孫薇，王海燕，文仲光，馬楠，肖燕，馬凌云，魏曉陽，謝曉偉(1中國人民解放軍總醫(yī)院，北京100853；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院)

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·臨床研究·

肺癌并肺栓塞17例臨床分析

孫薇1,2，王海燕2，文仲光2，馬楠2，肖燕2，馬凌云2，魏曉陽2，謝曉偉2(1中國人民解放軍總醫(yī)院，北京100853；2解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院)

摘要：目的總結(jié)肺癌并肺栓塞的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果，以提高對本病的認(rèn)識和臨床診治水平。方法肺癌并肺栓塞患者17例，分析其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肺栓塞發(fā)生時間、治療及隨訪等情況，采用Logistic回歸分析方法分析肺癌并發(fā)肺栓塞的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 17例患者中不明原因呼吸困難12例，咳嗽11例，發(fā)熱9例，咯血5例，胸痛4例，心悸5例。血紅蛋白(108.7±16.9)g/L，白細(xì)胞(8.9±5.3)g/L，D-Dimer(850±536.9)ng/mL，血氧分壓(67.3±17.5)mmHg，血小板(263.6±91.1)g/L。CT檢查示肺動脈主干充盈缺損9例，多發(fā)肺栓塞5例，胸腔積液3例。彩色多普勒檢查示下肢深靜脈血栓形成11例，上肢深靜脈血栓形成2例，無明顯異常4例。病理檢查示腺癌13例，鱗癌3例，小細(xì)胞癌1例。TNM分期為Ⅰ期+Ⅱ期5例，Ⅲ期+Ⅳ期12例。14例肺栓塞發(fā)生于肺癌確診后前5個月內(nèi)。17例患者經(jīng)低分子肝素或華法林抗凝治療，同時行化療8例，放療3例，生物靶向治療2例。隨訪至2014年1月31日，17例患者的中位生存時間為5.8個月。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腺癌、Ⅲ期+Ⅳ期肺癌、血紅蛋白<100 g/L、白細(xì)胞>11×109/L、D-Dimer>500 ng/mL及血氧分壓<80 mmHg是肺癌并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論肺癌并肺栓塞好發(fā)于肺腺癌、Ⅲ期+Ⅳ期肺癌、低血紅蛋白血癥、高白細(xì)胞血癥患者。不明原因呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查示血紅蛋白降低，白細(xì)胞升高。CT肺動脈造影檢查示肺動脈主干充盈缺損。四肢血管彩色多普勒檢查示深靜脈血栓形成。

關(guān)鍵詞：肺腫瘤；肺癌；肺栓塞；靜脈血栓

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等，其中以肺血栓栓塞癥最為常見[1]。研究[2,3]顯示肺癌發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的22倍，并使患者病死率增加2～8倍，是導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因[4]。肺癌并肺栓塞的臨床癥狀不典型，呈多樣化，臨床易漏診及誤診?，F(xiàn)對2012年2月～2014年1月經(jīng)臨床及病理檢查確診的17例肺癌并肺栓塞患者進(jìn)行分析，旨在提高本病的早期診斷水平。

