康馬飛+李碧惠+董翠梅+駱梅青+李揚(yáng)

[摘要] 目的 分析延長(zhǎng)吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時(shí)間治療肺腺癌的結(jié)果，為使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療肺癌提供新的思路。 方法 2009年3月～2016年9月，對(duì)我院腫瘤內(nèi)科12例在吉非替尼或厄洛替尼常規(guī)劑量治療過(guò)程中因各種原因?qū)┝扛臑槊?天或每3天口服1次的EGFR突變肺腺癌患者進(jìn)行隨訪，記錄患者延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間后疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。 結(jié)果 延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間后，TTP最長(zhǎng)者達(dá)40個(gè)月，最短為2個(gè)月。使用吉非替尼者8例中，TTP最長(zhǎng)者達(dá)40個(gè)月，最短為2個(gè)月。使用厄洛替尼者4例中，TTP最長(zhǎng)者達(dá)11個(gè)月，最短為2個(gè)月。改變用藥頻率后，疾病穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)的基本上均是EGFR基因19外顯子突變的患者。 結(jié)論 延長(zhǎng)吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時(shí)間治療肺腺癌，特別是EGFR基因19外顯子突變的肺腺癌可能是可行的。

[關(guān)鍵詞] 肺腫瘤；肺腺癌；吉非替尼；厄洛替尼；分子靶向治療

[中圖分類號(hào)] R734.2；R730.53 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）31-0057-03

肺癌為常見(jiàn)病、多發(fā)病，絕大多數(shù)患者診斷時(shí)已達(dá)晚期，手術(shù)切除率不高，即使手術(shù)后患者，術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也較高。目前，含鉑雙藥方案是公認(rèn)的治療肺癌的一線選擇，但化療有效率不高，約25%～35%。近年來(lái)，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）如吉非替尼和厄洛替尼為肺癌患者特別是腺癌患者帶來(lái)了進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期的希望。但是，由于不能耐受的不良反應(yīng)或其他原因，有的患者將用藥時(shí)間改為每2天口服1次，甚至3天口服1次。本文現(xiàn)將12例肺腺癌患者改為每2天或3天口服1次吉非替尼或厄洛替尼的隨訪結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年3月～2016年9月，對(duì)我院腫瘤內(nèi)科12例在吉非替尼或厄洛替尼常規(guī)劑量治療過(guò)程中因各種原因?qū)┝扛臑槊?天或每3天口服1次的EGFR突變肺腺癌患者進(jìn)行隨訪，其中，男2例，女10例，年齡48～76歲，中位年齡60歲。ⅢB期4例，Ⅳ期8例。所有患者均經(jīng)多個(gè)方案的化療，均為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陽(yáng)性患者（表1），治療前簽署知情同意書，治療開(kāi)始時(shí)均按常規(guī)劑量給藥，早餐前1 h口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每天1次。由于經(jīng)濟(jì)狀況和不良反應(yīng)等原因，患者自行將用藥時(shí)間改為每2天口服1次，其中2例將每2天1次改為每3天1次。

1.2 療效評(píng)價(jià)

按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[1]分為：完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：所有目標(biāo)病灶直徑總和低于基線≥30%；病變穩(wěn)定（SD）：界于PR與進(jìn)展之間；疾病進(jìn)展（PD）：所有目標(biāo)病灶直徑總和增大≥20%。

2 結(jié)果

最后隨訪時(shí)間為2016年9月1日，隨訪資料見(jiàn)表1。12例患者中，使用吉非替尼者8例，使用厄洛替尼者4例。改變用藥頻率后，疾病穩(wěn)定時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)29個(gè)月，最短為2個(gè)月。1例在繼續(xù)用藥中，目前用藥頻率為每3天1次，疾病穩(wěn)定已達(dá)14個(gè)月。使用吉非替尼者8例中，疾病穩(wěn)定時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)40個(gè)月，最短為2個(gè)月。使用厄洛替尼者4例中，疾病穩(wěn)定時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)11個(gè)月，最短為2個(gè)月。其中1例失訪。改變用藥頻率后，疾病穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)的基本上都是EGFR基因19外顯子突變的患者。

3 討論

吉非替尼和厄洛替尼均為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的治療中顯示出良好效果，即使是化療過(guò)的患者，OS可達(dá)22.8個(gè)月和24.5個(gè)月[2]。研究證實(shí)，高于吉非替尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥并沒(méi)有增加療效和生存獲益[3]。那么，低劑量給藥是否會(huì)影響療效和生存呢？目前已經(jīng)有多個(gè)研究涉及低劑量給藥問(wèn)題。有研究顯示，腫瘤組織內(nèi)吉非替尼的濃度較血清中高40倍[4]，提示較低劑量就可能達(dá)到抑制腫瘤的效果。韓國(guó)研究者報(bào)道了23例減量使用吉非替尼治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較，生存期沒(méi)有差異[5]。低劑量吉非替尼組的PFS和OS不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[6]。不管是吉非替尼還是厄洛替尼，減量使用與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較，ORR、DCR、PFS和OS均無(wú)差異[7]。特別是體表面積較小的患者，低劑量治療是可行的[8]。

