譚朝丹，時扣榮，劉 娟，顧偉鷹，陳偉成（上海市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200137）

?藥事管理?

門診和急診抗菌藥物處方超說明書情況調(diào)查分析

譚朝丹，時扣榮，劉 娟，顧偉鷹，陳偉成（上海市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200137）

目的對門診、急診抗菌藥物超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)研分析，為探索適合醫(yī)院實(shí)際的超說明書用藥管理模式提供依據(jù)。方法隨機(jī)抽取上海市第七人民醫(yī)院2013年門診、急診10%的抗菌藥物處方進(jìn)行點(diǎn)評，對超說明書用藥情況進(jìn)行評估，統(tǒng)計各類抗菌藥物超說明書使用率、超說明書用藥類型分布，并評價其合理性。結(jié)果共抽取門、急診抗菌藥物處方23 600張，涉及9大類，共43種抗菌藥物，總體超說明書使用率為22.00%；超說明書處方數(shù)量最多的是頭孢菌素類（13 206張），超說明書使用率最高的為硝基咪唑類（73.45%）；超說明書用藥類型主要表現(xiàn)為超頻次（55.64%）、超劑量（52.60%），口服藥品超劑量最為顯著（72.46%），與之相比，注射劑主要表現(xiàn)為超給藥頻次（82.18%）、超溶媒（38.80%）。結(jié)論醫(yī)院抗菌藥物超說明書用藥現(xiàn)象較為嚴(yán)重，大部分屬于不合理用藥，少有合理依據(jù)，總體亟待規(guī)范。

抗菌藥物；超說明書用藥；調(diào)查分析

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，隨機(jī)抽取2013年3月至2014年2月期間上海市第七人民醫(yī)院門、急診抗菌藥物處方。根據(jù)藥物說明書，對超說明書用藥情況進(jìn)行評估，統(tǒng)計超說明書使用率、超說明書用藥類型分布，分析評價超說明書用藥情況。

2 結(jié)果

2.1 各類抗菌藥物超說明書使用情況 共抽取門、急診抗菌藥物處方23 600張，約占全年抗菌藥物處方總數(shù)的10%，包括43種抗菌藥物，超說明書使用率總體為22.00%。由表1可見，共涉及9大類抗菌藥物，其中超說明書處方數(shù)最多的是頭孢菌素類（13 206張），超說明書使用率最高的為硝基咪唑類（73.45%）。

2.2 超說明書用藥類型分布 由表2所示，超說明書類型主要為超頻次、超劑量，占比分別為55.64%、52.60%。其次，超溶媒的現(xiàn)象（包括溶媒類型不符和溶媒量不符）也較為嚴(yán)重，占20.88%。此外，也有部分表現(xiàn)為超給藥途徑、超人群和超適應(yīng)證用藥。

表2 超說明書用藥類型分布情況

2.3 口服與靜脈超說明書用藥比較 抗菌藥物注射劑共22種，口服21種。由表3可見，與口服用藥相比，注射劑超說明書使用率較高，主要表現(xiàn)為超頻次（82.18%），超溶媒比例也較高（38.80%）；口服超頻次占24.71%，超劑量占72.46%。

表3 口服與靜脈給藥抗菌藥物超說明書使用情況

2.4 前10位抗菌藥物超說明書用藥情況 由表4可見，6種為注射劑，4種為口服劑。對各藥品超說明書類型占比進(jìn)行統(tǒng)計，集中表現(xiàn)為：超給藥頻次、超劑量及超溶媒。超給藥頻次均表現(xiàn)為每日給藥頻次低于說明書要求，如甲硝唑針、美洛西林針、左氧氟沙星針、甲硝唑片、頭孢美唑針及頭孢硫脒針。超劑量均為單次給藥劑量低于說明書要求，如鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、頭孢克洛緩釋膠囊及頭孢地尼分散片。帕珠沙星針使用的主要問題是溶媒量偏高。

表4 前10位抗菌藥物超說明書使用情況

3 討論

3.1 超說明書使用率 Tansarli等［4］對25篇抗菌藥物超說明書用藥調(diào)研進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明門診抗菌藥物超說明書用藥率為23%，成人超說明書用藥率為19%～43%，兒童為1%～94%。Radley等［5］對2001年全美內(nèi)科醫(yī)生處方進(jìn)行普查，發(fā)現(xiàn)超說明書用藥約占21%。本項(xiàng)調(diào)研顯示，門、急診抗菌藥物超說明書用藥率為23.20%，與文獻(xiàn)基本相符。

