張玉海，劉海蔚，陳道雄，高勇義

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311)

2型糖尿病患者血清膽紅素、纖維蛋白原與糖尿病腎病的相關(guān)性研究

張玉海，劉海蔚，陳道雄，高勇義

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311)

目的探討2型糖尿病(T2DM)患者血清膽紅素及纖維蛋白原與糖尿病腎病(DN)發(fā)生的關(guān)系。方法629例T2DM患者，按照24 h尿白蛋白定量分為正常尿白蛋白組(A組)474例，微量尿白蛋白組(B組) 100例，臨床尿白蛋白組(C組)55例。并以146例正常成人作為對(duì)照組，觀察各組之間血清膽紅素和纖維蛋白原的差異,探討膽紅素及纖維蛋白原與DN相關(guān)性。結(jié)果T2DM患者血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均低于正常對(duì)照組(P＜0.05)，纖維蛋白原高于對(duì)照組(P＜0.05)。C組總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素均較A組及B組降低(P＜0.05)，C組纖維蛋白原較正常A組及B組升高(P＜0.05)，B組總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素均較A組下降(P＜0.05)，B組纖維蛋白原較A組升高(P＜0.05)，將尿白蛋白與血清膽紅素水平及纖維蛋白原作相關(guān)性分析，結(jié)果顯示尿白蛋白與總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.191，P＜0.05；r=-0.299，P＜0.05；r=-0.184，P＜0.05。尿白蛋白與纖維蛋白原呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=0.33，P＜0.05。總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與纖維蛋白原呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.128，r=-0.189，r=-0.207，P＜0.05。結(jié)論膽紅素和纖維蛋白原與糖尿病腎病的發(fā)生相關(guān)。

2型糖尿??；糖尿病腎病；膽紅素；纖維蛋白原

隨著我國(guó)居民生活條件的不斷提高，我國(guó)2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率隨之攀升，目前我國(guó)糖尿病發(fā)病人數(shù)有九千多萬，由此引發(fā)的各種慢性微血管病并發(fā)癥也在增多，糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)占這些微血管并發(fā)癥的20%～30%，是糖尿病致殘、致死的重要原因。倘若DN診治不及時(shí)，最終到達(dá)終末期腎病，只能選擇腎替代治療，終末期腎衰竭患者中DN所占的比例呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，在歐美國(guó)家，因終末期腎病導(dǎo)致需要血液透析及換腎的患者中，DN患者占1/3。研究表明，DN是多因素參與和誘發(fā)的慢性微血管病變，發(fā)病機(jī)制包含不同的細(xì)胞、分子及其相關(guān)因素[1]。最近的研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在DN發(fā)生、發(fā)展過程中同樣起到重要的作用[2]，研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在的凝血-纖溶異常也是引起和加重DN發(fā)生和發(fā)展的重要因素[3]。膽紅素是天然的抗氧化劑，對(duì)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病具有保護(hù)作用[4]。這些研究表明膽紅素及纖維蛋白原與DN的發(fā)生可能相關(guān)，臨床工作中我們往往注重血糖、血壓、血脂的控制，而對(duì)膽紅素及纖維蛋白原異常關(guān)注不夠。因此，本文主要探討T2DM患者血清膽紅素、纖維蛋白原與DN發(fā)生之間的關(guān)系，旨在指導(dǎo)DN的預(yù)防及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年3月至2014年2月住院的T2DM患者700例，隨機(jī)選取體檢中心146例健康成人作為對(duì)照組。入選本次研究的T2DM患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①成年患者，年齡≥18歲；②符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO，1999年)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①T1DM患者及成人隱匿型自身免疫性糖尿?。虎诨加性l(fā)性腎臟、肝臟、膽道疾病者；③患有惡性腫瘤和其他嚴(yán)重慢性及急性疾病。最終入選629例，其中男性344例，女性285例；健康對(duì)照組146例，其中男性85例，女性61例，兩組受試者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 患者入院時(shí)測(cè)量基礎(chǔ)指標(biāo)(身高、體重、血壓)，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m)2。研究對(duì)象禁食8～10 h，于清晨空腹采集肘靜脈血行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，血漿空腹葡萄糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，糖化血紅蛋白(HbA1C)采用高壓液相法檢測(cè)，24 h尿白蛋白定量采用放射免疫法。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)，間接膽紅素(IBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、纖維蛋白原(FIB)由全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。根據(jù)24 h尿白蛋白將T2DM患者分為三組，即正常尿白蛋白組(24 h尿白蛋白＜30 mg，A組，474例)、微量尿白蛋白組(24 h尿白蛋白30～300 mg，B組，100例)和臨床尿白蛋白組(24 h尿白蛋白＞300 mg，C組，55例)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Excel 2003和SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件整理和分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料間比較用單因素方差分析。24 h尿蛋白與膽紅素及纖維蛋白原的相關(guān)因素分析采用Pearson法。糖尿病組膽紅素與纖維蛋白原的相關(guān)因素分析采用Pearson法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組間性別構(gòu)成、年齡、舒張壓、ALT、高密度脂蛋白具有可比性(P＞0.05)。糖尿病組病程、收縮壓、BMI、空腹血糖、尿素氮、肌酐、AST、TG、TC、LDL-C、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白較對(duì)照組明顯升高(P＜0.05)?？偰懠t素、間接膽紅素、直接膽紅素較對(duì)照組明顯降低(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受試者的臨床資料比較(±s)

