李蓉樊　姚血明 寧喬怡 馬武開

【摘 要】 腎虛血瘀是類風濕關節(jié)炎的重要病機之一，目前以補腎活血法治療在臨床上取得了較好的療效。通過對類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制以及對近年來運用補腎活血法治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究、基礎研究現(xiàn)狀進行分析，探討補腎活血法治療類風濕關節(jié)炎的研究現(xiàn)狀和優(yōu)勢，以期更好地指導臨床治療。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；補腎活血法；腎虛；瘀血；免疫機制；骨保護機制

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.11.012

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，以滑膜炎為基本病理改變的自身免疫性疾病。RA在我國的患病率約為0.32%～0.36%[1]，約15%的RA患者在發(fā)病的前2年即發(fā)生明顯的骨質(zhì)破壞。目前對RA的治療仍以慢作用抗風濕藥和非甾體類抗炎藥為主。RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，是中醫(yī)治療的優(yōu)勢病種之一。中醫(yī)理論認為，RA骨破壞的根源是腎虛髓海不足，久病入絡，氣血津液運行障礙，血滯為瘀，故腎虛血瘀是RA的重要病機之一?，F(xiàn)代風濕病學者運用補腎活血法治療RA取得了良好的臨床療效，現(xiàn)就近年來補腎活血法治療RA的研究現(xiàn)狀結(jié)合臨床體會總結(jié)如下。

1 腎虛骨衰是RA發(fā)病之本

RA屬中醫(yī)學“痹證”“尪痹”“頑痹”“骨痹”等范疇，病位在筋骨，其本在腎。腎為先天之本，精之所處，陰陽之根，主骨生髓。正如《素問·痹論》所云：“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故是不任厚，發(fā)為骨痛?！币虼四I虛是RA發(fā)生、發(fā)展的根本?！蹲C治準繩》曰：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也；腎虛其本也?！睆娬{(diào)腎虛是痹證發(fā)病之本。《素問·痹論》云：“所謂痹者，各以其時重感于風寒濕之氣也?！薄肮潜圆灰眩瑥透杏谛?，內(nèi)舍于腎?！毕忍觳蛔?、后天失養(yǎng)而致腎虛，外邪入內(nèi)，腎先應之，腎虛不勝外邪，外邪乘虛侵入筋骨，痹阻經(jīng)絡，血氣不行，筋骨失養(yǎng)，關節(jié)變形不得屈伸而致本病。《醫(yī)經(jīng)精義》云：“髓者，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強?！薄端貑枴そ饩⒄撈吩疲骸八枵吖侵湟病！蹦I精充沛，髓骨生化有源，骨髓充盈，從而促進骨、關節(jié)軟骨的生長發(fā)育，骨與關節(jié)得髓之精濡養(yǎng)，故強壯、屈伸有力。由此可見，“腎藏精生髓”是“腎主骨”的根本，先天充足、后天得養(yǎng)，則腎氣足，精血化生有源，才能“筋骨勁強，肌肉滿壯”。反之，若先天不足，后天失養(yǎng)，腎精虧虛，骨骼、關節(jié)失養(yǎng)，則導致關節(jié)骨骼破壞、畸形、屈伸不利，終成殘疾。獨活寄生湯為孫思邈在《備急千金要方》中治療痹證的經(jīng)典方劑，重在祛風濕、補肝腎、強筋骨，正如《素問·逆調(diào)論》言：“營氣虛則不仁，衛(wèi)氣虛則不用，營衛(wèi)虛則不仁且不用?！倍I為營衛(wèi)之根，腎氣足，則營衛(wèi)強，外邪不易入侵肌肉關節(jié)，故補腎是治療RA的基石?！夺t(yī)門法律·中風門》亦云：“痹證，非必為風寒濕所痹，多因先天稟賦腎氣衰薄，陰寒凝聚于腰膝不解?！闭J為腎氣虛衰是導致痹證的根本原因。由此可見，歷代眾多醫(yī)家均以腎虛為痹證辨證論治的核心，強調(diào)補腎法在治療痹證中的重要性。

