李小霞，游志鵬

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2012級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院眼科，南昌 330006)

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進(jìn)展

李小霞a，游志鵬b

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2012級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院眼科，南昌 330006)

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變之后最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病。繼發(fā)性黃斑水腫(ME)是導(dǎo)致患者視功能損傷最常見(jiàn)的原因。傳統(tǒng)的治療方法包括黃斑區(qū)格柵樣激光光凝和以曲安奈德、地塞米松為代表的糖皮質(zhì)激素類藥物。近年來(lái)，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物及玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)成為新的治療方法。本文就BRVO繼發(fā)黃斑水腫(BRVO-ME)的治療展開綜述。

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞； 黃斑水腫； 治療； 綜述

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變之后最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病[1-2]，最早于1877年首先由leber描述。

根據(jù)缺血程度的不同將BRVO分為缺血型和非缺血型。缺血型BRVO 的特征性表現(xiàn)為明顯的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)，棉絨斑數(shù)量增多，視力下降明顯，并有眼內(nèi)新生血管形成；非缺血型BRVO實(shí)際上是視網(wǎng)膜靜脈循環(huán)淤滯合并視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的滲漏。需要注意的是，這2種分型并不是絕對(duì)獨(dú)立的疾病，非缺血型BRVO經(jīng)過(guò)一段時(shí)間可以轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖虰RVO。視網(wǎng)膜出血、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離及黃斑水腫(macular edema，ME)均會(huì)導(dǎo)致BRVO視力下降[3]。其中，ME是BRVO最常見(jiàn)的視力損傷原因[2]。

BRVO的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可能的發(fā)病機(jī)制為：在動(dòng)靜脈交叉處，動(dòng)脈擠壓薄壁的靜脈，使靜脈管腔狹窄，在交叉點(diǎn)處易形成血栓，從而發(fā)生血管阻塞。全身危險(xiǎn)因素有：高血壓、糖尿病、心血管疾病、腎病、高脂血癥及高齡等[4]；眼局部的風(fēng)險(xiǎn)因素有：原發(fā)性青光眼或高眼壓癥。

流行病學(xué)資料[5-6]顯示，BRVO在人群中的發(fā)病率為0.3%～0.6%，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率增高明顯。2009年全世界15個(gè)研究中心68 751個(gè)成年人(30～101歲)的研究[7]數(shù)據(jù)顯示，BRVO的發(fā)病率為4.42/1 000，以此為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)估計(jì)，全球60億人大約有2 600萬(wàn)人患有BRVO?；谌绱酥蟮陌l(fā)病人群，對(duì)BRVO患者采取有效的治療是十分必要的。

臨床上針對(duì)BRVO繼發(fā)黃斑水腫(BRVO-ME)采取了不同的治療方法，現(xiàn)就各種不同的治療方法作一總結(jié)。

1 激光光凝治療

黃斑格柵樣激光光凝是治療BRVO-ME的傳統(tǒng)方法。在20世紀(jì)80年代，美國(guó)ETDRSCG提出格柵樣光凝治療ME[8]。格柵樣光凝治療ME的機(jī)制是光能被視網(wǎng)膜色素上皮的黑色素吸收，破壞缺氧區(qū)域的部分光感受器，使光凝部位產(chǎn)生粘連，從而使水腫的視網(wǎng)膜更靠近脈絡(luò)膜毛細(xì)血管得到豐富的血供，促進(jìn)水腫的吸收及視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)[9]。同時(shí)，光凝可以破壞異常的毛細(xì)血管，減少其滲漏，促進(jìn)ME吸收，減少新生血管的形成[10]。

美國(guó)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞研究組(BVOS)研究[2]結(jié)果提示，激光光凝是治療BRVO-ME的標(biāo)準(zhǔn)方法,格柵樣光凝能提高60%患者的視力。對(duì)最佳矯正視力≤0.5的BRVO-ME患者，格柵樣光凝組較未治療組有明顯的療效，氬激光治療組平均視力提高1.3行，而對(duì)照組平均視力僅提高0.2行；無(wú)灌注型患者療效不明顯，但預(yù)后優(yōu)于不行格柵樣光凝治療的患者。國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)研究[11-12]顯示，格柵樣光凝治療組的視力明顯好于對(duì)照組(口服活血化淤類藥物)。