表1 兩組受試者的臨床資料比較(±s)

病程(年)年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) BUN(mmol/L) Cr(μmol/L) TBIL(μmol/L) DBIL(μmol/L) IBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) FIB(mmol/L) HbA1c(%) 7.78±6.36 60.00±11.07 137.60±21.07 78.51±11.88 23.92±3.81 88.74±3.70 5.72±3.41 83.57±60.94 10.86±5.95 3.97±2.87 6.95±3.53 23.43±19.64 29.22±14.33 1.99±1.99 5.19±1.33 3.37±0.09 1.45±0.50 4.19±1.48 9.05±2.65 0.00±0.00 58.54±12.57 132.26±13.79 74.49±12.78 23.35±2.03 5.09±0.81 4.30±1.35 60.10±17.17 11.61±1.50 5.50±1.08 7.77±3.32 18.82±10.84 26.02±7.15 1.44±0.85 4.30±0.88 2.09±1.42 1.49±0.35 3.63±0.95 5.97±0.54 14.766 1.403 2.916 3.633 1.754 11.863 4.953 4.606 -1.505 -6.304 -2.535 0.464 2.619 3.249 7.591 13.942 -0.917 4.288 13.858＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05

2.2 不同24 h尿白蛋白組患者臨床資料比較 各組患者性別構(gòu)成、FPG、AST、TG、HDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。臨床尿白蛋白組較正常尿白蛋白組、微量尿白蛋白組患者纖維蛋白原明顯升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著尿蛋白的增加，患者病程、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、BUM、Cr、TC、LDL-C逐漸升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著尿蛋白增加，總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素逐漸降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 24 h尿蛋白不同水平患者的臨床資料比較(±s)

表2 24 h尿蛋白不同水平患者的臨床資料比較(±s)

注：a與A組比較P＜0.05；b與B組比較P＜0.05。

項(xiàng)目例數(shù)(男/女)病程(年)年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) BUN(mmol/L) Cr(μmol/L) TBIL(μmol/L) DBIL(μmol/L) IBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) FIB(mmol/L) HbA1c(%) A組(n=474) 219/255 7.10±6.14 59.56±11.11 134.59±19.08 4.34±0.14 23.84±3.72 8.81±3.65 1.51±0.53 21.97±1.00 11.61±5.80 4.26±2.37 7.44±3.36 24.30±20.85 29.50±13.46 5.10±1.26 1.91±1.86 3.30±1.00 1.44±0.44 3.91±1.28 9.13±2.70 B組(n=100) 53/47 9.20±6.52a62.97±11.47a140.20±19.50a4.34±0.15 23.79±3.85 8.85±3.47 1.79±0.46a49.37±4.93a9.59±6.73a3.12±1.24a6.02±2.83a23.46±17.48 29.70±20.30 5.34±1.37 2.11±1.75 3.47±1.48 1.46±073 4.68±1.69a9.11±2.26 C組(n=55) 30/25 11.03±6.57ab66.01±11.54ab158.74±26.94ab4.41±0.18ab24.84±4.44a7.94±4.40 2.23±0.53ab128.98±17.39ab6.68±2.99ab2.22±1.56ab4.46±1.65ab15.90±7.86ab25.96±6.03 5.85±1.84ab2.24±1.77 3.80±1.51a1.54±0.44 5.63±1.65ab8.28±2.71aF值P值12.849 10.678 37.092 7.675 2.405 1.41 103.535 220.654 20.823 29.479 39.064 4.564 1.564 9.909 3.065 5.757 1.026 44.605 2.576＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05

