謝立全　張如富

[摘要] 阿爾茨海默病在當(dāng)今社會(huì)中發(fā)病率越來(lái)越高，對(duì)其的治療目前仍以藥物為主，本文通過(guò)改善智能的臨床常規(guī)用藥、常規(guī)非治療AD藥物在AD中的應(yīng)用、正在研發(fā)中的AD藥物和中藥這幾方面，對(duì)近年來(lái)AD藥物治療作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默??；藥物；治療；中醫(yī)

[中圖分類號(hào)] R749.16 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）13-0153-04

[Abstract] Alzheimer's diseaseis is more and more popular in today's society. Currently the main way of treating AD is still the drugs，so this reviews introduce the AD drug-treatment from four areas：the improving intelligence drugs，conventional non-therapeuticdrug about AD， under development of the AD drugs and traditional Chinese medicine.

[Key words] Alzheimers disease； Drugs； Treatment；Traditional Chinese medicine

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）俗稱老年癡呆，是所有癡呆類型中最常見(jiàn)的一種，主要表現(xiàn)為隱襲起病，持續(xù)進(jìn)行性的智能衰退而無(wú)緩解。根據(jù)《全球阿爾茨海默病2012年報(bào)告》（World Alzheimer Report 2012） 估計(jì)，癡呆癥患者數(shù)預(yù)計(jì)每4秒就會(huì)增加一個(gè)，將由2010年的3600萬(wàn)人增至2050年的1.15億人，而其中一半左右為AD。而一項(xiàng)大型薈萃分析顯示，在中國(guó) AD患者已從1990年的193萬(wàn)驟升至2010年的569萬(wàn)[1]。而隨著患病人數(shù)的增多，帶來(lái)的危害也是巨大的，預(yù)計(jì)到2020年，AD將成為對(duì)人們健康影響排名第四的疾病[2]，同時(shí)即使AD不是直接死因，AD也將增加其他疾病的死亡率[3]。但與此同時(shí)，對(duì)于癡呆的認(rèn)知?dú)w根結(jié)底還是很低的，特別是對(duì)于90歲以上的老人，診斷本來(lái)就困難，很容易造成漏診或誤診[4]。但是如若不對(duì)AD進(jìn)行治療，AD患者認(rèn)知功能將不斷惡化，對(duì)自身、家庭、社會(huì)造成嚴(yán)重不良后果。目前AD的治療仍以藥物為主，本文現(xiàn)將AD的藥物治療情況作一綜述。

1改善認(rèn)知藥物

改善認(rèn)知的藥物是目前最主要控制AD發(fā)展的手段，經(jīng)過(guò)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的改善認(rèn)知的藥物可分為膽堿酯酶制劑和N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑兩大類，前者包括阿曲庫(kù)銨、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，后者目前只有鹽酸美金剛一種。另外在中國(guó)，石杉?jí)A甲也被用來(lái)治療AD。

1.1膽堿酯酶制劑

膽堿酯酶制劑主要通過(guò)阻斷乙酰膽堿降解，從而間接增加乙酰膽堿濃度來(lái)達(dá)到改善認(rèn)知目的，適用于輕、中度癡呆[5，6]。在先后批準(zhǔn)上市的4種藥物中，阿曲庫(kù)銨由于其嚴(yán)重的肝臟毒性，目前已經(jīng)停止在臨床上使用，其余藥物繼續(xù)在臨床上使用。一項(xiàng)對(duì)上述3種藥物的Meta分析表明，這3種藥物確實(shí)能適度穩(wěn)定或減緩患者認(rèn)知能力退化[7]。

此外在一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，多奈哌齊對(duì)中至重度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能均獲改善[8]，因此多奈哌齊也被FDA批準(zhǔn)用于重度AD的治療。在另外一項(xiàng)為期24周的試驗(yàn)中，與接受艾斯能貼劑4.6 mg/24 h治療的患者相比，接受13.3 mg/24 h治療者的整體認(rèn)知和功能（SIB和ADCS-ADL-SLV）均顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此美國(guó)食品藥品管理局（FDA）擴(kuò)大了艾斯能貼劑的適應(yīng)證，將治療重度AD納入其中。

1.2 N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑

鹽酸美金剛主要通過(guò)阻斷NMDA受體介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+超載，但又不顯著地影響其生理功能，從而有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)谷氨酸，阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，減緩神經(jīng)退化過(guò)程[9]，是FDA批準(zhǔn)的用于中重度AD的治療藥物，也已獲多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其能明確改善認(rèn)知功能。而是否用于對(duì)輕度AD的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。此外，對(duì)中重度患者常見(jiàn)的精神障礙（BPSD）美金剛也有顯著治療效果[10]。

