唐躍年，金 樑，孫朝榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092）

?藥物與臨床?

治療遺傳性卵巢癌的新藥
——奧拉帕尼

唐躍年，金 樑，孫朝榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092）

奧拉帕尼（olaparib）是英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的一種多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶強(qiáng)抑制劑，通過(guò)抑制基因同源重組缺陷，合成殺滅突變的癌細(xì)胞，可用于治療有特異性DNA修復(fù)缺陷的癌癥，是治療2種易感基因BRCA1和BRCA2缺損的晚期卵巢癌藥物。奧拉帕尼可以選擇性殺死癌細(xì)胞而又不損害正常細(xì)胞，較之傳統(tǒng)的化療手段，其不良反應(yīng)小得多。

奧拉帕尼；遺傳性；卵巢癌

奧拉帕尼（olaparib，商品名LYNPARZA○R）由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)，是一種創(chuàng)新的口服多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly-（adenosine diphosphate-ribose）polymerase，PARP］強(qiáng)抑制劑，可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞；作為用于遺傳性卵巢癌的靶向治療藥物，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2014年12月19日批準(zhǔn)奧拉帕尼用于遺傳性晚期卵巢癌的治療［1］。

奧拉帕尼的化學(xué)名稱：1-（環(huán)丙基羰基）-4-［5-［（3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪）甲基］-2-氟苯甲酰］哌嗪）。分子式：C24H23FN4O3，分子量：434.46；結(jié)構(gòu)式見圖1。

1 作用機(jī)制

卵巢癌和乳腺癌的發(fā)病與2種易感基因BRCA1和BRCA2發(fā)生突變有關(guān)［2］，這2個(gè)等位基因的突變會(huì)導(dǎo)致個(gè)體發(fā)生卵巢癌和乳腺癌的終身風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%［3］。隨著對(duì)BRCA1和BRCA2的深入研究發(fā)現(xiàn)，這2個(gè)基因突變?cè)谛迯?fù)DNA過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［4，5］。一個(gè)全新的抗腫瘤化合物奧拉帕尼，它是PARP酶的強(qiáng)抑制劑［6］，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP酶參與正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，如DNA轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)控和DNA修復(fù)。體外研究表明，奧拉帕尼單藥治療能夠通過(guò)已知合成致死程序使腫瘤出現(xiàn)退化，DNA斷裂雙鏈無(wú)法積聚，基因組不穩(wěn)定性增加；同時(shí)奧拉帕尼也可以增加電離輻射和修復(fù)化療后DNA損傷。奧拉帕尼顯示選擇性抑制腫瘤細(xì)胞系體外生長(zhǎng)，增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性和抗腫瘤活性。其誘導(dǎo)細(xì)胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加形成PARP-DNA復(fù)合物，從而導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞死亡的中斷。

圖1 奧拉帕尼的結(jié)構(gòu)式

2 藥動(dòng)學(xué)［7］

2.1 吸收 口服給藥奧拉帕尼膠囊制劑，吸收迅速，通常在給藥后1～3 h達(dá)到血漿峰濃度；多次給藥沒有明顯蓄積，給藥3～4 d可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。有限數(shù)據(jù)表明，奧拉帕尼劑量超過(guò)400 mg后AUC的增幅降低。奧拉帕尼合用高脂肪膳食可減緩其吸收速度（t max延遲2 h），吸收程度增加（平均AUC增加約20%）。

2.2 分布 單劑量口服奧拉帕尼400 mg，其穩(wěn)態(tài)表觀分布體積為（167±196）L；口服奧拉帕尼400 mg，bid，蛋白血漿濃度結(jié)合率約為82%。

2.3 代謝 奧拉帕尼的代謝主要由CYP3A4酶負(fù)責(zé)。女性患者口服給藥14C-奧拉帕尼，原形藥物占循環(huán)放射性血漿的70%；15%原形藥物被代謝，6%放射性出現(xiàn)在尿和糞便中。大多數(shù)代謝物是氧化反應(yīng)并經(jīng)過(guò)葡糖苷酸或硫酸酯偶聯(lián)組分反應(yīng)，最終排出體外。

2.4 排泄 單劑量口服奧拉帕尼400 mg后，終末端血漿t1／2為（11.9±4.8）h，表觀血漿清除率為（8.6±7.1）L／h。單劑量口服14C-奧拉帕尼，7 d內(nèi)回收放射性活度總劑量86%，尿排出44%，糞便排出42%。對(duì)腎功能損害患者測(cè)其肌酐清除率（CLcr）：對(duì)輕度腎功能受損患者（CLcr＝50～80 m l／min，n＝14）相比于腎功能正常者（CLcr＞80 m l／min，n＝8），奧拉帕尼的AUC均值增加1.5倍，C max均值增加1.2倍。對(duì)透析患者和CLcr＜50m l／min患者沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)腎功能損害患者（CLcr＜50m l／min）和肝功能受損患者（血清膽紅素＞1.5倍正常上限）不建議用奧拉帕尼治療。

