA)生成而降低血中膽固醇水平，他汀類藥物還可干擾甲羥戊酸途徑中類異戊二烯中間產(chǎn)物的合成，阻止RhoA、Ras等GTP結(jié)合蛋白的異戊二烯化，抑制淋巴細胞的活化、增殖、分化、抗原提呈等[1，3]。此外，他汀類藥物還能夠改變MS病灶中CD54等多種細胞間黏附分子的表達，干擾Th1細胞通路，起到免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[1，3，6]。目前有許多臨床試驗對他汀類藥物作為β干擾素的附加治療措施應(yīng)用于MS的治療效果進行了研究，但多數(shù)樣本量較小，所得結(jié)論也不一致?；诖?，本文作者全面檢索并收集已發(fā)表的有關(guān)他汀類藥物治療MS效果的相關(guān)文獻進行薈萃分析以進一步評價他汀類藥物用于MS的療效。

本研究納入了目前已完成并發(fā)表研究結(jié)論的隨機對照研究6個，分別觀察了不同劑量的阿托伐他汀和辛伐他汀治療RRMS的療效和不良反應(yīng)，其中2個研究[10-11]認為β干擾素聯(lián)合他汀類藥物治療可以降低MS患者的年復發(fā)率，3個研究[12-14]認為β干擾素聯(lián)合他汀類藥物治療對患者的年復發(fā)率、EDSS評分、MRI結(jié)果等無影響，另外1個研究[9]則認為β干擾素聯(lián)合他汀類藥物治療反而加重了MS患者的臨床病情或MRI結(jié)局，應(yīng)用干擾素聯(lián)合他汀類藥物治療出現(xiàn)病情惡化的發(fā)生機制可能為他汀類藥物通過抑制STAT1的磷酸化影響了β干擾素信號通路，從而降低了β干擾素的作用效果并且增加了其不良反應(yīng)[15]。對上述試驗進行加權(quán)分析后顯示，在應(yīng)用β干擾素基礎(chǔ)上加用他汀類藥物治療與僅應(yīng)用β干擾素的對照組間患者的年復發(fā)率、復發(fā)患者數(shù)目、EDSS評分變化、MRI新發(fā)T2病灶的患者人數(shù)、MRI新T2或增強病灶數(shù)目等比較差異均無統(tǒng)計學意義。而且，他汀類藥物的安全性良好，發(fā)生不良事件的次數(shù)與僅應(yīng)用同種β干擾素的對照組比較差異亦無統(tǒng)計學意義。

綜上，薈萃分析結(jié)果提示在β干擾素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物并未改善RRMS患者的臨床及影像結(jié)局，亦未增加患者的不良反應(yīng)。然而本研究仍存在諸多不足：首先，僅有6個符合標準的研究被納入，多數(shù)研究的樣本量較小且隨訪時間較短。其次，他汀類藥物及干擾素種類和劑量各不相同，研究質(zhì)量參差不齊，有的研究隨機方法不清楚，分配隱匿不明確，對照組未采用安慰劑等，由此可能產(chǎn)生選擇、實施和結(jié)果測量偏倚，影響結(jié)果的論證強度。此外，由于納入的研究數(shù)量有限，本研究未分析文獻發(fā)表的偏倚。因此，不同種類和劑量的他汀類藥物對MS的療效尚需更多高質(zhì)量的隨機對照試驗來證實。

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(本文編輯：鄒晨雙)

Effects of statins in multiple sclerosis: A meta-analysis

FUHefei，WUZhe，CHENShuyuan，NIEWan，HEZhiyi*.

*DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospital,ChinaMedicalUniversity,ShenyangLiaoning110001,China

HE Zhiyi, Email:hezhiyi0301@sina.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of statins used in patients with multiple sclerosis(MS). Methods PubMed, the Cochrane Library, Ovid,EMBASE, Chinese Bio-medicine Database, China National Knowledge Infrastructure and Wanfang Database were searched from the earliest possible data to the data of December 2014. Randomized controlled trials comparing statin-interferon combination therapy with interferon alone or with placebo in patients with MS were collected.The quality of the included trials were assessed by the authors according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version. The Cochrane Collaboration’s RevMan 5.1 software was used for meta-analysis.Results Six randomized controlled trials involving 557 participants totally were included. In this meta-analysis, no significant difference was found between the stain and control groups in annual relapse rate(WMD=-0.17，95%CI：-0.59-0.26，P=0.44)，the number of the participants who had relapses(RR=1.24，95%CI:0.93-1.65，P=0.14), disease progression (RR=1.31，95%CI：0.73-2.36，P=0.36),change of EDSS score(WMD=-0.21，95%CI：-0.45-0.02，P=0.08),or number of participants who developed new T2 lesions in MRI(RR=1.41，95%CI：0.82-1.75，P=0.10),number of new T2 lesions(WMD=0.83，95%CI：-0.3-1.96，P=0.15) or number of gadolinium-enhanced lesions(WMD=-0.25，95%CI：-0.65-0.14，P=0.21). The two groups showed no statistically significant difference in the incidence of muscle pain(RR=1.09，95%CI：0.48-2.50，P=0.17)，fatigue(RR=1.06，95%CI：0.51-2.20，P=0.87) and total adverse events(RR=1.08，95%CI：0.99-1.18，P=0.07). Conclusions Statins in addition to beta interferon on MS compared with beta interferon monotherapy showed no significant difference in efficacy and safety.

multiple sclerosis；interferon-beta；statins；meta-analysis

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.03.004

110001 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(付賀飛、吳哲、聶婉、何志義)；中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)功能科(陳淑媛)

何志義，Email：hezhiyi0301@sina.com

R744.5+1

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1006-2963 (2015)03-0166-05

2014-09-05)