俞建鈺等

【摘 要】 結(jié)合癥狀及生活方式、生化標(biāo)志物、影像和基因4個(gè)方面的研究進(jìn)展，對(duì)近年骨關(guān)節(jié)炎早期診斷和進(jìn)展預(yù)測(cè)進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；診斷；預(yù)測(cè)；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.07.016

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最常見的肌肉骨骼疾病，全球患病人數(shù)過億[1]。OA的病理機(jī)制以關(guān)節(jié)周圍的軟骨丟失和骨贅形成為特征，多種細(xì)胞因子參與發(fā)病[2]。OA除給患者帶來痛苦外，還導(dǎo)致勞動(dòng)能力的下降以及大量的醫(yī)療費(fèi)用支

出[3-4]。治療上除了關(guān)節(jié)置換外，尚無有效的治療措施能夠在骨結(jié)構(gòu)上改善病情，大部分治療都是以緩解疼痛癥狀為主，并且緩解率也不是很

高[5-6]。因此，早期診斷及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展，從而進(jìn)行有效的干預(yù)措施顯得尤為重要。目前，OA的診斷主要依靠關(guān)節(jié)平片上的關(guān)節(jié)間隙狹窄，難以實(shí)現(xiàn)早期診斷。同時(shí)它對(duì)病情的改變也非常不敏感，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)，MRI雖然取得了不少成果，但是目前國(guó)際上在MRI替代關(guān)節(jié)平片問題上還沒達(dá)成一致[7]。生化標(biāo)志物被寄予厚望，也取得了不少進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種與OA相關(guān)的生化標(biāo)志物。國(guó)際OA研究學(xué)會(huì)（OARSI）和美國(guó)FDA將生化標(biāo)志物分為6大類，分別為：評(píng)估骨關(guān)節(jié)炎病情嚴(yán)重程度（Burden of disease），用于臨床試驗(yàn)（Investigative），評(píng)估預(yù)后（Prognostic），評(píng)估干預(yù)療效（Efficacy of intervention），用于診斷（Diagnostic），評(píng)估干預(yù)安全性（Safety）[8]。雖然很多生化標(biāo)志物能夠符合上述分類的一種或幾種，有的還實(shí)現(xiàn)了商品化，但是目前FDA還未批準(zhǔn)任何一個(gè)與OA相關(guān)的生化標(biāo)志物[7]。本文旨在復(fù)習(xí)近年OA早期診斷和進(jìn)展預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展，展望未來的研究方向。

1 早期診斷

1.1 癥狀和生活習(xí)慣 膝關(guān)節(jié)疼痛是膝OA患者最重要的主訴，但是特異性并不高。英國(guó)利茲大學(xué)風(fēng)濕性疾病研究所的Hensor等[9]使用OA促進(jìn)項(xiàng)目（osteoarthritis Initiative，OAI）的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，共納入了4673例患者的WOMAC（根據(jù)患者相關(guān)癥狀及體征來評(píng)估其關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度及治療療效）數(shù)據(jù)。在所有OAI的數(shù)據(jù)中，疼痛得分最高的依次為走樓梯、步行、站立位、半臥位/坐位，最后是臥床。連續(xù)隨訪多次都是按照這種順序排列。研究人員認(rèn)為，患者自訴的負(fù)重下膝關(guān)節(jié)彎曲運(yùn)動(dòng)（如走樓梯等）時(shí)膝關(guān)節(jié)疼痛是早期OA的最初表現(xiàn)，以此進(jìn)行篩查有助于更早診斷OA，從而進(jìn)行有效的干預(yù)以達(dá)到更好的治療效果。

職業(yè)因素影響人的活動(dòng)和行為模式，可能參與OA的發(fā)病。研究顯示，職業(yè)足球運(yùn)動(dòng)員發(fā)生OA的風(fēng)險(xiǎn)增高，且發(fā)病后癥狀更明顯[10]。英國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，穿鞋的習(xí)慣也和OA的發(fā)生相關(guān)，長(zhǎng)期穿緊跟高跟鞋的女性發(fā)生下肢OA的風(fēng)險(xiǎn)較低，但是也不排除“自選擇”偏倚，因?yàn)槟軌蜷L(zhǎng)期穿高跟鞋的女性一般從事關(guān)節(jié)負(fù)重較輕的職業(yè)，身材也更好[11]。瑞典一個(gè)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，OA患者骨量、脂肪量較高，而肌肉量較少，對(duì)骨骼的保護(hù)能力較弱。推測(cè)具備這些特征的人很可能更容易出現(xiàn)OA[12]。