吉非替尼的平均清除半衰期為48 h，厄洛替尼的中位半衰期為36.2 h。有研究對(duì)有肝硬化的患者使用吉非替尼時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩天使用吉非替尼1次藥物代謝動(dòng)力學(xué)與每天1次者相似[9]，提示每2天1次吉非替尼是可行的。吉非替尼的中位血漿峰濃度在療效評(píng)價(jià)為PR的患者中顯著低于SD的患者，高濃度的吉非替尼與EGFR突變的肺腺癌長(zhǎng)期生存無(wú)關(guān)，認(rèn)為高濃度吉非替尼不是長(zhǎng)期生存所必需的[10]，從而推測(cè)，較低濃度的吉非替尼就可以維持療效。在本研究中，患者采用每2天1次的給藥方式，有的患者能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定。其中2例患者每3天使用一次吉非替尼，仍較長(zhǎng)時(shí)間維持疾病穩(wěn)定。日本也報(bào)道了1例使用非常規(guī)劑量吉非替尼治療19外顯子缺失突變肺腺癌的患者，吉非替尼治療2個(gè)月后由于嚴(yán)重的皮膚毒性而將吉非替尼改為250 mg，每2天1次口服，2周后又改為每3天1次，穩(wěn)定時(shí)間達(dá)27個(gè)月[11]。有報(bào)道對(duì)EGFR突變患者每天甚至隔天使用25 mg厄洛替尼均可改善生活質(zhì)量[12]。EGFR突變的老年或虛弱患者，使用低劑量厄洛替尼是有益的[13]。

本研究中有5例患者改為每2天1次給藥后2～4個(gè)月就出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，進(jìn)展是否與藥物給藥頻率改變有關(guān)不能肯定，也許是由于出現(xiàn)了獲得性耐藥，由于沒(méi)有進(jìn)行再次基因突變情況檢測(cè)，不能確定原因。研究發(fā)現(xiàn)TKIs治療后獲得性耐藥的機(jī)制具有異質(zhì)性，有T790M突變、MET擴(kuò)增和EGFR突變丟失等，具有多個(gè)耐藥機(jī)制者耐藥時(shí)間明顯早于具有單個(gè)耐藥機(jī)制者[14]。本研究中減量后很快出現(xiàn)進(jìn)展的患者基本上都是21外顯子突變的患者，是否基因突變情況不同而減量后獲得性耐藥的時(shí)間也不同，有待于進(jìn)一步的研究。

研究顯示，EGFR基因19外顯子突變的患者生存時(shí)間長(zhǎng)[15]。本研究結(jié)果提示，延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，不一定影響患者療效和生存，因各種原因，特別是治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重副作用又無(wú)其他選擇的患者可嘗試采用每2天1次甚至每3天1次的給藥方式。在本研究中，改變用藥頻率后，疾病穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)的基本上均是EGFR基因19外顯子突變的患者，是否有可以延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的優(yōu)勢(shì)人群或生物學(xué)指標(biāo)，有待于進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Sohaib A. RECIST rules[J]. Cancer Imaging，2012，12：345-346.

[2] Urata Y， Katakami N，Morita S，et al. Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma：WJOG 5108L[J]. J Clin Oncol，2016，34（27）：3248-5732.

[3] Xue C，Hong S，Li N，et al. Randomized，Multicenter Study of Gefitinib Dose-escalation in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Patients Achieved Stable Disease after One-month Gefitinib Treatment[J]. Sci Rep，2015，5：10648.

[4] Haura EB，Sommers E，Song L，et al. A pilot study of preoperative gefitinib for early-stage lung cancer to assess intratumor drug concentration and pathways mediating primary resistance[J]. J Thorac Oncol，2010，5（11）：1806-1814.

[5] Sim SH，Keam B，Kim DW，et al. The gefitinib dose reduction on survival outcomes in epidermal growth factor receptor mutant non-small cell lung cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（12）：2135-2142.

[6] Satoh H，Inoue A，Kobayashi K，et al. Low-dose gefitinib treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring sensitive epidermal growth factor receptor mutations[J]. J Thorac Oncol，2011，6（8）：1413-1417.

[7] Sato S，Kurishima K，Miyazaki K，et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer patients undergoing dose reduction and those with a low body surface area[J]. Mol Clin Oncol，2014，2（4）：604-608.

[8] Hirano R1，Uchino J，Ueno M，et al. Low-dose Epidermal Growth Factor Receptor（EGFR）- Tyrosine Kinase Inhibition of EGFR Mutation-positive Lung Cancer：Therapeutic Benefits and Associations Between Dosage，Efficacy and Body Surface Area[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2016，17（2）：785-789.

[9] Kim YH，Mio T，Mishima M. Gefitinib for non-small cell lung cancer patients with liver cirrhosis[J]. Intern Med，2009，48（18）：1677-1679.

[10] Hirano S，Sano K，Takeda Y，et al. The pharmacokinetics and long-term therapeutic effects of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma harboring the epidermal growth factor receptor（EGFR）mutation[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2012，39（10）：1501-1506.

[11] Watanabe H，Tamura T，Kagohashi K，et al. Successful treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer with reduced-dose gefitinib：A case report[J]. Exp Ther Med，2015，10（1）：386-388.

[12] Szejniuk WM，McCulloch T，R？覬e OD. Effective ultra-low doses of erlotinib in patients with EGFR sensitising mutation[J]. BMJ Case Rep，2014，23：2014.

[13] Yamada K，Aono H，Hosomi Y，et al. A prospective，multicentre phase II trial of low-dose erlotinib in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations pretreated with chemotherapy：Thoracic Oncology Research Group 0911[J]. Eur J Cancer，2015， 51（14）：1904-1910.

[14] Suda K，Murakami I，Sakai K，et al. Heterogeneity in resistance mechanisms causes shorter duration of epidermal growth factor receptor kinase inhibitor treatment in lung cancer[J]. Lung Cancer， 2016，91：36-40.

[15] Lin JJ，Cardarella S，Lydon CA，et al. Five-Year Survival in EGFR-Mutant Metastatic Lung Adenocarcinoma Treated with EGFR-TKIs[J]. J Thorac Oncol，2016，11（4）：556-565.

（收稿日期：2016-09-06）