陳志達等

【摘 要】 現(xiàn)階段診斷骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)方法雖然很多，但各有其不足。采取有效的方法檢測早期關(guān)節(jié)軟骨損傷和退變對保護和修復(fù)軟骨非常重要。光學(xué)相干斷層成像是一項新的光掃描斷層顯像技術(shù)，能動態(tài)觀察并反映關(guān)節(jié)軟骨組織學(xué)橫斷面影像的高分辨率新型無損成像技術(shù)。文章介紹光學(xué)相干斷層成像應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的進展。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；光學(xué)相干斷層成像；應(yīng)用進展

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.07.017

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是主要涉及骨骼、軟骨、半月板、韌帶和滑膜組織的退變，逐漸發(fā)展到影響整個關(guān)節(jié)運動功能的退行性關(guān)節(jié)病[1]。OA的病理變化以關(guān)節(jié)軟骨退變和骨贅形成為特征，好發(fā)于膝關(guān)節(jié)[2]。其發(fā)病率也隨人口老齡化的進展逐年增高[1，3]。OA的發(fā)病機制是多因素的，但最終導(dǎo)致膠原蛋白的分解和軟骨細胞的破壞[4]。目前臨床上評估關(guān)節(jié)軟骨損傷情況和診斷OA的影像學(xué)檢查包括X線、CT、MRI、超聲和關(guān)節(jié)鏡檢查等，但它們均無法可靠地診斷早期軟骨損傷和退變。有實驗證據(jù)表明，發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨細胞的分解代謝障礙可能是可逆的[5]。因此，臨床上采用有效的檢查方法檢測早期軟骨損傷和退變，保護和修復(fù)軟骨顯得非常重要。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一項能動態(tài)觀察并反映關(guān)節(jié)軟骨組織學(xué)橫斷面影像的高分辨率新型無損成像技術(shù)[6-11]。本文介紹OCT作為一種新的檢查技術(shù)運用于OA的進展。

1 目前運用于OA的影像學(xué)手段

1.1 X線 X線是目前臨床上診斷OA最常用的方法。OA的X線片（站立或負重位）表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)內(nèi)游離體、關(guān)節(jié)半脫位、關(guān)節(jié)對線不良、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成等[12]。X線主要通過測量關(guān)節(jié)間隙的寬度變化來間接反映關(guān)節(jié)軟骨退變程度。然而早期OA的X線表現(xiàn)無明顯異常，隨著時間的發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨的進一步破壞，才能在X線片上顯示出來，此時，病變往往已經(jīng)發(fā)展到了晚期，OA病理改變已經(jīng)是不可逆了，錯過早期預(yù)防和治療的黃金時機[13]。另外，Hunter等[14]研究發(fā)現(xiàn)，X線投照角度及半月板退變、吸收等改變也可導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄。

X線片只能片面反映關(guān)節(jié)軟骨退變程度，而不能排除關(guān)節(jié)內(nèi)其他非骨性結(jié)構(gòu)的病變。因此，單純的X線片不能成為一個客觀指標來反映關(guān)節(jié)軟骨的病變程度。

1.2 CT CT能發(fā)現(xiàn)X線檢查所能看到的全部征象，并早期精確地了解關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的以下微細變化。①骨質(zhì)增生：CT能清晰地顯示關(guān)節(jié)骨端、骨關(guān)節(jié)面、關(guān)節(jié)邊緣骨贅及關(guān)節(jié)內(nèi)游離體。于曉明[15]認為，膝OA患者的CT影像中，髁間嵴增生為其主要表現(xiàn)。②半月板疾患[16]：CT表現(xiàn)為半月板失去正常的形態(tài)及輪廓，出現(xiàn)膨隆、凸出；主要有半月板局限性低密度、邊緣模糊征及輪廓改變、半月板裂隙征及真空征等。③關(guān)節(jié)軟組織改變：包括關(guān)節(jié)囊腫脹、關(guān)節(jié)腔積液等。關(guān)節(jié)囊腫脹在CT上可觀察到軟組織密度的關(guān)節(jié)囊腫脹、增厚，OA伴關(guān)節(jié)腔積液在CT上表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)水樣密度。④關(guān)節(jié)軟骨退變：CT可清晰地顯示關(guān)節(jié)軟骨下細微的骨質(zhì)破壞。CT能發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)面中斷或消失、關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨質(zhì)囊變和關(guān)節(jié)面邊緣骨贅形成等關(guān)節(jié)退行性變的各種征象。但CT的軟組織分辨率比MRI和超聲低，難以直接觀察關(guān)節(jié)軟骨的變性壞死，因此，對早期OA的診斷也是很有限的。