1.2 生化標(biāo)志物 現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IL-15、IL-18符合用于診斷的分類，隨著數(shù)據(jù)的增加可能以后可以用于輔助OA的早期診斷，雖然還沒得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)[2]。

其他的生化標(biāo)志物有：瘦素（leptin）能夠解釋半數(shù)肥胖相關(guān)OA的發(fā)病。肥胖患者進(jìn)行瘦素檢測(cè)有助于更早地判斷發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。血清X膠原水平升高與OA發(fā)病相關(guān)，其參與軟骨的破壞和炎

癥[14]。UDP-半乳糖-4表異構(gòu)酶（UDP-galactose-

4-epimerase）通過調(diào)節(jié)軟骨多糖蛋白的合成在OA的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[15]。OA患者軟骨中人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（HERV-W）存在激活現(xiàn)象，但是HERV-W在疾病發(fā)生或惡化中起到的病因作用仍然有待證實(shí)[16]。鼠的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)入

miR-21基因?qū)?dǎo)致軟骨的破壞。而GAS5（一種長(zhǎng)非編碼RNA）通過負(fù)調(diào)節(jié)miR-21保護(hù)軟骨，參與OA的發(fā)病[17]。

1.3 影像學(xué) 近期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)OA結(jié)構(gòu)性改變不敏感，無論患者是否存在癥狀[18]。絕大部分膝關(guān)節(jié)疼痛患者在疾病早期關(guān)節(jié)平片上沒有結(jié)構(gòu)性改變，但隨后進(jìn)展為OA的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%～80%[19]。關(guān)節(jié)X線片難以實(shí)現(xiàn)OA的早期診斷，MRI技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于OA的研究領(lǐng)域中，最常用的序列包括：關(guān)節(jié)軟骨延遲增強(qiáng)MRI（dGEMRIC）、T2釋放時(shí)間成像（T2 Relaxation Time Mapping）、T1ρ釋放時(shí)間成像（T1ρ Relaxation Time Mapping）、鈉MRI（Sodium MRI）、超短回旋時(shí)間成像（UTE）、gag化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（gagCEST）、彌散加權(quán)成像（DWI）[20]。

美國(guó)波士頓大學(xué)Crema等[21]研究發(fā)現(xiàn)，半月板中部的嚴(yán)重?fù)p傷與dGEMRIC值較低顯著相關(guān)，提示dGEMRIC技術(shù)能夠在半月板功能喪失時(shí)發(fā)現(xiàn)軟骨的早期退化改變。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，3.0 T MRI能夠很好地發(fā)現(xiàn)早期膝關(guān)節(jié)軟骨病變，T2序列敏感性較好[22]。德國(guó)學(xué)者的研究也發(fā)現(xiàn)，在關(guān)節(jié)平片出現(xiàn)明顯OA改變前，MRI的T2值評(píng)估有助于預(yù)測(cè)OA的發(fā)

生[23]。澳大利亞學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MRI的積液滑膜炎和Hoffa滑膜炎都能強(qiáng)預(yù)測(cè)新發(fā)放射學(xué)OA[24]。

1.4 基因 BAG6（BCL2-Associated Athanogene 6） rs311 758 2 SNP和6號(hào)染色體FAM46A基因的第2個(gè)外顯子的可變串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）多態(tài)性與大關(guān)節(jié)（髖和膝關(guān)節(jié)）OA的易感性相關(guān)[25]。而雌激素受體alpha1基因rs934 079 9的多態(tài)性可能與OA的發(fā)病相關(guān)[26]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因變異在手OA的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。同時(shí)TNF-α基因與IL-4R及IL-10基因存在基因-基因相互作用[27]。

特定線粒體基因組型（H和J）OA患者的傳統(tǒng)分子標(biāo)志物高于正常對(duì)照組[28]。歐洲的一項(xiàng)研究顯示，J型線粒體基因組和西班牙人OA風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，而H型與英國(guó)的OA風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)[29]。