1.3石杉?jí)A甲

石杉?jí)A甲是從石杉科植物千層塔中提取出來(lái)的一種天然抑制劑，我國(guó)于1996批準(zhǔn)其上市用于治療AD。根據(jù)目前研究，石杉?jí)A甲可以通過(guò)多種機(jī)制改善AD患者的認(rèn)知狀況[11]，主要有：①抑制乙酰膽堿酯酶的癥狀；②對(duì)抗β-淀粉樣肽（Aβ）誘導(dǎo)的神經(jīng)元氧化損傷和線粒體功能障礙；③上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子；④拮抗NMDA受體；⑤減少腦鐵累積。一項(xiàng)包括20個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Meta證實(shí)[12]，與安慰劑組相比，石杉?jí)A甲確實(shí)可明顯改善患者認(rèn)知功能。但由于FDA尚未批準(zhǔn)其作為AD藥物，除中國(guó)外應(yīng)用受到明顯限制。

近年來(lái)在AD方面，除單獨(dú)使用上述3類藥物外，越來(lái)越多的研究表明，聯(lián)合使用上述藥物可以取得更好的效果，2010年由歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）發(fā)布的阿爾茨海默病診療指南和2007年由美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）發(fā)布的阿爾茨海默病及其他癡呆診療指南中也明確提出膽堿酯酶制劑和N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑較單獨(dú)使用膽堿酯酶制劑更有效，兩者能相互增強(qiáng)各自作用。因此在不考慮經(jīng)濟(jì)問(wèn)題的前提下，聯(lián)合使用改善認(rèn)知藥物對(duì)AD患者獲益更大。

2常規(guī)非治療AD藥物

AD患者一般好發(fā)于老年人，患者除患有AD外，常伴隨高血壓、糖尿病、高血脂等其他疾病，Barnes DE等[13]研究也表明，高血壓、糖尿病等疾病確實(shí)能促進(jìn)癡呆的發(fā)生，因此陸續(xù)一些常規(guī)用于治療高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病的藥物也開(kāi)始用于治療AD。

2.1 高血壓藥

ACEI：在一項(xiàng)為期6個(gè)月的觀察中[14]，比較長(zhǎng)期服用中樞性ACEI類藥物、未服用中樞性ACEI類藥物和新服用中樞性ACEI類藥物患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)速簡(jiǎn)表（SMMSE）和快速認(rèn)知損害Qmci評(píng)分以及各組6個(gè)月的中位評(píng)分變化，得出使用有中樞作用的血管緊張素酶抑制劑或可減緩認(rèn)知下降速度。

ARB：一項(xiàng)尸檢研究表明[15]，使用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類的降壓藥與腦內(nèi)阿爾茨海默病樣病理出現(xiàn)少相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)采用CERAD制定的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，生前服用ARB類降壓藥的AD患者與服用其他降壓藥的患者相比（37% vs 54%，P=0.005），病理表現(xiàn)較輕。在校正年齡、性別、APOE分型和血壓等變量后，生前服用ARB類降壓藥的AD患者與服用其他降壓藥的患者尸檢AD病理變化的OR為0.47（95%CI，0.27～0.81）。

哌唑嗪：研究人員使用哌唑嗪飼養(yǎng)APP23轉(zhuǎn)基因的阿爾茨海默病模型小鼠[16]，發(fā)現(xiàn)哌唑嗪可以維持它們的記憶力，不像通?；加性摬〉耐惸菢佑洃浟p退，可能與影響腦內(nèi)炎癥的水平和顯著增加腦內(nèi)支持細(xì)胞即膠質(zhì)細(xì)胞的含量有關(guān)。

2.2糖尿病藥

2.2.1 噻唑烷二酮類 在2014年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上公布的觀察性研究顯示，長(zhǎng)期使用糖尿病藥物吡格列酮（Actos）或可防止癡呆。在隨訪中，13 841例出現(xiàn)癡呆。吡格列酮處方每增加一個(gè)使用季度，癡呆的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降6%。

2.2.2鼻噴胰島素 在一項(xiàng)持續(xù)4個(gè)月的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究中[17]，104例患者（aMCI患者64例，輕中度AD患者40例）被隨機(jī)分為安慰劑治療組（30例）、胰島素20IU噴鼻組（36例）和胰島素40 IU噴鼻組（38例），共持續(xù)4個(gè)月，以評(píng)估鼻噴胰島素對(duì)上述患者的治療作用。在AD患者中，兩種劑量胰島素噴鼻可使較年輕患者的認(rèn)知能力均維持較好（P<0.05）。

