張 韜,辛 漢,矯 正,辛永寧,張 紅,夏春華,徐文煒,熊玉卿

(1.青島市立醫(yī)院a.藥學(xué)部； b.消化內(nèi)科， 山東 青島 266071； 2.南昌大學(xué)臨床藥理研究所，南昌 330006)

CYP2C19基因多態(tài)性對蘭索拉唑治療胃潰瘍臨床療效及不良反應(yīng)的影響

張 韜1a,辛 漢1a,矯 正1a,辛永寧1b,張 紅2,夏春華2,徐文煒2,熊玉卿2

(1.青島市立醫(yī)院a.藥學(xué)部； b.消化內(nèi)科， 山東 青島 266071； 2.南昌大學(xué)臨床藥理研究所，南昌 330006)

目的 研究CYP2C19基因多態(tài)性對蘭索拉唑治療胃潰瘍臨床療效及不良反應(yīng)的影響。方法對127例胃潰瘍患者采用PCR-RFLP方法對其進(jìn)行CYP2C19 G681A突變位點的基因分型，均采用蘭索拉唑腸溶膠囊+阿莫西林膠囊+枸櫞酸鉍鉀膠囊三聯(lián)療法治療，比較CYP2C19不同基因型治療后臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。結(jié)果127例胃潰瘍患者CYP2C19基因野生型純合子GG、突變型雜合子GA、突變型純合子AA基因頻率分別為41.73%(53/127)、49.61%(63/127)、8.66%(11/127)。不同基因型患者治療后臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；野生型純合子GG組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于突變型雜合子GA組(P<0.05)，突變型雜合子GA組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于突變型純合子AA組(P<0.05)。結(jié)論在臨床應(yīng)用蘭索拉唑時應(yīng)密切關(guān)注CYP2C19基因多態(tài)性引起的不良反應(yīng)率的改變，根據(jù)基因型推薦合適臨床應(yīng)用劑量。

CYP2C19； 基因多態(tài)性； 蘭索拉唑； 胃潰瘍； 臨床療效； 不良反應(yīng)

CYP2C19是CYP450家族中最重要的藥物代謝酶之一，主要存在于肝臟內(nèi)，其基因多態(tài)性可引起藥物代謝的個體間差異[1]。CYP2C19 G681A是亞洲人群中較為常見的突變位點[2]，該位點突變可導(dǎo)致CYP2C19酶活性降低，藥物消除減慢，從而使藥物血藥濃度增高，藥物療效及不良反應(yīng)發(fā)生改變，甚至產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副作用。胃潰瘍是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)生與胃酸過量分泌，黏膜防御力降低及幽門螺桿菌感染等因素有關(guān)[3]。蘭索拉唑(lansoprazole)是一種新型的質(zhì)子泵(H+-K+-ATP酶)抑制劑，能夠有效地阻滯由多種化學(xué)介質(zhì)引起的胃酸分泌，常與抗生素、鉍劑聯(lián)用組成三聯(lián)療法治療胃潰瘍。蘭索拉唑主要在肝臟中被CYP2C19和CYP3A4代謝，臨床給藥后血藥濃度個體差異較大，峰值濃度可相差10倍左右。為探討CYP2C19基因多態(tài)性對蘭索拉唑臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生的影響，筆者考察了蘭索拉唑治療CYP2C19 G681A位點野生型個體與突變型個體胃潰瘍的臨床療效及安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年6月至2014年6月青島市立醫(yī)院收治的胃潰瘍患者127例，男80例，女47例，年齡18～57歲。均因腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等前來就診，經(jīng)胃鏡檢查確診為胃潰瘍?；颊呒韧鶡o胃癌、胃切除史及其他慢性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器與試劑

凝膠成像儀(美國BIO-RAD)，基因擴(kuò)增儀(杭州朗基科學(xué)儀器有限公司)；電泳儀(北京市六一儀器廠)，全血基因DNA快速提取試劑盒、SuperMix、DNA Marker(北京全式金生物科技有限公司)。

1.2.2 CYP2C19 G681A突變位點的基因分型

用全血基因DNA快速提取試劑盒對127例患者的外周血樣品進(jìn)行DNA抽提，DNA樣品置-20 ℃冰箱保存。

采用PCR-RFLP方法進(jìn)行基因分型。PCR反應(yīng)體系：加入提取后的DNA 8 μL、上游引物(5'-AAT TAC AAC CAG AGC TTG GC-3')和下游引物(5'-TAT CAC TTT CCA TAA AAG CAA G-3')各1、12.5 μL super Mix(DNA聚合酶及反應(yīng)緩沖液)，其余用超純水加至25 μL；預(yù)變性94 ℃ 5 min，變性94 ℃ 45 s，退火56 ℃ 45 s，延伸72 ℃ 45 s，共30循環(huán)，最終延伸72 ℃5 min。RFLP反應(yīng)體系：含PCR擴(kuò)增產(chǎn)物 6 μL、NEBuffer 2 μL、Sma I 1μL、其余用純水加至20 μL。RFLP反應(yīng)條件：37 ℃水浴鍋中消化2 h；制備2%的瓊脂凝膠后開始點樣，進(jìn)行電泳分離，約40 min后取出凝膠置于凝膠成像系統(tǒng)下拍照。