抑制素1沉積于OA軟骨細(xì)胞的細(xì)胞核能夠下調(diào)PITX1的表達(dá)[30]。通過關(guān)節(jié)軟骨的全基因組DNA甲基化分析能夠發(fā)現(xiàn)炎癥增強(qiáng)的亞組[31]。而英國(guó)的Rushton等[32]確定了大量與膝OA和髖OA相關(guān)的軟骨DNA甲基化組。

2 進(jìn)展預(yù)測(cè)

2.1 影像學(xué) 在OA進(jìn)展速度方面，Collins等[33]研究發(fā)現(xiàn)，6年時(shí)間里大部分患者膝部疼痛的改變非常小，提示膝OA是一種持續(xù)性疼痛而不是進(jìn)行性惡化。

關(guān)節(jié)的軟骨和關(guān)節(jié)間隙情況可能對(duì)OA的進(jìn)展起預(yù)測(cè)作用。Everhart等[34]根據(jù)OAI的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，脛腓軟骨下表面比值（SSR）是OA癥狀及影像學(xué)進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，內(nèi)側(cè)SSR較高對(duì)出現(xiàn)OA相關(guān)癥狀有保護(hù)作用，外側(cè)SSR較高對(duì)OA發(fā)病和進(jìn)展有保護(hù)作用；同時(shí)外側(cè)和內(nèi)側(cè)SSR隨時(shí)間變化不大，不同的MRI研究中結(jié)果相似。澳大利亞Paracelsus醫(yī)科大學(xué)的Wirth等[35]對(duì)脛腓骨關(guān)節(jié)間隙狹窄（JSN）患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，外側(cè)JSN對(duì)外側(cè)部軟骨丟失的預(yù)測(cè)價(jià)值和內(nèi)側(cè)JSN對(duì)內(nèi)側(cè)軟骨丟失的預(yù)測(cè)價(jià)值相當(dāng)。出現(xiàn)JSN的關(guān)節(jié)，其非狹窄部分和狹窄部分的軟骨丟失差不多。美國(guó)克利夫蘭Lerner醫(yī)學(xué)院的Oak等[36]研究發(fā)現(xiàn)，量化放射學(xué)關(guān)節(jié)間隙寬度（JSW）值與4年臨床轉(zhuǎn)歸（膝關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)炎轉(zhuǎn)歸評(píng)分KOOS）相關(guān)。研究初期JSW較窄的患者4年后KOOS評(píng)分較低，早期改善病情的治療可能有助改善預(yù)后。比利時(shí)Liège大學(xué)的Bruyere等[37]對(duì)JSW和WOMAC評(píng)分（3年評(píng)估1次）與膝OA患者8年后接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)JSW 和 WOMAC評(píng)分與膝關(guān)節(jié)置換術(shù)相關(guān)，JSW每狹窄0.1 mm，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加14%（95%CI為3%～25%），WOMAC評(píng)分每增加10%，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加16%（95%CI為1%～33%）。

美國(guó)學(xué)者Roemer等[38]發(fā)現(xiàn)，MRI上的積液、滑膜炎、骨髓病變等多種表現(xiàn)與膝OA的進(jìn)展相關(guān)。加拿大學(xué)者Ratzlaff等[39]發(fā)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)輔助定位髖關(guān)節(jié)間隙寬度能夠更好地預(yù)測(cè)OA進(jìn)展。

2.2 生活和行為模式 在身形方面，Batsis等[40]使用OAI數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，腰圍越大，生活質(zhì)量越差，隨著時(shí)間的推移，出現(xiàn)物理功能下降、殘疾的風(fēng)險(xiǎn)增加。另一個(gè)研究也發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量減輕不少于10%能夠減緩OA的進(jìn)展[41]。

日本學(xué)者通過PET-CT代謝水平增高證實(shí)機(jī)械壓力與髖OA的骨重構(gòu)加速相關(guān)。也證實(shí)了壓力負(fù)荷與膝OA的進(jìn)展加速相關(guān)[42]。

飲食方面，女性喝牛奶能夠降低OA的進(jìn)展[43]，男性軟飲料攝入過多增加OA的進(jìn)展[44]。另外，維生素D缺乏將增加OA的進(jìn)展[45]。