2.5 藥物相互作用［8］體外研究表明，奧拉帕尼是CYP3A4抑制劑，在高濃度時(shí)，奧拉帕尼是CYP2B6誘導(dǎo)劑。

在一組遺傳性乳腺癌患者試驗(yàn)中（n＝57），奧拉帕尼與伊曲康唑（CYP3A的強(qiáng)抑制劑）合用，奧拉帕尼的AUC和C max分別增加了2.7倍和1.4倍。模擬生理學(xué)藥動(dòng)學(xué)（PBPK）模型表明，合用適量的氟康唑（CYP3A酶抑制劑）可以分別提高奧拉帕尼AUC 2倍和Cmax1.1倍。另一組藥物試驗(yàn)中（n＝22），奧拉帕尼與利福平（CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑）合用，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別降低了87%和71%。使用模擬PBPK模型表明，依法韋侖（CYP3A的中度誘導(dǎo)劑）可能會(huì)降低奧拉帕尼的AUC50%～60%，降低C max 20%～30%。

體外研究還表明，奧拉帕尼是P-糖蛋白（P-gp）底物BCRP、OATP1B1、OCT1、OCT2、OAT3、MATE1和MATE2K抑制劑，但是這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性尚未知曉。

3 毒理學(xué)

尚未對(duì)奧拉帕尼進(jìn)行致癌性研究。在Ames細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)中，奧拉帕尼沒有表現(xiàn)出致突變性；但在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）的體外染色體斷裂實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出致染色體畸變。這些發(fā)現(xiàn)與奧拉帕尼主要藥理機(jī)制的基因不穩(wěn)定性一致。

雌性大鼠在妊娠、交配前1周口服奧拉帕尼0.05、0.5、15 mg／（kg?d），至少14 d。實(shí)驗(yàn)表明，15 mg／（kg?d）劑量（約為人類母體接受劑量的11%）奧拉帕尼對(duì)大鼠交配和生育率無(wú)不良影響。在雄性大鼠生育能力的研究中，對(duì)交配和生育大鼠給藥劑量在40 mg／（kg?d）以下（約為人類男性接受劑量的7%）至少70 d，奧拉帕尼沒有對(duì)其生育能力產(chǎn)生明顯影響。

4 適應(yīng)證與用法

奧拉帕尼可單藥治療有害或疑似有害gBRCA突變導(dǎo)致的遺傳性卵巢癌，這是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的專門測(cè)定gBRCA突變的測(cè)定方法。口服劑量為每次400 mg，2次／d。

4.1 特殊人群的使用 FDA把奧拉帕尼歸入妊娠D類，認(rèn)為奧拉帕尼可能存在危害胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)哺乳母親，目前尚不知奧拉帕尼是否在人乳中排泄，由于多數(shù)藥物可從乳汁中排泄，應(yīng)兼顧考慮藥物對(duì)母親的重要性，再?zèng)Q定是否終止哺乳或終止用藥。在兒童中，尚未建立兒童患者使用奧拉帕尼的安全性和有效性。對(duì)老年人，在735例晚期實(shí)體瘤患者的臨床研究中，單用奧拉帕尼400 mg，bid治療，≥65歲患者的不良事件發(fā)生率（53.4%）明顯高于65歲以下患者（43.4%）。奧拉帕尼對(duì)肝功能損害患者的影響尚無(wú)研究數(shù)據(jù)，血清膽紅素＞1.5倍正常上限者不建議用奧拉帕尼治療。對(duì)腎功能不全患者的初步研究表明，輕度腎功能受損（CLcr＝50～80 m l／min），無(wú)須調(diào)整奧拉帕尼劑量，但患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)毒性；對(duì)于透析患者和CLcr＜50 m l／m in的患者，不建議使用奧拉帕尼治療。

4.2 藥物過(guò)量 在過(guò)量情況下，醫(yī)生應(yīng)遵循一般的支持措施，對(duì)癥治療。

5 不良反應(yīng)

奧拉帕尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)為骨髓增生異常綜合征／急性髓系白血病［myelodysplastic syndrome／acutemyeloid leukem ia（MDS／AML）］。在一項(xiàng)單臂臨床研究中，奧拉帕尼單獨(dú)治療有g(shù)BRCAm基因突變的晚期乳腺癌患者，已經(jīng)確認(rèn)在298例患者中有6例（2%）出現(xiàn)MDS／AM L；在另一項(xiàng)隨機(jī)安慰對(duì)照試驗(yàn)中，136例晚期乳腺癌患者中有3例（2%）出現(xiàn)MDS／AML。在使用奧拉帕尼治療的2 618名患者中有22名（1%）出現(xiàn)MDS／AML，大多數(shù)病例（17／22）是致命的，使用該藥治療的患者可在0.5～2年的時(shí)間內(nèi)繼發(fā)MDS／AML。所有患者前期都使用過(guò)鉑化療劑或其他DNA損傷劑。在使用奧拉帕尼治療時(shí)，肺炎的發(fā)生率＜1%，其中有死亡病例；如果在治療過(guò)程中出現(xiàn)如呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、氣喘或放射性異常時(shí)，需要中斷奧拉帕尼治療；如果確診是肺炎，則應(yīng)停用奧拉帕尼。