1.3 超 聲 超聲具有較高的分辨率，可顯示關(guān)節(jié)軟骨表面結(jié)構(gòu)、厚度變化，從而推斷其病變的性質(zhì)、程度及范圍。超聲能直接顯示關(guān)節(jié)軟骨的觀點已經(jīng)得到肯定[17]。OA患者的超聲影像中早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨邊緣模糊、毛糙，軟骨低回聲帶變薄甚至部分缺損，嚴重者可出現(xiàn)軟骨低回聲帶消

失[18]。但是超聲無法穿過骨質(zhì)觀察關(guān)節(jié)軟骨下骨的變化。并且超聲所能觀察的界面較小，無法得到完整圖像，有時不能全面顯示關(guān)節(jié)內(nèi)的細微改變。超聲對診斷操作人員的要求還較高，一般骨科大夫?qū)Τ曪@像的認識不是很深入，所以，超聲在OA的早期診斷中應(yīng)用不是很廣泛。

1.4 MRI MRI作為一種非創(chuàng)傷性的檢查方法，能夠直接顯示關(guān)節(jié)軟骨的厚度、輪廓形態(tài)和信號改變[19]。構(gòu)成軟骨基質(zhì)的大分子和水是MRI定量和定性顯影關(guān)節(jié)軟骨的基礎(chǔ)[20]。通過MRI測得軟骨基質(zhì)成分的變化可在關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)明顯形態(tài)學(xué)破壞前發(fā)現(xiàn)軟骨病變。具體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨面的毛糙，關(guān)節(jié)軟骨的破壞，軟骨面下的囊狀改變以及髕骨、股骨髁、脛骨髁的局灶性信號異常等。但關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)軟骨細胞的差異分布及不同軟骨區(qū)域有著不同來源的膠原纖維，阻止MRI提供準確的、能作為正常參考的體積測量[21]。同時，顯像時間過長以及費用問題限制了其監(jiān)測OA的應(yīng)用。

1.5 關(guān)節(jié)鏡 關(guān)節(jié)鏡檢查能直觀地觀察關(guān)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，全面地掌握關(guān)節(jié)內(nèi)非骨性結(jié)構(gòu)的病變范圍、程度，并且對OA的早期病理狀態(tài)有直觀了解和把握。關(guān)節(jié)鏡檢查雖能較準確地診斷關(guān)節(jié)軟骨表面病變，但也存在弊端：①關(guān)節(jié)鏡檢查是一種侵入性的檢查，可能引起軟組織損傷及感染等并發(fā)癥，對多數(shù)間隙小的小關(guān)節(jié)不適用。②觀察視野小，存在盲區(qū)，只能觀察局部關(guān)節(jié)組織的表面部分，有時無法全面顯示關(guān)節(jié)內(nèi)的細微改變。③主觀性強，要求操作者有熟練的技術(shù)和豐富的經(jīng)驗。④依從性差，患者對關(guān)節(jié)鏡存在恐懼，很少有OA患者早期接受關(guān)節(jié)鏡檢查。所以，關(guān)節(jié)鏡診斷的準確性受到質(zhì)疑。因此，在早期OA的診斷中應(yīng)用關(guān)節(jié)鏡并不是最佳方法。

2 OCT

2.1 成像原理[22-24] OCT的成像原理與B超相似。不同的是OCT用光波代替了聲波，通過不同組織對光的反射、吸收及散射能力的不同來成像。由發(fā)光二極管發(fā)出的低相干光傳到干涉儀后分為兩束，分別進入探測光路及參照光路。由于不同深度的被檢組織的空間結(jié)構(gòu)不同，其對光的反射或折射的特性也不同，此光線與參照光路反射回來的光線之間會產(chǎn)生時間差，即光學(xué)延長時間，應(yīng)用低相干光干涉度量學(xué)原理檢測此時間差，可獲得組織反射的幅度和時間延遲信息，經(jīng)計算機處理后形成被檢組織某一點的一維偽彩色斷層圖像。OCT圖像的軸向分辨率由光學(xué)范圍的測量分辨率決定，約為4～15 ?m，聚焦的光束大小決定其橫向分辨率，約為20～25 ?m，其分辨率大小亦與圖像大小有關(guān)。