2.3 生化標(biāo)志物 尿II型膠原C末端肽（uCTX-II），

血清軟骨低聚體基質(zhì)蛋白（COMP），血清透明質(zhì)酸，血和尿C1，血和尿C2C，血和尿Coll2-1和Coll2-1NO2，血CPII，血II型前膠原N末端肽（PIIANP），尿/血NTX-1，尿/血CTX-1，血CS846，血基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）等已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商品化，這些細(xì)胞因子參與了軟骨的合成代謝及降解，研究顯示它們對(duì)OA的進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外，hs-CRP、IL-1β、IL-1Ra、TNF-α、IL-6、IL-7、IL-10、IL-15、15-羥廿碳四烯酸（15-HETE）、前列腺素E2（PGE2）、補(bǔ)體、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、外周血白細(xì)胞表達(dá)的

IL-1β/TNF-α都是候選的預(yù)后生化標(biāo)志物[46] 。

此外，德國(guó)的Schmal等[47]研究發(fā)現(xiàn)，滑膜液中聚合素（aggrecan）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7）和CD105隨著年齡及OA病情的進(jìn)展而增加。他們還發(fā)現(xiàn)，滑膜聚合素濃度增加也可見于踝OA，不僅和關(guān)節(jié)平片Kellgren-Lawrence（K-L）評(píng)級(jí)相關(guān)，也和臨床功能相關(guān)[48]，BMPR-1A是膝關(guān)節(jié)局限性軟骨病變OA進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素[49]。2014年

他們?cè)俅螌?duì)此進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)，聚合素、BMP-7和BMP-2是踝OA的主要標(biāo)志物，聚合素和BMP-7都隨著OA進(jìn)展而增加。相反，高濃度BMP-2與臨床功能良好及低OA相關(guān)影像學(xué)改變征象少相關(guān)[50]。Apex核酸酶2能夠阻斷OA患者壓力介導(dǎo)的軟骨活性下降，從而對(duì)OA的進(jìn)展起保護(hù)作用[51]。

2.4 基因 線粒體基因組型在OA的進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用[52]。

3 展 望

3.1 新的敏感指標(biāo) 目前所有的研究都以關(guān)節(jié)平片表現(xiàn)為參照。關(guān)節(jié)平片對(duì)病情改變不敏感，而生活行為模式改變及藥物的作用往往在短時(shí)間內(nèi)很難出現(xiàn)顯著性改變，現(xiàn)有指標(biāo)不能滿足臨床及科研需要，應(yīng)盡快制定新的可靠標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 診斷提前 關(guān)節(jié)平片診斷的OA都不是早期的病變，至少已經(jīng)是K-L評(píng)級(jí)的2～3級(jí)。早期OA，甚至OA前期（早早期OA）的診斷顯得尤為重要。在這個(gè)時(shí)期，任何和OA發(fā)病相關(guān)的可干預(yù)因素都是可以選擇的治療方案?；颊呖梢酝ㄟ^調(diào)整生活方式、改變飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，降低發(fā)展為臨床OA的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少功能喪失、降低醫(yī)療支出。后期的研究還應(yīng)包括：①與OA發(fā)病相關(guān)的飲食、運(yùn)動(dòng)方式等生活行為模式；②實(shí)現(xiàn)早期診斷的影像及生化標(biāo)志物，甚至是基因檢測(cè)。

3.3 分層干預(yù) 隨著進(jìn)展預(yù)測(cè)指標(biāo)準(zhǔn)確性的提高，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)不同的患者進(jìn)行分層，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化管理和個(gè)體化治療。加強(qiáng)對(duì)進(jìn)展高?；颊叩墓芾砗椭委煟苊鈱?duì)進(jìn)展低?；颊叩倪^度治療。

3.4 精準(zhǔn)治療 生化標(biāo)志物和基因方面的進(jìn)步將為最終解釋OA發(fā)病的確切機(jī)制提供重要線索。以病因、發(fā)病機(jī)制為基礎(chǔ)的治療才能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，增加患者治療獲益的同時(shí)，減少對(duì)患者的傷害，無論是藥物副作用還是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

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收稿日期：2015-04-27；修回日期：2015-06-03