2.3 2型糖尿病患者24 h尿蛋白的相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，24 h尿白蛋白與總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素呈負(fù)相關(guān)(r=-0.191，r=-0.299，r=-0.184，P＜0.05)。24 h尿微量白蛋白與纖維蛋白原呈正相關(guān)(r=0.330，P＜0.05)。

2.4 膽紅素與纖維蛋白原的相關(guān)性分析 將總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素分別與纖維蛋白原行相關(guān)性分析，結(jié)果提示總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素與纖維蛋白原呈負(fù)相關(guān)(r=-0.128，r=-0.189，r=-0.207，P＜0.05)。

3 討論

糖尿病患者的腎損害已成為不容忽視的問題，DN主要是糖尿病微血管病變之一，病變可累及腎血管、腎小球、腎小管及腎間質(zhì)。糖尿病腎病早期主要表現(xiàn)為蛋白尿，因此尿白蛋白排泄量是臨床評(píng)價(jià)DM患者DN發(fā)生和進(jìn)展的重要依據(jù)。本文根據(jù)尿蛋白排泄量進(jìn)行分組，了解膽紅素及纖維蛋白原與DN的相關(guān)性。研究顯示糖尿病患者與對(duì)照組比較，糖尿病組膽紅素水平明顯下降，而纖維蛋白原水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示糖尿病患者存在低膽紅素血癥及高凝狀態(tài)。且隨著患者尿白蛋白的增加，血清膽紅素水平逐漸下降，纖維蛋白原水平逐漸升高，提示低膽紅素血癥及增高的纖維蛋白原水平與DN的發(fā)病具有相關(guān)性。相關(guān)性分析提示，DM患者尿白蛋白水平與血清膽紅素呈負(fù)相關(guān)，與纖維蛋白原呈正相關(guān)。

既往認(rèn)為膽紅素是衰老的紅細(xì)胞在肝、脾、和骨髓的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中分解、釋放的產(chǎn)物，一般認(rèn)為膽紅素不具有生理功能，而近來有研究表明膽紅素是體內(nèi)天然的抗氧化因子，具有比維生素E更強(qiáng)的抗氧化能力，其具有清除體內(nèi)氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的有害自由基、抗脂質(zhì)氧化、避免細(xì)胞受到損傷等作用[5]。糖尿病患者持續(xù)的高血糖狀態(tài)促進(jìn)氧化應(yīng)激發(fā)生、減少抗氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，使體內(nèi)氧化應(yīng)激與抗氧化之間失衡，Okada等[6]研究發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與DN發(fā)生相關(guān)，低血清膽紅素濃度是2型糖尿病患者蛋白尿發(fā)展的一個(gè)新的危險(xiǎn)因子，本研究也顯示隨之尿白蛋白增多，膽紅素水平逐漸下降。DN的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激相關(guān)，而膽紅素有抗氧化的作用，提示膽紅素是糖尿病腎病的保護(hù)因子。膽紅素對(duì)DN保護(hù)作用的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：膽紅素具有抗氧化作用，DM患者LDL-C及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)增多，ox-LDL能夠介導(dǎo)腎小球炎癥浸潤(rùn)、腎小球硬化以及動(dòng)脈硬化[7-8]，膽紅素可抑制此過程的發(fā)生。其次膽紅素具有抗炎癥作用，在上皮細(xì)胞中膽紅素可抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的E選擇素、血管細(xì)胞粘附因子1和ICAM-1上調(diào)[9]，而這些炎癥因子主要通過氧化應(yīng)激加重腎血管內(nèi)皮的損傷；蛋白激酶C是一種在DN中起重要作用的信號(hào)分子[10]，其具有調(diào)控血管的功能，如調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性及收縮功能及白細(xì)胞的粘附、激活等功能，而膽紅素可降低蛋白激酶C的活性?？傊?，膽紅素是一種抗氧化劑，其對(duì)DN的保護(hù)作用主要通過抗氧化來實(shí)現(xiàn)。