此外，常見的不良反應(yīng)包括：貧血、胃腸功能紊亂、食欲降低、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、咳嗽、便秘、水腫、背部疼痛、頭暈、頭痛、尿路感染、呼吸困難以及皮疹，發(fā)生率為10%～20%。較少見的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常有：血紅蛋白減少、白血球減少、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、肌酐增高、口腔發(fā)炎、周圍神經(jīng)病變、發(fā)熱、低鎂癥、血糖增高、焦慮、抑郁、失眠、排尿困難、尿失禁、皮膚干燥、濕疹、瘙癢、高血壓以及靜脈血栓形成，發(fā)生率為1%～10%。

6 規(guī)格與儲(chǔ)存

奧拉帕尼的膠囊劑含有50 mg原料藥，膠囊應(yīng)存于15～30℃（不可高于40℃）的密閉容器中。

7 總結(jié)

傳統(tǒng)治療腫瘤細(xì)胞的模式，由于其靶點(diǎn)不明，抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也嚴(yán)重?fù)p害了人體正常細(xì)胞；靶向治療一直是人們向往的治療腫瘤的理想方式。奧拉帕尼的出現(xiàn)為人類對(duì)靶向治療腫瘤提供了武器，遺傳性卵巢癌患者中BRCA1／BRCA2雜合突變，而其腫瘤細(xì)胞存在同源重組缺陷；PARP抑制劑可對(duì)存在同源重組缺陷的腫瘤進(jìn)行靶向治療。PARP抑制劑治療腫瘤是一種新的治療方法，實(shí)驗(yàn)顯示BRCA2的回復(fù)變異可導(dǎo)致PARP抑制劑的耐藥性產(chǎn)生［9，10］，提示奧拉帕尼可合用其他抗腫瘤藥物，以減少腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。

［1］ FDA.LYNPARZA［EB／OL］.［2014-12-19］（2015-02-02）.http：／／www.accessdata.fda.gov／drugsatfda_docs／label／2014／206162lbl.pdf.

［2］ A lthaus FR，Richter C.ADP-ribosylation of p roteins：enzymology and biological significance［J］.Mol Biol Biochem Biophys，1987，37（1）：1-237.

［3］ Dom chek SM，Weber BL.Clinicalmanagement of BRCA 1 and BRCA2 mutation carriers［J］.Oncogene，2006，25（43）：5825-5831.

［4］ M oynahan ME，Chiu JW，Koller BH，et al.BRCA 1 controls homology-directed DNA repair［J］.M ol Cell，1999，4（4）：511-518.

［5］ Tutt A，Bertw istle D，Valentine J，et al.M utation in BRCA2 stimulates crror-prone homology-directed repair of DNA double-strand breaks occurring between repeated sequenced［J］.EMBO J，2001，20（17）：4704-4716.

［6］ Farmer H，M cCabe N，Lord CJ，et al.Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy［J］.Nature，2005，434（7035）：917-921.

［7］ Bundred N，Gardovskis J，Jaskiewicz J，et al.Evaluation of the pharmacodynam ics and pharmacokinetics of the PARP inhibitor olaparib：a phase Imulticentre trial in patients scheduled for elective breast cancer surgery［J］.Invest New D rugs，2013，31（4）：949-958，

［8］ Norris RE，Adamson PC，Nguyen VT，etal.Preclinical evaluation of the PARP inhibitor，olaparib，in combination w ith cytotoxic chemotherapy in pediatric solid tumors［J］.Pediatr Blood Cancer，2014 61（1）：145-150.

［9］ SakaiW，Sw isher EM，Jacquemont C，et al.Functional restration of BRCA 2 protein by secondary BRCA 2-mutantedovarian carcinoma［J］.Cancer Res，2009，69（16）：6381-6386.

［10］ Gilabert M，Launay S，Ginestier C，etal.Poly（ADP-ribose）polymerase 1（PARP1）overexpression in human breast cancer stem cells and resistance to olaparib［J］.PLoSOne，2014，9（8）：e104302.

Olaparib：a new drug for hereditary ovarian cancer treatment

TANG Yuenian，JIN Liang，SUN Chaorong（Department of Pharmacy，Xinhua Hospital，Sechool of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200092）

Olaparib is an inhibitor of poly（ADP-ribose）polymerase（PARP）enzymes，and was developed by AstraZeneca Pharmaceuticals LP.Olaparib has therapeutic potential for treating cancers associated w ith impaired DNA repair capabilities，particularly thosew ith deficiencies in the homologous recombination repair（HRR）pathway.Olaparib isan available therapy option for ovarian cancer patients with deficiencies in the BRCA 1 and BRCA2 genes.Olaparib can selectively kill cancer cellswithout compromising normal cells.Compared to traditional chemotherapymeans，adverse reactions aremuch smaller.

olaparib；hereditary；ovarian cancer

R979.1

A

1006-0111（2015）04-0373-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.022

2015-02-02

2015-04-29［本文編輯］李睿旻

唐躍年，副主任藥師.研究方向：中藥分析.E-mail：tyn2018＠163.com