3.2 超說明書用藥合理性分析 超說明書用藥合理性備受爭議，原因是多方面的。首先，藥品說明書的修訂滯后；其次，特殊人群研究不充分導(dǎo)致用藥依據(jù)匱乏；第三，重癥狀態(tài)、疑難疾病等缺乏有效藥品等［6］。因此，某些情況下超說明書用藥實(shí)為無奈之舉，例如，20世紀(jì)解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林被廣泛用于冠心病的預(yù)防，雖然屬于超說明書用藥，卻使患者受益良多［1］。然而，相當(dāng)多的超說明書用藥具有隨意性，并不具備合理依據(jù)。這就造成了超說明書用藥存在諸多用藥安全隱患。美國FDA曾收到38例硫酸奎尼丁引起的嚴(yán)重不良事件報告，其中37例為超藥品說明書用藥［7］。2010年上海某醫(yī)院使用阿瓦斯汀導(dǎo)致61名患者眼疾的“眼科門事件”，就是一起由超用藥適應(yīng)證引起的典型事件。本次調(diào)研結(jié)果也可根據(jù)其是否具備合理依據(jù)，分為缺乏合理依據(jù)、依據(jù)存在爭議、具備合理依據(jù)3類［8］。

3.2.1 缺乏合理依據(jù) Radley檢索160個常用藥物在美國1年的處方情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%以上的超說明書用藥沒有合理依據(jù)［5］。本項(xiàng)調(diào)研也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)超說明書用藥缺乏合理依據(jù)。

頻次不合理：抗菌藥物給藥頻次應(yīng)綜合考慮其抗菌特點(diǎn)（濃度依賴型或時間依賴型藥物）、抗菌后效應(yīng)（PAE）以及藥物半衰期（t1／2）。

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給藥頻次不合理主要表現(xiàn)為給藥頻次過低。β-內(nèi)酰胺類和克林霉素類為時間依賴型抗生素，β-內(nèi)酰胺類大部分半衰期較短，克林霉素類的PAE與半衰期均較短，兩者均需一日內(nèi)多次給藥；喹諾酮類和甲硝唑?yàn)闈舛纫蕾囆退幬?，喹諾酮類PAE較長，應(yīng)結(jié)合半衰期給藥，如帕珠沙星t1／2約2 h，環(huán)丙沙星t1／2約4 h，應(yīng)在一天內(nèi)多次給藥，而甲硝唑PAE小，也需多次給藥［9］。雖然門診一天多次輸液比較困難，但若給藥頻次不夠，抗菌藥物體內(nèi)濃度不足，難以達(dá)到預(yù)期的抗菌活性，勢必療效下降，并且易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。

也存在給藥頻次過高的情況，如阿莫西林-克拉維酸鉀分散片（q8 h→q6 h）、頭孢呋辛酯片（bid→tid）、帕珠沙星注射液（bid→tid）、阿奇霉素（qd→bid）。頻次過高容易導(dǎo)致患者依從性差，還可能引起藥物蓄積。

單次劑量不合理：單次劑量過高可能由給藥頻次過低間接導(dǎo)致，容易造成血藥濃度波動大；單次劑量過低則會降低藥物的體內(nèi)濃度，導(dǎo)致抗菌效果不佳，延誤病情。

溶媒不合理：溶媒用量過少會影響藥物溶解，而且藥物濃度高易發(fā)生不良反應(yīng)；溶媒用量過多使滴注時間延長，血藥濃度偏低，殺菌強(qiáng)度降低，并可能增加降解產(chǎn)物及致敏概率［10］。帕珠沙星針（0.3 g用100m l溶媒→250或500 m l溶媒）、頭孢硫脒針（1 g用250m l溶媒→500 m l溶媒），均屬于溶媒量偏高。

3.2.2 依據(jù)存在爭議 超給藥頻次：雖然大部分β-內(nèi)酰胺類是時間依賴型藥物，但對于t1／2＞2 h的頭孢類藥物或PAE長的，可以一天給藥一次，如頭孢曲松［9］。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，由于藥物半衰期并沒有特別長，如頭孢曲松t1／2為7～8 h，一天兩次給藥并不違反藥動學(xué)規(guī)律，也不會引起藥物蓄積，反而可能減小血藥濃度波動，使之趨向平穩(wěn)。

超特殊人群：頭孢他啶主要通過腎臟以原型排泄，老年人因存在腎功能不全的風(fēng)險，其用量建議為常用量的1／2～2／3。根據(jù)說明書，對于65歲以上老人，注射用頭孢他啶最高劑量為3 g／d，有超說明書用藥為4 g／d。但有報道表明［11］，給予腎功能受損的80歲老人頭孢他啶4 g／d后，未見腎功能進(jìn)一步受損，亦未見其他不良反應(yīng)。