2 瘀血致痹是RA久病難愈之源

氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行。腎虛貫穿于痹證發(fā)生、發(fā)展中，而腎主納氣，腎虛必致氣機出納失常，血運之氣不足，血流遲緩，阻滯經(jīng)絡，形成瘀血，痹阻關節(jié)。如《雜癥會心錄》言：“況痹者閉也，乃脈絡澀而少宣通之機，氣血凝而少流動之勢?！笨梢婐鲅宰枋荝A形成的關鍵因素。清代醫(yī)家葉天士首推活血祛瘀為法治療痹證，認為須用搜剔經(jīng)絡、祛風活血之蟲類藥方能達活血祛瘀之效，其在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“經(jīng)脈通而痛痹減……周痹行痹肢痹筋痹，及風寒濕三氣雜合之痹，亦不外乎流暢氣血，祛邪養(yǎng)正，宣通脈絡諸法。”“久病在絡，氣血皆窒，當辛香緩通?！蓖跚迦卧凇夺t(yī)林改錯》中強調(diào)“瘀血致痹”“元氣既虛，必不能達血管，血管無力，血必停留而瘀”，提出活血化瘀法治療痹證，并創(chuàng)身痛逐瘀湯以行血散瘀、通絡止痛，成為后世從瘀論治痹證的經(jīng)典處方?！额愖C治裁·痹證論證》云：“痹久必有痰濕敗血瘀滯經(jīng)絡。”《素問·痹論》云：“病久入深，營衛(wèi)之行澀，經(jīng)脈時疏故不通。”痹證病程遷延不愈，致氣血虧虛，久必入絡而致瘀血，瘀血凝滯，痹阻經(jīng)絡。因此瘀血既是RA的病因，也是貫穿疾病始終的病理產(chǎn)物，活血祛瘀法的思想應貫穿于疾病治療的始終。早期以祛邪為主，當兼以祛瘀養(yǎng)血，改善骨及關節(jié)軟骨的微循環(huán)，盡早干預滑膜下新生血管的形成，中晚期以補腎為主，亦當重視活血祛瘀法，以延緩或阻止血管翳的生長，從而減輕關節(jié)破壞程度，提高生活質(zhì)量。

3 臨床研究現(xiàn)狀

采用補腎活血法為基本治則的臨床研究，雖然方法不盡相同、處方用藥各異，但均顯示補腎活血法是治療RA的有效之法。舒春等[2]以補肝腎、強筋骨、活血行血、通絡開痹立法組成益腎清絡活血方治療RA患者42例，總有效率90.90%。侯秀娟等[3]研究補腎活血通絡方（補骨脂、桑寄生、川牛膝、骨碎補、白芍、川芎、雞血藤、穿山龍）對RA的干預作用及對血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的影響，采用對照組口服甲氨蝶呤12.5 mg，每周1次，治療組在對照組基礎上加用補腎活血通絡方，結(jié)果治療組總有效率為86.60%，對照組總有效率為80.00%；治療后，兩組VEGF水平均較治療前下降。提示補腎活血通絡法能有效改善RA臨床癥狀，其作用機制可能與降低細胞內(nèi)皮生長因子有關。張荒生等[4]運用益氣溫陽、活血化瘀法治療RA患者81例，對照組口服來氟米特片，每次10 mg，每日2次；洛索洛芬鈉片，每次10 mg，每日2次。治療組在對照組基礎上口服黃芪桂枝五物湯加活血化瘀藥。兩組均以3個月為1個療程。結(jié)果治療組總有效率為90.24%，顯著高于對照組（75.00%）。劉淑清等[5]

自擬益氣補腎活血方（生黃芪、生白術、白芍、骨碎補、巴戟天、土鱉蟲）治療活動性RA，以雷公藤治療作為對照組，結(jié)果治療組在第2，4，6周的療效均優(yōu)于對照組（P < 0.05），3個時段的總有效率分別為76.67%、93.33%、93.33%，而對照組分別為40.00%、86.67%、90.00%，且治療組尤其在前2周療效占明顯優(yōu)勢；兩組治療前后對比，紅細胞沉降率、C-反應蛋白、類風濕因子、免疫球蛋白均降低或恢復正常（P < 0.01）。羅薇等[6]以補腎壯骨、活血通絡、祛寒除濕為法，與焦樹德共擬補腎祛寒治尪湯作為治療組用藥，對照組口服甲氨蝶呤片每周10 mg及白芍總苷膠囊每次

0.6 g，每日3次，對80例RA患者進行為期24周的隨機、前瞻性對照研究。結(jié)果顯示，治療組總有效率82.50%，對照組總有效率60.00%；治療組在壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、DAS28和中醫(yī)證候積分等方面明顯優(yōu)于對照組（P < 0.05）；且能延緩RA患者的影像學進展。

中醫(yī)藥文化博大精深，治療方法各具特色，除中藥內(nèi)服湯劑外，以補腎活血為基礎的中醫(yī)針灸治療RA亦取得肯定的療效。譚三春[7]以補腎祛瘀針刺法治療RA，針刺腎俞、陰谷、太溪、關元、懸鐘等腎之要穴及血之會膈俞、血海，旨在益腎填精、活血祛瘀，10次為1個療程，治療3個療程后，總有效率為92.30%。蔡明明等[8]取丹參活血化瘀且能改善腎功能之效[9]，運用丹參凍干粉針劑對43例RA手關節(jié)腫痛患者進行穴位注射，取穴為肝脾腎之會三陰交及足三里，隔日注射1次，8～10次為1個療程，治療1個療程后，腫大的近端指間關節(jié)周徑平均值有所下降，治療前后差值為（5.661±2.343） mm，組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。