2.2 用于早期OA診斷 OCT運用于早期OA的診斷，主要是因為正常的關(guān)節(jié)軟骨存在膠原纖維而呈現(xiàn)雙折射[25]。Cernohorsky等[9]研究表明，正常軟骨對OCT偏振光敏感，可以使用偏振OCT（polarization sensitive OCT，PS-OCT）對軟骨的雙折射進行評價。早期OA關(guān)節(jié)軟骨的膠原纖維排列雜亂無章。Drexler等[26]檢驗了用OCT掃描的OA軟骨的偏振性和用偏振顯微鏡觀察的同一軟骨的膠原纖維變化的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在OA關(guān)節(jié)軟骨中偏光顯微鏡所觀察到膠原纖維分解是PS-OCT正常情況下雙折射的損失。此外，對關(guān)節(jié)軟骨的代謝性研究表明，OCT雙折射損失可能是早期軟骨退變的一個標志。通過對軟骨進行體外培養(yǎng)測量胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和蛋白多糖的合成，發(fā)現(xiàn)OCT掃描雙折射有損失的軟骨細胞合成IGF-1慢，而雙折射完整的蛋白多糖、IGF-1合成快。軟骨細胞生長因子合成變慢和膠原纖維的微觀結(jié)構(gòu)解體出現(xiàn)在軟骨退變的早期階段。這些研究證實了OCT用于真實地反映早期軟骨病變[5，7]。

2.3 監(jiān)測OA的動物模型 OA的病因尚未明確，許多動物模型被用來研究OA的病因、病機及治療。但目前的檢查措施無法實時監(jiān)測這些動物模型OA的發(fā)展過程。多項研究表明，早期階段的手術(shù)和醫(yī)療干預(yù)可以改變關(guān)節(jié)軟骨的破壞[27-30]。這就需要一個高分辨率和微創(chuàng)成像方式來評估和跟蹤軟骨變化。目前可使用的非侵入性的成像方式有X線、CT、MRI。MRI通過三維成像來顯示關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)，但其分辨率超過100 ?m，無法評估關(guān)節(jié)軟骨的早期變化[31]。X線和CT也同樣受限于它們的分辨率。侵入性的成像方式包括關(guān)節(jié)鏡和高頻超聲。高頻超聲只有大約80～90 ?m的分辨率，關(guān)節(jié)鏡必須插入組織內(nèi)才能檢測，也只能觀察OA形成后軟骨表面變化。這兩種侵入性的成像方式均不利于日常監(jiān)測[24]。OCT的出現(xiàn)解決了以上的難題。①OCT圖像的軸向分辨率約為4～15 ?m，高于CT、MRI、超聲分辨率的20倍以上。因此可以真實地反映關(guān)節(jié)內(nèi)情況。②它基于光纖，允許使用小的內(nèi)窺鏡和手持式探頭，整個儀器小型和輕便，適用于臨床及科研使用。目前，最小的OCT探頭直徑為0.36 mm[23]。③OCT可以通過空氣或生理鹽水為介質(zhì)，而不需要直接與組織接觸。④OCT高達每秒8幀的圖像采集率，使所得的圖像接近無

損[32]。Roberts等[23]通過OCT監(jiān)測大鼠OA模型進展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OCT能觀察到早期軟骨表面纖顫、軟骨厚度和骨軟骨之間的變化。Patel等[33]通過在大鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射碘乙酸鈉使關(guān)節(jié)軟骨厚度逐漸減小，通過PS-OCT觀察到軟骨膠原纖維結(jié)構(gòu)解體。這項研究表明，OCT能夠?qū)崟r地監(jiān)測、評估OA的動物模型。