2.3調(diào)脂藥

2.3.1 匹伐他汀 研究者通過(guò)人體細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[18]，確認(rèn)匹伐他汀能抑制tau蛋白磷酸化的酶發(fā)揮功能，從而減少磷酸化的tau蛋白達(dá)到阻止AD的發(fā)生發(fā)展。

2.3.2 辛伐他丁 在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中[19]，給予辛伐他汀組4周后小鼠與對(duì)照組相比較，前額皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層/扣帶皮層、海馬區(qū)、尾殼和伏隔核等區(qū)域中的M1/4受體顯著上調(diào)，而這些大腦區(qū)域與認(rèn)知和記憶功能密切相關(guān)。

2.4維生素

在一項(xiàng)平均2.3年的隨訪時(shí)間的實(shí)驗(yàn)中[20]，那些服用維生素E的參與者與那些服用安慰劑的參與者相比有著較慢的功能衰退，其每年日常生活活動(dòng)（ADLs）的衰退速度可降低19%。這一治療效果在維生素E組患者中顯示為具有臨床意義的疾病推遲進(jìn)展6.2個(gè)月。

雖然已經(jīng)有證據(jù)表明常規(guī)非治療AD藥物在防治AD進(jìn)展方面有一定的作用，但目前研究大多是小規(guī)?；騼H在實(shí)驗(yàn)室階段，尚缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)支持或臨床應(yīng)用證據(jù)，尚需更多的研究來(lái)證實(shí)其效果。

3 研發(fā)中新藥

上述兩類藥物雖能延緩AD的進(jìn)展，但都不能從本質(zhì)上逆轉(zhuǎn)AD，因此目前有大量學(xué)者針對(duì)AD的發(fā)生機(jī)制研發(fā)新藥，力爭(zhēng)能從根源上治療AD。

3.1 抗Aβ淀粉樣蛋白（Aβ）沉積類藥物

抗Aβ沉積藥物主要分為抑制Aβ形成和促進(jìn)Aβ清除兩大類[21]，前者又可以分為α-分泌酶激動(dòng)劑、β-分泌酶抑制劑和γ-分泌酶抑制劑，后者可分為促進(jìn)Aβ降解的藥物和Aβ免疫療法，但不管通過(guò)上述哪種方式，目前尚未有藥物研發(fā)成功，很多藥物在臨床前試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)其從大腦的清除率，但到Ⅲ期臨床時(shí)都紛紛宣布失敗。

3.2 Tau抗體藥物

在眾多抗Aβ沉積藥物臨床實(shí)驗(yàn)失敗后，有研究者將研究投向了Tau抗體藥物，可分為T(mén)au 蛋白聚集抑制劑、促進(jìn)Tau蛋白分解的復(fù)合物和Tau蛋白過(guò)度磷酸化抑制劑三類。亞甲藍(lán)（MTC）已被眾多研究者認(rèn)為是最有發(fā)展前途的Tau 蛋白聚集抑制劑之一，因?yàn)樗粌H能起到抗氧化作用，還能減少Aβ寡聚化，更重要的是MTC對(duì)Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC的Ⅱ期臨床研究已證明其對(duì)輕、中度AD患者有治療效果，Ⅲ期臨床研究也正在啟動(dòng)中。其他Tau 蛋白聚集抑制劑如羅丹寧、氮雜卡賓等目前都還處于前期研究階段[22]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[23]，一種被稱作epithilone D（EpoD）的Tau抗體藥物能夠有效地在動(dòng)物模型中防治阿爾茨海默病的發(fā)展，改善神經(jīng)元功能和認(rèn)知，同時(shí)降低Tau病理特征。

3.3 反義藥物

反義藥物（antisense compound）主要為反義寡核苷酸（ODNs）。它們可通過(guò)和信使RNA（mRNA）或DNA結(jié)合，觸發(fā)一系列的分子事件，進(jìn)而關(guān)閉特定基因。一種名為antisense oligonucleotide（OL-1）的藥物在小鼠體內(nèi)[23]阻斷了RNA的翻譯，進(jìn)而阻止了β-淀粉樣蛋白的生成。該藥物可顯著減少β-淀粉樣蛋白前體基因的過(guò)度表達(dá)，使體內(nèi)β-淀粉樣蛋白水平恢復(fù)正常。