1資料分析

2012年2月～2014年1月，我們收治的肺癌并肺栓塞患者17例，男13例、女4例，年齡38～82(64.5±8.7)歲。臨床表現(xiàn)：不明原因呼吸困難12例(70.6%)，咳嗽11例(64.7%)，發(fā)熱9例(52.9%)，咯血5例(29.4%)，胸痛4例(23.5%)，心悸5例(29.4%)，肺栓塞三聯(lián)征(呼吸困難、胸痛及咯血)1例。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白(108.7±16.9)g/L，白細(xì)胞(8.9±5.3)g/L，D-Dimer(850±536.9)ng/mL，血氧分壓(67.3±17.5)mmHg，血小板(263.6±91.1)g/L。心電圖檢查表現(xiàn)為SIQⅢTⅢ(Ⅰ導(dǎo)聯(lián)見寬大的S波，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q波、T波倒置)5例，心電軸右偏6例，右束支傳導(dǎo)阻滯(RBBB)2例，V1～3T波倒置2例，Ⅱ、Ⅲ、AVF導(dǎo)聯(lián)ST段壓低4例。CT肺動脈造影檢查示肺動脈主干充盈缺損9例，多發(fā)肺栓塞5例，胸腔積液3例。四肢血管彩色多普勒檢查示下肢深靜脈血栓形成11例，上肢深靜脈血栓形成2例，無明顯異常4例。肺癌均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，組織學(xué)分類:腺癌13例(76.5%)，鱗癌3例(17.6%)，小細(xì)胞癌1例(5.9%)。按照UICC(國際抗癌聯(lián)盟)2009年修訂的肺癌分期進(jìn)行TNM分期[5]，Ⅰ期+Ⅱ期5例(29.4%)，Ⅲ期+Ⅳ期12例(70.6%)。肺栓塞的診斷按中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》(草案)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①存在不明原因的胸痛、呼吸困難、暈厥和休克等肺栓塞的癥狀及體征；②存在危險(xiǎn)因素；③螺旋CT、核素肺V/O顯像、CT肺動脈造影、磁共振肺動脈造影等任一項(xiàng)檢查陽性；④心電圖、X線胸片、動脈血?dú)夥治龅然緳z查支持。肺栓塞發(fā)生時間：確診肺癌同時合并肺栓塞2例，確診肺癌前發(fā)生肺栓塞4例，確診肺癌后發(fā)生肺栓塞11例，其中最長時間為6.6個月，8例(72.7%)肺栓塞發(fā)生于肺癌確診后前5個月內(nèi)，肺栓塞發(fā)生于確診肺癌的中位數(shù)時間為3個月。17例患者經(jīng)低分子肝素或華法林抗凝治療，1例經(jīng)rt-PA溶栓治療。同時行化療8例，放療3例，生物靶向治療2例，余4例未行其他治療。采用電話方式隨訪，隨訪時間至患者死亡時間或2014年1月31日止，存活時間以月為單位。17例患者的中位生存時間為5.8個月，其中化療者與非化療者的生存時間分別為(7.2±2.6)、(3.0±1.5)個月。

多元Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，腺癌、Ⅲ期+Ⅳ期肺癌、低血紅蛋白血癥(<100 g/L)、高白細(xì)胞血癥(>11×109/L)、高D-Dimer(>500 ng/mL)及低氧血癥(80 mmHg)是肺癌患者并發(fā)肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR分別為3.44、2.09、1.58、2.24、3.06、3.15，95%CI分別為1.260～4.599、1.029～1.962、2.005～3.427、2.044～3.863、2.015～4.295，P均<0.05。

2討論

肺栓塞是由來自右心或靜脈系統(tǒng)的血栓阻塞肺動脈干及其分支而引發(fā)肺循環(huán)以及呼吸功能障礙，往往導(dǎo)致慢性肺動脈高壓。文獻(xiàn)報(bào)道肺栓塞是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，原因主要與惡性腫瘤可以引起機(jī)體的凝血與纖溶機(jī)制異常，易出現(xiàn)血栓性或出血性疾病有關(guān)。惡性腫瘤會使肺栓塞的發(fā)病率增加4倍[6]，且病死率、致殘率及臨床漏診率均較高[7]。

肺癌并肺栓塞的臨床癥狀不典型，呈多樣化。本研究中肺癌并肺栓塞患者最常見臨床表現(xiàn)為不明原因呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱，其中不明原因呼吸困難者12例，咳嗽者11例，發(fā)熱者9例，這些癥狀雖不是肺栓塞所特有，但臨床出現(xiàn)上述癥狀要高度警惕肺栓塞。研究[8]顯示，肺栓塞可能是惡性腫瘤的首發(fā)癥狀，少數(shù)患者血栓形成可領(lǐng)先惡性腫瘤其他臨床表現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年，在本組病例中以肺栓塞為首發(fā)表現(xiàn)者4例，肺癌與肺栓塞同時發(fā)現(xiàn)者2例。因此，臨床對于不能解釋的肺栓塞應(yīng)考慮有無肺癌及其他惡性腫瘤的可能，而肺栓塞可能是潛在肺癌的信號。文獻(xiàn)報(bào)道，4%～12%的患者靜脈血栓栓塞癥(VTE)的確診伴隨惡性腫瘤，本研究中8例肺栓塞分布于肺癌確診前后5個月內(nèi)，與研究相符，VTE在腫瘤確診的最初3個月內(nèi)發(fā)病率最高，約增加53倍，隨后發(fā)病率降低。原因可能為腫瘤引起機(jī)體體液變化激活了凝血系統(tǒng)，同時初期腫瘤治療會激發(fā)其高凝狀態(tài)[9]。