在本研究中，單純糖尿病組中的纖維蛋白原水平高于正常對(duì)照組，提示糖尿病患者體內(nèi)普遍存在高凝狀態(tài)。而且隨著尿蛋白排泄量的增多，纖維蛋白原水平逐漸增高，提示高凝狀態(tài)與糖尿病腎病的進(jìn)展有關(guān)。糖尿病發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，炎癥學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病其實(shí)是一種低度炎癥性疾病[11]，纖維蛋白原作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其升高本身標(biāo)志著血管壁有炎癥。纖維蛋白原是由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的，在所有凝血因子中含量最高的一種凝血蛋白[12]，主要參與體內(nèi)凝血過程，其轉(zhuǎn)化為纖維蛋白可形成血栓并促進(jìn)血小板的聚集，纖維蛋白原反映凝血亢進(jìn)和纖溶活力下降的指標(biāo)，是血栓形成的前體，其增高有利于腎小球內(nèi)微血栓形成[13]，從而加重尿白蛋白的排泄。黃虹等[14]研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與糖尿病腎病的發(fā)生相關(guān)，纖維蛋白原水平升高促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生。從本研究中亦可證實(shí)，對(duì)照組、單純糖尿病組、糖尿病腎病白蛋白尿組中的纖維蛋白原含量逐漸升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以推斷，纖維蛋白原水平的增高既是糖尿病病程發(fā)展的直接后果又是糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素之一。

纖維蛋白原與體內(nèi)炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)有關(guān)，而膽紅素具有抗炎及抗氧化作用，DN的相關(guān)性分析顯示纖維蛋白原是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因子而膽紅素是DN的保護(hù)因子，提示膽紅素與纖維蛋白原的作用相反，膽紅素與纖維蛋白原的相關(guān)性分析顯示膽紅素與纖維蛋白原呈負(fù)相關(guān)，也證實(shí)膽紅素具有抗炎及抗血小板聚集作用。

此項(xiàng)研究也存在一定的缺陷，例如研究對(duì)象為住院的患者的橫斷面研究，不能隨時(shí)間推移了解膽紅素、纖維蛋白原與尿白蛋白的動(dòng)態(tài)變化情況。另外研究對(duì)象為海南島居民，具有地域性特點(diǎn)，是否適用于大規(guī)模人群尚需更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，血膽紅素是DN的保護(hù)因子，而纖維蛋白原是DN的危險(xiǎn)因子，臨床診斷治療DN患者時(shí)，除常規(guī)的降血糖、調(diào)血脂、控制血壓外，應(yīng)注意與抗氧化、抗凝、改善循環(huán)治療相結(jié)合，盡量延緩DN的進(jìn)展。

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Relationship between serum bilirubin,fibrinogen and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.

ZHANG Yu-hai,LIU Hai-wei,CHEN Dao-xiong,GAO Yong-yi.
Department of Endocrinology,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo explore the relationship between serum bilirubin,fibrinogen(Fib)and diabetic nephropathy(DN)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsA total of 629 T2DM patients(T2DM group)were classified into normoalbuminuria group(group A,n=474),microalbuminuria group(group B,n=100)and macroalbuminuria group(group C,n=55)according to the degree of urinary albumin excretion.We randomly chose 146 healthy adults as the control group.The difference in serum bilirubin,Fib among groups and the correlation between serum bilirubin,Fib and diabetic nephropathy were analyzed.ResultsT2DM group had significantly lower levels of serum total bilirubin,direct bilirubin and unconjugated bilirubin than the control group(P＜0.05),and significantly higher FIB levels(P＜0.05).Compared with the other two groups,group C had significantly lower serum total bilirubin,direct bilirubin as well as unconjugated bilirubin(P＜0.01),and significantly higher Fib levels(P＜0.01).The total bilirubin,direct bilirubin and unconjugated bilirubin levels of group B were significantly lower compared with those of group A(P＜0.05),while the Fib levels were significantly higher(P＜0.05).The correlation analysis showed that the correlation coefficients of urinary albumin to serum total bilirubin,direct bilirubin,unconjugated bilirubin and Fib were r=-0.191,P＜0.05;r=-0.299,P＜0.05;r=-0.184,P＜0.05;r=0.33,P＜0.05,respectively.The correlation analysis also showed that the correlation coefficients of Fib to serum total bilirubin,direct bilirubin and unconjugated bilirubin were r=-0.128,r=-0.189,r=-0.207,P＜0.05,respectively.ConclusionSerum bilirubin and Fib are correlated to DN.

Type 2 diabetes mellitus;Diabetic nephropathy;Bilirubin;Fibrinogen

R587.1

A

1003—6350（2015）15—2205—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0797

2014-12-15)

張玉海。E-mail：yuhai_2013@163.com