2 藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素有很多特異性及非特異性效果，主要用來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，減少水腫，抗增殖及抗血管形成。在眼科，激素既可以局部應(yīng)用，如球周注射，也可以全身給藥。局部使用糖皮質(zhì)激素的缺點(diǎn)在于不能有效地將藥物傳遞至眼后段，而全身使用糖皮質(zhì)激素又會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前用于治療BRVO-ME的糖皮質(zhì)激素主要有曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)和地塞米松。

TA是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，不溶于水的乳白色混懸液，它可以抑制花生四烯和前列腺素的生成，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生成。TA治療ME的機(jī)制有：1)抑制磷脂酶A2，抑制前列腺素的生成，降低了血管的通透性；2)激素以計(jì)量依賴的方式抑制VEGF的表達(dá)，結(jié)合輔助因子或基因啟動(dòng)子區(qū)，阻止VEGF mRNA的轉(zhuǎn)錄；3)抑制巨噬細(xì)胞的修復(fù)和吞噬作用，從而減少炎癥介質(zhì)的釋放，減輕視網(wǎng)膜的損害。Gurram[13]報(bào)道，后Tenon’s囊下注射TA是一種治療BRVO-ME有效的方法，并對(duì)24例非缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者(18例為BRVO，6例為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞)給予后Tenon’s囊下TA(40 mg,1 mL)注射，1個(gè)月后，19例(79%)最佳矯正視力較治療前提高5個(gè)字母(ETDRS視力表)，最佳矯正視力從治療前30.08±10.16提高至40.21±8.93(P<0.05)；黃斑中心凹厚度從治療前的(575.08±131.55)μm下降至(282.08±163.99)μm(P<0.05)。有3例患者術(shù)后眼壓>2.8 kPa，經(jīng)藥物治療后眼壓恢復(fù)至正常。Jin等[14]等對(duì)50例BRVO-ME患者給予單一的TA(4 mg，0.1 mL，28只眼)及貝伐單抗(1.25 mg，0.05 mL，22只眼)玻璃體腔注射，發(fā)現(xiàn)TA注射組術(shù)后1、4及8周最佳矯正視力較術(shù)前最佳矯正視力有明顯提高，術(shù)后1、4、8、12及24周平均黃斑中心凹厚度較術(shù)前明顯下降(均P<0.05)；術(shù)后12、24周最佳矯正視力與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。但是，Scott等[15]研究指出，BRVO-ME患者玻璃體腔注射TA與黃斑區(qū)格柵樣激光光凝治療比較，12個(gè)月后視力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，并且TA 4 mg組眼壓升高及白內(nèi)障發(fā)生率明顯高于TA 1 mg組及黃斑格柵樣光凝組。

地塞米松是一種長(zhǎng)效的可溶于水的糖皮質(zhì)激素，玻璃體腔植入的地塞米松裝置(Ozurdex)于2009年經(jīng)過(guò)美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療ME[16]。它是由包含地塞米松微顆粒的乳酸和乙醇酸組成可生物降解的復(fù)合物，通過(guò)22 G 注藥裝置，將地塞米松植入玻璃體腔內(nèi)，植入后即開始分解；在植入后的前2個(gè)月快速釋放，使得玻璃體腔內(nèi)有較高濃度的地塞米松，后6個(gè)月緩慢釋放地塞米松，維持玻璃體腔內(nèi)地塞米松的濃度，最終被分解為二氧化碳和水。Moisseiev等[17]第1個(gè)對(duì)眼內(nèi)植入Ozurdex后的長(zhǎng)期安全性及有效性進(jìn)行了報(bào)道，此研究對(duì)患者進(jìn)行了28～67個(gè)月，平均50.5個(gè)月的隨訪，指出Ozurdex是一種長(zhǎng)期安全有效的方法，患者的平均最佳矯正視力從術(shù)前0.68提高至0.47，黃斑中心凹厚度從術(shù)前的(496±162)μm降至(277±143)μm。

2.2 抗VEGF藥物

VEGF家族是一類能促血管和淋巴管形成，增加血管通透性的同源二聚體的細(xì)胞因子，分VEGF-A、VEGF-B、VFGE-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)。其中VEGF-A被認(rèn)為是誘導(dǎo)血管再生最有效的因素[18]。VEGF通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體VEGFR-1及VEGFR-2，在體內(nèi)誘導(dǎo)新生血管形成。VEGF抑制劑主要通過(guò)拮抗VEGF促血管內(nèi)皮增殖作用，抑制新生血管的生成，降低血管通透性，從而減少血管內(nèi)成分的滲出，減輕組織水腫，達(dá)到消除水腫、減輕癥狀的目的。臨床常用的抗VEGF藥物有貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普。