2.4 分析關(guān)節(jié)軟骨修復(fù) 關(guān)節(jié)軟骨主要是由少量的軟骨細胞和細胞外基質(zhì)組成的無血管組織，退化、創(chuàng)傷、炎癥等病因常常導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨缺損，但關(guān)節(jié)軟骨的自身修復(fù)能力有限。而且有研究表明，關(guān)節(jié)軟骨再生的是纖維軟骨而不是透明軟骨，不符合生物力學(xué)要求[34]。因此，如何修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的破壞和缺損，已成為科研和臨床的一大挑戰(zhàn)[35]。細胞移植為解決關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)提供了新的方法[36]。細胞移植后修復(fù)軟骨缺損能獲得很好的效果，但存在著許多問題[37-39]：①軟骨細胞的來源有限，費用高；②骨膜肥厚；③移植分層；④與組織結(jié)合力差等。這就需要非侵入性、無損的檢查技術(shù)來分析軟骨的修復(fù)，評估治療過程。OCT能穿透到軟骨下超過2～3 mm，加之超高的分辨率，可應(yīng)用于組織工程[40-41]。Han等[42]通過自體軟骨細胞移植到家兔缺損的膝關(guān)節(jié)軟骨中，比較OCT與關(guān)節(jié)鏡、組織切片所得到的圖像，4周后發(fā)現(xiàn)OCT能識別骨膜肥厚程度，24周后能發(fā)現(xiàn)軟骨微小纖顫。這與進行組織切片放大20倍的效果一樣，更重要的是它還能檢測移植的軟骨細胞與組織之間的嵌合距離。該研究也評估了OCT的安全性，說明OCT能在不損傷組織情況下實時觀察關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)，可以通過它及時對動物模型進行組織學(xué)分析。

2.5 檢測軟骨硬度變化 很多組織病變?nèi)缋w維化、退化、水腫往往伴隨著力學(xué)特性的改變。而力學(xué)特性的改變又是軟骨早期退化或者修復(fù)質(zhì)量不佳的重要表現(xiàn)[43]。有必要尋求一種定量化的客觀評價組織力學(xué)特性改變的測量方法。彈性成像作為一種新的成像模式，可以獲得組織內(nèi)部不同地方的彈性對比度[44]。印壓實驗是其中一種操作簡單的測量方法，并被廣泛使用。黃燕平等[43]基于OCT研究出了氣沖印壓系統(tǒng)。利用氣柱產(chǎn)生印壓作用，通過用OCT完成對組織形變的追蹤，可以測試關(guān)節(jié)軟骨的初始厚度和形變。實驗結(jié)果表明，該系統(tǒng)可以用于軟骨力學(xué)特性的定量檢測。氣沖印壓系統(tǒng)在研究軟骨光學(xué)及力學(xué)特性方面發(fā)展前景廣闊，基于OCT不僅可以定性分析軟骨病變中微小的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，還可以定量獲得軟骨厚度[45]、折射系數(shù)[45]、表面粗糙度[46]和光學(xué)反射系數(shù)[46]等參數(shù)來客觀分析軟骨狀態(tài)的改變，在關(guān)節(jié)軟骨方面的研究有很廣闊的發(fā)展前景。

3 討 論

OCT在國外已被廣泛運用于OA關(guān)節(jié)軟骨方面的臨床和科研；在國內(nèi)卻僅僅局限于眼科、皮膚科、牙科的臨床運用，其中以眼科的臨床運用最成功。OCT具有X線、CT、MRI、超聲和關(guān)節(jié)鏡檢查等無法比擬的優(yōu)點。①安全性高：OCT采用光學(xué)原理，不會產(chǎn)生電離輻射，不會損傷關(guān)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，是一種安全的、非侵入的成像診斷技術(shù)。②分辨率高：相對于MRI、超聲，OCT的分辨率大大提高。IV代OCT的軸向分辨率達到5 ?m。③掃描速度快，信噪比高，幾乎沒有運動偽影，所得的圖像達到無損。④數(shù)據(jù)量大，信息豐富：不僅能觀察關(guān)節(jié)組織的表面部分，而且能顯示其內(nèi)部結(jié)構(gòu)和生化改變。⑤活體組織直接成像，不需要制備樣本，成像過程也不需要接觸被成像的組織。節(jié)約了大量的人力和物力。目前也存在缺點：雖然其分辨率高，但成像深度有限，只有2～3 mm。而關(guān)節(jié)軟骨橫斷面的深度約200～300 ?m，深度越大，光線無散射的射出表面的比例就越小，以至于無法檢測到。如何將光纖偏振濾光器被引入到OCT系統(tǒng)中，提高OCT成像深度，將是今后的一個研究方向。OCT仍處于早期發(fā)展階段，需要更多的科研和臨床研究，才能使它成為臨床常規(guī)檢查技術(shù)。

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收稿日期：2015-03-18；修回日期：2015-05-10