1.2.3 給藥方案

給予蘭索拉唑腸溶膠囊(天津武田藥品有限公司，30 mg·粒-1)口服，1?！ご?1，每日2次，于早晚餐前30 min服用；阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，0.25 g·粒-1)口服，2 ?！ご?1，每日3次，飯前30 min服用；枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，0.3 g·粒-1)口服，2?！ご?1，每日2次，于早晚餐前30 min服用。2周后停用阿莫西林膠囊和枸櫞酸鉍鉀膠囊，蘭索拉唑腸溶膠囊維持治療4周。

1.2.4 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

患者治療4周后胃鏡檢查病變部位康復(fù)情況，評價其臨床療效，并觀察治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈為胃鏡下見潰瘍灶全部愈合，腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等臨床癥狀均完全緩解；好轉(zhuǎn)為胃鏡下見潰瘍灶愈合>50%，腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等臨床癥狀部分緩解；無效為胃鏡下見潰瘍灶愈合<50%或無進(jìn)展，腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等臨床癥狀無明顯緩解甚至加重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CYP2C19 G681A基因檢測結(jié)果

CYP2C19基因野生型純合子GG、突變型雜合子GA、突變型純合子AA基因頻率分別為41.73%(53/127)、49.61%(63/127)、8.66%(11/127)。

2.2 不同基因型臨床療效比較

CYP2C19不同基因型患者治療后臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同基因型臨床療效比較 例

2.3 不同基因型不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間主要不良反應(yīng)有腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、頭痛頭暈、肌肉酸痛、心悸等，野生型純合子GG、突變型雜合子GA組、突變型純合子AA組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.9%、27.0%、63.6%，野生型純合子GG組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于突變型雜合子GA組(P<0.05)，突變型雜合子GA組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于突變型純合子AA組(P<0.05)。

3 討論

年齡、性別、疾病、遺傳基因等因素均可產(chǎn)生藥物效應(yīng)個體差異，其中遺傳基因多態(tài)性是導(dǎo)致藥物效應(yīng)個體差異的重要因素。本研究對127例胃潰瘍患者進(jìn)行的CYP2C19 G681A位點基因分型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，53例為野生型純合子GG，74例為突變型個體，其中有11例為突變型純合子，占總量8.66%，這略低于文獻(xiàn)[4]報道的中國人群中CYP2C19突變型純合子發(fā)生率15%～23%，產(chǎn)生的原因可能與本研究樣本數(shù)不夠或?qū)ο筮x取均為胃潰瘍患者有關(guān)。

由于基因突變導(dǎo)致CYP2C19酶活性的減低，因此突變型個體在接受由該酶代謝藥物進(jìn)行常規(guī)治療時，藥物體內(nèi)藥動學(xué)、藥效學(xué)均有可能發(fā)生改變。本研究前期藥代動力學(xué)試驗研究[5]發(fā)現(xiàn)，受試者在給予30 mg蘭索拉唑后其主要藥代動力學(xué)參數(shù)如AUC0-t、AUC0-∞基因突變組的值均顯著高于基因野生組，而CLz則明顯低于基因野生組，突變型個體AUC0-t、AUC0-∞、CLz分別相當(dāng)于野生型個體的2.381、2.572、0.428倍。因此CYP2C19基因多態(tài)性是導(dǎo)致蘭索拉唑體內(nèi)血藥濃度個體差異性的重要因素之一。

本研究進(jìn)一步探討由基因多態(tài)性所導(dǎo)致的蘭索拉唑的藥代動力學(xué)特性的改變引起的其療效和不良反應(yīng)發(fā)生的個體差異，結(jié)果顯示，CYP2C19不同基因型患者治療后臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明蘭索拉唑在不同基因型患者體內(nèi)均可到達(dá)有效治療濃度。然而，不同基因型患者不良反應(yīng)發(fā)生情況卻有顯著差異，野生型個體的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于突變型個體。因此筆者建議在臨床應(yīng)用蘭索拉唑時應(yīng)密切關(guān)注CYP2C19基因多態(tài)性引起的不良反應(yīng)率的改變，根據(jù)基因型推薦合適臨床應(yīng)用劑量。

[1] Bertilsson L.Metabolism of antidepressant and neuroleptic drugs by cytochrome p450s:clinical and interethnic aspects[J].Clin Pharmacol Ther，2007,82(5):606-609.

[2] De Morais S M,Wilkinson G R,Blaisdell J,et al.The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans[J].J Biol Chem,1994,269(22):15419-15422.

[3] 陳志輝,侯艷婷,劉勝雄,等.伴托拉鋰聯(lián)合鋁碳酸鎂治療消化性潰瘍的療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2009,49(29):49-50.

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[5] 嚴(yán)非,夏春華,熊玉卿,等.CYP2C19基因多態(tài)性對中國人體內(nèi)蘭索拉唑藥代動力學(xué)及其5-羥基代謝通路的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2011,16(12):1397-1402.

(責(zé)任編輯：況榮華)

2014-12-29

國家十二五重大專項課題(2011ZX09302-007-03)

矯正，藥師， E-mail：peter_jiao@sina.com。

R573.1

A

1009-8194(2015)08-0007-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.08.003