新藥特別是以淀粉樣蛋白作為靶向分子而設(shè)計(jì)藥物，近年來(lái)紛紛失敗，可能與其是阿爾茨海默病的誘因，卻不一定是終極原因；其觸發(fā)的一系列下游信號(hào)通路的改變并不能通過(guò)簡(jiǎn)單地降低淀粉樣蛋白而改善有關(guān)。而其他一些新藥目前還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，到臨床還需很長(zhǎng)過(guò)程，總體而言新藥研發(fā)并不順利。

4中醫(yī)中藥

作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中醫(yī)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)有其獨(dú)到的理論體系，作為中醫(yī)最主要的治療方式，中藥對(duì)AD也有不可忽視的功用。

4.1中藥提取物

4.1.1 紅景天提取物紅景天苷 紅景天苷可以通過(guò)清除體內(nèi)自由基來(lái)保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡[25]。

4.1.2 陳皮及其提取物川陳皮素 川陳皮素可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗腫瘤、抗心血管疾病、改善代謝紊亂等多方面的藥理作用來(lái)治療AD[26]。

4.1.3 棉花提取物草花總黃酮 草花總黃酮研究表明其不僅具有清除自由基的抗氧化活性，而且也具有一定的乙酰膽堿酯酶抑制活性，同時(shí)還具有保護(hù)氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷作用[27]。

4.2中藥復(fù)方

4.2.1 復(fù)聰湯 復(fù)聰湯是一種由石菖蒲、茯神和遠(yuǎn)志3種中藥組成的復(fù)方。裴鋼研究組通過(guò)觀察在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型上連續(xù)2個(gè)月給予復(fù)聰湯口服后發(fā)現(xiàn)[28]，復(fù)聰湯改善了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知缺陷，降低了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦中的Aβ水平和Aβ組成的淀粉樣蛋白斑，減少了Aβ引起的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常增加和神經(jīng)元丟失。進(jìn)一步研究表明，遠(yuǎn)志可能是通過(guò)減少Aβ的生成，而石菖蒲和茯神是通過(guò)針對(duì)Aβ毒性而保護(hù)神經(jīng)來(lái)達(dá)到上述效果。

4.2.2苓桂術(shù)甘湯 通過(guò)在AD細(xì)胞模型上的應(yīng)用[29]，發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯可提高淀粉樣β蛋白25～35損傷的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y的活力，同時(shí)可抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2培養(yǎng)液上清中白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α及一氧化氮的含量來(lái)治療AD。

AD在中醫(yī)學(xué)中原無(wú)此名，但早在漢代華佗神醫(yī)秘傳《華佗治癡呆神方》中就有對(duì)癡呆的記載，因此中醫(yī)對(duì)AD的治療已有長(zhǎng)久的歷史。但過(guò)去中醫(yī)治療常常偏重個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，并無(wú)科學(xué)實(shí)驗(yàn)支持，導(dǎo)致了所謂的只有實(shí)用性、沒(méi)有“科學(xué)性”，因此，現(xiàn)在大量實(shí)驗(yàn)通過(guò)先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)手段將中藥的科學(xué)性加以證明，必將使中藥在治療AD的道路上越走越遠(yuǎn)，并且走向世界，被全世界所接受

5小結(jié)

綜上所述，從短期講，藥物治療AD的現(xiàn)狀并不樂(lè)觀，針對(duì)發(fā)病機(jī)制研究的新藥紛紛受挫，短時(shí)間內(nèi)尚不能研制出真正治愈AD的新藥。而目前現(xiàn)有專門(mén)用來(lái)治療AD的西藥雖然能在一定程度上改善AD的癥狀，延緩AD的進(jìn)展，但同時(shí)也存在著一定的副作用，而且大多靶點(diǎn)單一，費(fèi)用昂貴，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大；另外一些常規(guī)用于非治療AD的藥物雖然目前有研究表明對(duì)AD有療效，但尚缺乏大規(guī)模循證證據(jù)支持，故尚不能看作常規(guī)治療AD藥物。而中藥雖然較西藥有多靶點(diǎn)、注重個(gè)體、標(biāo)本兼治等優(yōu)點(diǎn)，但基礎(chǔ)研究和藥物的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚不夠完善，缺乏足夠多有效的數(shù)據(jù)作支撐，因此西藥間聯(lián)合應(yīng)用或與中藥聯(lián)用可能會(huì)對(duì)AD的治療更有療效。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，目前世界各國(guó)投入了大量的人力物力研究AD新藥，雖然目前尚未成功，但隨著研究的加深，人們對(duì)AD的認(rèn)識(shí)也會(huì)不斷加深，加之不斷累積的經(jīng)驗(yàn)，從根本上治愈AD的藥物必將在不久的將來(lái)研制成功。

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（收稿日期：2015-01-06）