貝伐單抗，最初通過(guò)靜脈注射用于抗腫瘤新生血管，2004年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為治療晚期結(jié)腸癌的一線藥物。2005年，Rosenfeld等[19]第1次報(bào)道，玻璃體腔注射貝伐單抗治療老年性黃斑變性及視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞引起的ME，取得了確切的療效。因貝伐單抗缺乏可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前尚未得到FDA批準(zhǔn)用于治療眼部新生血管性疾病，但已有大量小型的臨床研究對(duì)貝伐單抗治療BRVO-ME做出了有效性和安全性的評(píng)價(jià)。Hikichi等[20]對(duì)89例BRVO-ME患者給予玻璃體腔貝伐單抗(1.25 mg,0.05 mL)注射，并進(jìn)行了為期2年的隨訪觀察，至少每3個(gè)月眼部檢查1次，對(duì)于復(fù)發(fā)者再次給予1次玻璃體腔貝伐單抗注射，平均注射(3.8±1.5)次。經(jīng)長(zhǎng)期隨訪觀察的結(jié)果表明，貝伐單抗對(duì)BRVO-ME持續(xù)有效，最佳矯正視力從治療前的0.64±0.24(對(duì)數(shù)視力)提高至注射后1個(gè)月的0.39±0.22、注射后1年的0.33±0.21，并維持至2年后的0.32±0.21。

雷珠單抗，2010年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)用于眼病治療的抗VEGF藥物。雷珠單抗治療BRVO-ME的藥物Ⅲ期臨床研究顯示，無(wú)論0.3 mg治療組，還是0.5 mg治療組，每個(gè)月1次雷珠單抗眼內(nèi)注射，連續(xù)注射6個(gè)月，每個(gè)月治療后最佳矯正視力及ME均較對(duì)照組均有明顯改善，并且在治療期間(7～12月)，按需給予雷珠單抗玻璃體腔注射，視力仍可得以維持[21-22]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究也肯定了玻璃體腔注射雷珠單抗可顯著地改善BRVO-ME患者的癥狀，如王淑靜[23]對(duì)48例BRVO-ME患者給予單純雷珠單抗玻璃體腔注射治療，并隨訪觀察3個(gè)月，31例(64.58%)患者M(jìn)E、滲漏基本吸收或減輕，新生血管萎縮。

3 聯(lián)合治療

單一的格柵樣激光光凝對(duì)持續(xù)性的ME療效不明顯，玻璃體腔內(nèi)藥物注射又存在多次重復(fù)治療，增加眼內(nèi)炎等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。格柵樣激光光凝聯(lián)合玻璃體腔藥物注射成為治療BRVO-ME的趨勢(shì)。多項(xiàng)研究[24-27]也表明，聯(lián)合治療較單一治療效果更好。鄭紅梅[24]指出，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣激光光凝治療BRVO-ME，可以提高療效，明顯減輕視網(wǎng)膜水腫，較單純激光光凝治療能更有效地恢復(fù)患者視力，減少眼內(nèi)注藥的次數(shù)，降低了多次給藥可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及醫(yī)療費(fèi)用，是一種安全、有效的治療途徑。Ozkaya等[28]比較黃斑格柵樣激光光凝治療聯(lián)合玻璃體腔注射曲安奈德(42例)和貝伐單抗(47例)，隨訪2年，2組患者平均最佳矯正視力較治療前均有提高(均P<0.05)，但在治療過(guò)程中(3、6、9、12、15、18、21及24個(gè)月)2組視力變化的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。Azad等[29]對(duì)3組BRVO-ME患者分別給予黃斑格柵樣激光光凝；雷珠單抗玻璃體腔注射1次，1周后行黃斑格柵樣激光光凝治療；雷珠單抗玻璃體腔注射3次，并在注射第1次1周后行黃斑格柵樣激光光凝治療。3組患者均隨訪觀察6個(gè)月后，聯(lián)合治療組最佳矯正視力及黃斑中心凹厚度的改善程度均優(yōu)于單純激光治療組(均P<0.05)。