Mary等[10]報(bào)道，惡性腫瘤中肺癌并肺栓塞的發(fā)生率最高，其中腺癌是最常見的病理類型。本組17例肺癌中腺癌占76.5%，患者發(fā)生肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加了3.44倍，與研究[11]報(bào)道一致。原因可能為肺腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的組織蛋白酶激活機(jī)體凝血系統(tǒng)分泌黏蛋白，引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，使血管內(nèi)膜、心臟瓣膜的膠原及周圍組織退變、纖維素樣變和上皮細(xì)胞脫落，造成局部血栓或贅生物形成，并且腫瘤黏蛋白可單獨(dú)激活血小板并產(chǎn)生經(jīng)典的彌漫性凝血引發(fā)Trousseau綜合征[12,13]。

本研究通過二分變量多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高白細(xì)胞血癥的肺癌患者并肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高2倍，可能機(jī)制為白細(xì)胞激活血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞，并同時與這兩種細(xì)胞相互作用，分泌組織因子及血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血栓形成[14]。研究顯示，D-Dimer診斷肺栓塞的陰性預(yù)測值較高，敏感性差，可作為肺栓塞的排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究中D-Dimer>500 ng/mL肺癌患者發(fā)生肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍，D-Dimer可作為肺癌患者預(yù)測肺栓塞的指標(biāo)[15]。本研究中血紅蛋白<100 g/L的患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加1.58倍，有研究[16]顯示，血紅蛋白升高是肺癌并肺栓塞的危險(xiǎn)因素，且歐洲癌癥貧血調(diào)查組研究肺癌貧血發(fā)生率為77%，因此血紅蛋白作為肺癌患者預(yù)測肺栓塞的指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。

本研究中肺癌并肺栓塞患者生存時間短，這可能與肺癌并肺栓塞后的治療有關(guān)。文獻(xiàn)[17]報(bào)道，惡性腫瘤患者系統(tǒng)化療后發(fā)生深靜脈血栓的概率是普通人群的2～6倍，化療藥物如環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C等可使蛋白S、C缺乏，抗凝血酶減少；長春新堿、多柔比星等可直接損傷血管內(nèi)膜[18]。其他因素如激素、靶向藥物治療可破壞腫瘤細(xì)胞誘發(fā)急性腫瘤溶解綜合征，可加重患者高凝狀態(tài)引發(fā)血栓，而放療以及血管生長抑制劑的使用均可增加腫瘤患者肺栓塞的發(fā)生率[19]。肺癌患者一旦發(fā)生肺栓塞，導(dǎo)致其生存期縮短，治療難度增加，治療費(fèi)用增高，后果嚴(yán)重，因此早期診斷及預(yù)防顯得尤為重要。本研究局限性是入組患者較少，不能反映總體肺癌并肺栓塞患者的臨床特點(diǎn)?？傊?，肺癌并肺栓塞好發(fā)于肺腺癌、Ⅲ期+Ⅳ期肺癌、低血紅蛋白血癥、高白細(xì)胞血癥患者。不明原因呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查示血紅蛋白降低，白細(xì)胞升高。CT肺動脈造影檢查示肺動脈主干充盈缺損。四肢血管彩色多普勒檢查示深靜脈血栓形成。

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(收稿日期：2014-09-12)

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)03-0031-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.011