3.2.3 具備合理依據(jù) 超頻次：左氧氟沙星為濃度依賴型藥物，t1／2為6～8 h，PAE較長，其注射劑說明書卻要求一天兩次給藥，臨床反映不合理，普遍超說明書用藥（qd）。中華醫(yī)學(xué)會推薦左氧氟沙星每日單次給藥［12］，國外也比較認(rèn)同此觀點(diǎn)，既不違反藥動學(xué)規(guī)律，又能提高患者的依從性。

超給藥途徑：甲硝唑片和甲硝唑注射液均存在超給藥途徑用藥，表現(xiàn)為外涂，用于治療蜂窩織炎、疥瘡等皮膚病。有報道表明［13］，甲硝唑注射液局部涂擦治療皮膚擦傷療效良好、應(yīng)用方便、無刺激性、不良反應(yīng)少，雖為超說明書用藥，卻值得推廣。

超適應(yīng)證用藥：按照說明書，制霉素片用于治療消化道念珠菌感染。調(diào)研顯示該藥普遍被外用于鵝口瘡和帶下病。新生兒鵝口瘡是由白色念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。早在20世紀(jì)50年代，外用制霉菌素對鵝口瘡有特效已見報道［14］，目前也被廣泛應(yīng)用于臨床［15］。此外，有報道［16］稱，將制霉素片外用治療念珠菌性陰道炎效果良好。

3.3 分級管理辦法展望 對于超說明書用藥，一方面國家相關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)藥品審批監(jiān)督，尤其應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控藥品說明書的審核與批準(zhǔn)，并能敦促和保障藥品說明書及時更新，但是由于說明書的修改費(fèi)時、費(fèi)力且存在經(jīng)濟(jì)利益矛盾，因此困難重重。此外，國際上已有對超說明書用藥進(jìn)行立法的國家，包括美國、法國等，各國均非常重視超說明書用藥依據(jù)的合理性判定［17，18］。2010年廣東省藥學(xué)會印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》，國內(nèi)各家醫(yī)院對于超說明書用藥的藥事管理尚處于探索階段。如何進(jìn)行醫(yī)院內(nèi)部管理成為焦點(diǎn)，潘祺琦［19］和韓吉［20］等均提出過超說明書用藥的分類干預(yù)方案。

根據(jù)本次調(diào)研結(jié)果，可將用藥依據(jù)分為3個等級，以備后續(xù)分級管理：①用藥不合理，判為不適宜處方；②個人經(jīng)驗(yàn)等低等級證據(jù)，可設(shè)定處方權(quán)限、患者簽署知情同意書、處方注明原因等；③有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持，或參照專家共識、指南，可由科室遞交書面材料，經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會審理后，統(tǒng)一備案。在制訂分級管理目錄時，應(yīng)充分查證文獻(xiàn)，積極與臨床科室聯(lián)絡(luò)交流，提高方案的可行性。

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Investigation and analysis on off-label use of antibacterials for outpatients and emergency patients

TAN Zhaodan，SHIKourong，LIU Juan，GUWeiying，CHENWeicheng（Departmentof Pharmacy，Seventh People′s Hospital of Shanghai，Shanghai200137，China）

ObjectiveTo investigate the off-label use of antibacterials in out-patient department and emergency departmentand give reference for management.MethodsAbout 10%of antibacterials prescriptions in out-patient department and emergency departmentwere random ly extracted.Off-label use was analyzed by assessing off-label use percentage，review ing off-label types and evaluating the rationality.Results23 600 antibacterial prescriptions，including 43 antibacterials in 9 categorieswere analyzed，and the off-label use percentage of 22.00%.Cephalosporins contributed most in the amount of off-label use prescriptions，while nitroim idazoleseries got the highest off-label percentage of 73.45%.Improper frequency and dosing were themostobvious phenomena，w ith the ratio of 55.64%and 52.60%，respectively.For oral drugs，most frequentoff-label use type of these drugs was improper dosing（72.46%）.For injections，frequent off-label use type of these drugs weremanifested improper frequency（82.18%）and improper solvent（38.80%）.ConclusionOff-label use of antibacterials in hospitalwas in a critical situation and most of the prescriptionswere lack of rational evidence.Standardized adm inistration should be introduced.

antibacterials；off-label use；investigation and analysis

R956.13

B

1006-0111（2015）04-0376-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.023

2014-09-10

2014-12-24［本文編輯］李睿旻

浦東新區(qū)中藥藥劑學(xué)科（示范中藥房）建設(shè)項(xiàng)目（PDZYXK-2-2013002）；上海市第七人民醫(yī)院“七院新星”人才培養(yǎng)項(xiàng)目（XX2014-04）

譚朝丹，碩士，藥師.E-mail：tanzhaodan＠126.com

陳偉成，主任藥師.E-mail：w isechn＠126.com