4 手術(shù)治療

BRVO多發(fā)生在視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉處，因?yàn)榇颂幰暰W(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈處于統(tǒng)一鞘膜內(nèi)，動(dòng)脈擠壓薄壁的靜脈，使靜脈管腔狹窄，易在交叉點(diǎn)處形成血栓，從而發(fā)生血管阻塞。因此，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈鞘膜切開術(shù)成為治療BRVO-ME的方法。Osterloh等[30]最早報(bào)道動(dòng)靜脈鞘膜切開術(shù)可提高BRVO患者視力。手術(shù)方法：經(jīng)睫狀體的平坦部玻璃體切割，剝離玻璃體后皮質(zhì)，在手術(shù)前FFA檢查指導(dǎo)下尋找動(dòng)靜脈壓迫處(距視盤2—3 PD)并行鞘膜切開術(shù)，術(shù)中沿血管走形方向切開鞘膜，分離動(dòng)靜脈，提起動(dòng)脈，可見(jiàn)靜脈充盈增加，說(shuō)明動(dòng)靜脈壓迫已解除。

動(dòng)靜脈鞘膜切開術(shù)對(duì)反復(fù)多次激光光凝或玻璃體腔注藥后仍持續(xù)存在的ME有較明顯的效果。Yunoki等[31]研究報(bào)道，對(duì)BRVO-ME患者給予一次或多次貝伐單抗玻璃體腔注射后，反復(fù)出現(xiàn)ME的22例患者行25 G玻璃體切割術(shù)，術(shù)中用TA染色，保證玻璃體后皮質(zhì)完全脫離，再撕除黃斑中心凹周圍2.5～3.0個(gè)PD直徑的內(nèi)界膜。術(shù)后隨訪6個(gè)月,發(fā)現(xiàn)最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹的厚度(CRT)及距黃斑中心凹1 mm處視網(wǎng)膜厚度(MRT)均有明顯改善，BCVA由術(shù)前的0.66±0.37(logMAR)提高至術(shù)后6個(gè)月的0.43±0.33(P<0.05)；CRT由術(shù)前的(480±140)μm 降至術(shù)后6個(gè)月的(327±78)μm(P<0.01)；MRT由術(shù)前(559±131)μm降至術(shù)后(378±88)μm(P<0.05)。Sohn等[32]對(duì)22例給予氬激光或玻璃體腔注射TA后復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的BRVO-ME患者行玻璃體切割、內(nèi)界膜撕除及動(dòng)靜脈鞘膜切開術(shù)，術(shù)后3個(gè)月BCVA及CRT較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)。并指出，玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈鞘膜切開術(shù)是BRVO-ME患者的治療選擇。呂林等[33]對(duì)6例BRVO患者的6只患眼采用了動(dòng)靜脈鞘膜切開進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，動(dòng)靜脈鞘膜切開術(shù)治療BRVO能提高患者視力，改善靜脈回流，減輕ME，但術(shù)后視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的無(wú)灌注區(qū)的改善卻不明顯。

5 總結(jié)

黃斑格柵樣激光光凝作為傳統(tǒng)治療BRVO-ME的方法具有技術(shù)成熟、治療成本較低的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)持續(xù)存在的ME效不明顯。糖皮質(zhì)激素價(jià)格低廉，較適合在發(fā)展中國(guó)家應(yīng)用，但因需反復(fù)多次玻璃體腔內(nèi)注藥，增加了結(jié)膜出血、眼底出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生，其中注射TA明顯增加白內(nèi)障及高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)，并且抗VEGF藥物目前費(fèi)用較高，患者多不能承受其經(jīng)濟(jì)壓力。已于2013年12月在中國(guó)上市的新一代抗VEGF藥物康柏西普(朗沐)已經(jīng)用于臨床，因其初始3個(gè)月連續(xù)每個(gè)月玻璃體腔內(nèi)給藥1次后，患者視力顯著提高，之后每3個(gè)月給藥1次或者按需給藥，能持續(xù)保持最佳療效，且大幅降低用藥頻次，滿足了個(gè)性化治療需求，有望替代目前已經(jīng)上市的進(jìn)口抗VEGF藥物。而視神經(jīng)鞘膜切開術(shù)目前沒(méi)有多中心的大樣本研究，并且動(dòng)靜脈分離手術(shù)難度較大，手術(shù)過(guò)程中容易破壞靜脈壁，增加玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等風(fēng)險(xiǎn)。因此，BRVO-ME的治療還期待更進(jìn)一步的病因、病理學(xué)研究，從根本上提供有效的治療方法。

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(責(zé)任編輯：周麗萍)

2014-10-10

R774

A

1009-8194(2015)03-0098-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.03.042