4 基礎研究

RA作為一種自身免疫性疾病，免疫紊亂、炎癥、骨破壞貫穿疾病的始終，因此探索相關治療藥物的免疫機制、骨保護機制是目前治療RA面臨的關鍵。劉淑清等[10-13]以益氣補腎、活血通絡立法組方（生黃芪、生白術、白芍、骨碎補、巴戟天、土鱉蟲）對佐劑型關節(jié)炎（AA）大鼠進行干預研究。結(jié)果顯示，益氣補腎活血方能夠顯著減輕大鼠關節(jié)腫脹度，降低AA大鼠腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-17、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該方可提高AA大鼠外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞（CD4+CD25+Tr）的數(shù)量，增加AA大鼠Foxp3蛋白的表達，抑制致炎因子的分泌和自身免疫細胞（T細胞、B細胞、樹突狀細胞等）的活化，從而提高自身免疫耐受[14]。王藝苑等[15]利用免疫組織化學法對活血通絡中藥治療后的CIA大鼠滑膜組織進行分析，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥（活血藤、三七、川芎、清風藤、全蝎、桃仁、紅花、三棱、莪術等）能夠下調(diào)滑膜血管生成相關因子VEGF與HIF-1α的表達水平，從而阻止滑膜炎的發(fā)生。朱陽春等[16]以陽和湯為基礎結(jié)合補腎通督、化瘀散結(jié)消腫藥，創(chuàng)立補腎通督膠囊（熟地黃、鹿角膠、肉桂、白芥子、制馬錢子、麻黃等），以CIA大鼠為模型研究補腎通督膠囊對CIA大鼠關節(jié)病理切片的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）陽性反應、炎癥、骨破壞程度，以及血清核轉(zhuǎn)錄因子κB受體活化因子配體（RANKL）、骨保護素（OPG）、OPG巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）含量的影響。結(jié)果顯示，補腎通督膠囊不但能減輕CIA大鼠關節(jié)TRAP病理切片的陽性反應、炎癥和骨破壞程度，還可以調(diào)控與RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)相關的RANK、OPG、M-CSF血清水平，提示補腎通督膠囊可能通過對破骨細胞的調(diào)控作用從而減輕骨破壞。張立軍等[17-18]以益氣活血、解毒通絡為法，以仙方活命飲化裁，組成歷節(jié)膠囊（忍冬藤、黃芪、薏苡仁、膽南星、乳香、沒藥、川芎、當歸尾、姜黃等），探討該方對AA大鼠血清炎性因子、外周血T淋巴細胞及相關基因表達的影響，結(jié)果顯示，該方可通過降低AA大鼠外周血IL-6水平，提高IL-2含量，并通過Fas/FasL凋亡系統(tǒng)介導促進T淋巴細胞凋亡。進一步研究顯示，該方能夠降低CIA大鼠外周血Th1、Th2淋巴細胞的數(shù)量，提高Treg和Th17細胞數(shù)量[19]，提示該方在調(diào)控RA外周血T淋巴細胞的增殖分化，維持體內(nèi)自身免疫應答的穩(wěn)態(tài)、抑制炎癥反應發(fā)生方面發(fā)揮重要作用，這可能是該方干預RA免疫炎癥反應的作用機制。

基于以上文獻，以補腎活血法治療RA取得了肯定的臨床療效，其基礎研究在調(diào)節(jié)患者免疫功能、抗炎止痛和骨質(zhì)保護等多個方面取得了一定的進展，提示補腎活血法治療RA可從多角度控制病情發(fā)展，改善預后。

5 小 結(jié)

RA是一種以侵蝕性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。中醫(yī)學認為，RA為本虛標實、虛實夾雜之證，以腎虛為本，瘀血為標[20]，腎虛血瘀是其發(fā)生發(fā)展的關鍵因素，故補腎活血法應貫穿于治療的始終?，F(xiàn)代分子生物學研究顯示，補腎活血法可從免疫抑制、抗炎鎮(zhèn)痛和骨保護機制等多角度提高RA患者的生活質(zhì)量。但縱觀中醫(yī)學文獻，補腎活血法治療RA的研究尚存在諸多不足，臨床研究方法不規(guī)范、組方各異，缺乏大樣本、多中心隨機對照研究等，加之缺乏治療后的跟蹤隨訪，無法對遠期的治療效果作出評價。因此，需進一步優(yōu)化研究方法及療效評價體系，建立受試者治療檔案，完善跟蹤隨訪?；A研究也應在現(xiàn)有水平上不斷深化，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學進展，采用更加科學的方法對補腎活血法的作用機制進行深入研究。

綜上所述，RA具有久必及腎、久痛多瘀的特點，許多理論研究支持RA腎虛血瘀的基本病機，并力推以補腎活血法為主治療RA。目前，以補腎活血法治療RA在臨床上取得了較好的療效，但仍需更為規(guī)范化的臨床研究去驗證治療后的切實療效及遠期效果?；A研究方面，需借助先進的科學技術進一步闡明其作用機制及靶點，使補腎活血法更好地運用于臨床，用科學的方法及數(shù)據(jù)證明中醫(yī)辨證治療RA的科學性、優(yōu)越性。

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收稿日期：2015-07-14；修回日期：2015-08-12