中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會

1984年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實驗室命名為FK506，通用名為他克莫司（Tarolimus，Tac）。1993年，Tac首先于日本上市，1994年在美國和英國等國家上市，1999年在中國上市，商品名為普樂可復(fù)。

Tac屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI），其免疫抑制作用機(jī)制主要是通過與T淋巴細(xì)胞內(nèi)的FK506受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成Tac-FKBP-12復(fù)合體，該復(fù)合體與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細(xì)胞介素-2（IL-2）的合成，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞向移植物的浸潤，從而達(dá)到預(yù)防和（或）治療排斥反應(yīng)的目的。

證據(jù)表明，以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制方案顯著降低了肝移植后急性排斥反應(yīng)、耐糖皮質(zhì)激素排斥反應(yīng)、難治性排斥反應(yīng)以及慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，顯著改善了移植物功能，減少了糖皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細(xì)胞病毒（CMV）等感染的發(fā)生率。目前，Tac已經(jīng)成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。

在肝移植受者中，目前以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制方案主要有Tac +硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯（MMF）+糖皮質(zhì)激素、Tac +糖皮質(zhì)激素、Tac +MMF以及Tac單用等。由于治療窗狹窄，Tac的給藥劑量應(yīng)遵循個體化原則，同時注意血藥濃度的監(jiān)測。對于一些特殊人群如腎功能減退的受者，尤應(yīng)重視Tac的給藥時機(jī)、劑量調(diào)整等。

1 Tac在成人肝移植中的應(yīng)用

1.1 使用方法

1.1.1 口服途徑：起始劑量0.075～0.150 mg/ （kg·d），分2次服用（早晨和晚上），最好用溫水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時或餐后2～3小時服用。如必要，可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。

1.1.2 靜脈途徑：若受者不能口服，首劑需靜脈給藥，總量 0.01～ 0.05 mg/（kg·d），24小時持續(xù)靜脈滴注。根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。

一般推薦口服給藥，無法口服或胃腸外給藥時才考慮靜脈用藥，但應(yīng)盡早（一般2～3天內(nèi)）轉(zhuǎn)為口服給藥。從靜脈轉(zhuǎn)口服時，首次口服劑量應(yīng)在停止靜脈用藥后8～12小時給予。

不論口服還是靜脈給藥，首次劑量宜在肝移植后24～48小時內(nèi)給予，腎功能不全者可根據(jù)情況推遲給藥，每天2次，口服給藥間隔為12小時。維持治療期間，在對排斥反應(yīng)和受者的耐受性進(jìn)行綜合評估的基礎(chǔ)上調(diào)整劑量。

1.1.3 關(guān)于起始劑量：一般情況下，Tac用于肝移植受者的起始劑量低于腎移植，目前國內(nèi)推薦的起始劑量為 0.10 mg/（kg·d）。

1.2 血藥濃度的監(jiān)測和目標(biāo)濃度：Tac屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當(dāng)接近，且個體差異較大，因此必須注意血藥濃度的監(jiān)測。血藥濃度的監(jiān)測頻率根據(jù)臨床需要而定，理想的監(jiān)測時間為開始服用后的第2天或第3天，抽血時間應(yīng)為服藥前5～10分鐘。移植后第1、2周每周檢測3次，第3、4周每周檢測2次，第5、6周每周檢測1次，第7～12周每2周檢測1次。特殊情況下，如肝功能改變、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、使用能改變Tac藥代動力學(xué)的藥物時，必須增加監(jiān)測頻率。調(diào)整Tac劑量后，或從其他免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為Tac后，也應(yīng)進(jìn)行血藥濃度的測定。

目前Tac最常用的目標(biāo)血液濃度谷值為5～20 μg/L，不過，國外不同移植中心在移植后早期和維持治療期的目標(biāo)血液濃度谷值略有不同。指南建議：移植后第1個月，目標(biāo)血液濃度為10～15 μg/L，第2、3個月為7～11 μg/L，3個月以后為5.0～8.0 μg/L，并維持在該水平。

1.3 藥物間的相互作用：口服Tac的生物利用度會受到食物的影響。在有食物存在的情況下，Tac的吸收速度和吸收量都降低，特別是高脂飲食的影響最大。因此，建議在空腹或至少在餐前1小時或餐后2～3小時服用Tac，以獲得最佳吸收效果。

目前，有關(guān)Tac與其他藥物間相互作用的臨床資料有限，主要來自體外研究。Tac主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝，因此理論上來講，同時使用能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4同工酶系統(tǒng)的藥物如巴比妥類、苯妥因、利福平、卡馬西平等可降低Tac的血藥濃度，而氟康唑、奧美拉唑、鹽酸維拉帕米等可抑制細(xì)胞色素P450 3A4同工酶系統(tǒng)的藥物則有可能增加Tac的血藥濃度。

Tac與已知有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)慎重，如氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、復(fù)方磺胺甲 唑和非甾體類抗炎藥等；與更昔洛韋、阿昔洛韋等合用時有可能會增加這些藥物的神經(jīng)毒性。此外，服用Tac有可能導(dǎo)致高鉀血癥或加重原有的高鉀血癥，因此服藥期間應(yīng)避免攝入大量的鉀或服用保鉀利尿劑。

2 Tac在不同肝移植受者中的應(yīng)用

2.1 老年肝移植受者：近年來，老年患者進(jìn)行肝移植的病例逐年增加。1994年，美國40%的肝移植受者年齡＞50歲，5%的肝移植受者年齡超過65歲；2004年時，兩組比例分別上升到59%和9%。在我國，年齡＞60歲的肝移植受者約占5%。與較年輕的受者相比，老年受者因感染和心血管疾病所致的病死率升高，而排斥反應(yīng)發(fā)生的可能性下降，移植物存活率也有下降的趨勢（盡管不一定有統(tǒng)計學(xué)意義）。

影響老年受者Tac給藥劑量的因素主要包括：① 藥代動力學(xué)，老年受者CYP3A和P-糖蛋白（P-glycoprotein）表達(dá)和（或）活性等的變化可能影響Tac的藥代動力學(xué)；② 合并疾病，老年受者常合并其他疾病，從而影響受者的用藥以及移植物存活率；③ 合并用藥，老年受者同時服用其他的藥物可能會對Tac血藥濃度產(chǎn)生影響；④ 供肝因素，老年受者獲得的供肝更可能來自于年齡較大的供者，從而可能影響移植物存活率以及免疫抑制劑的使用。

目前，有關(guān)Tac在老年受者中的用量和血藥濃度的研究仍然缺乏。一般認(rèn)為，對于老年受者，Tac的起始劑量和目標(biāo)血藥濃度并不需特別調(diào)整，而維持劑量和維持期的目標(biāo)血藥濃度可控制在普通人群的下限水平。與此同時，應(yīng)加強(qiáng)對血藥濃度的監(jiān)測，尤其是伴有其他疾病而同時服用多種藥物者，不論是開始服用一種新的藥物還是停用一種藥物，都應(yīng)監(jiān)測Tac血藥濃度，直至重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)目標(biāo)血藥濃度。

2.2 兒童肝移植受者：兒童肝移植受者接受Tac治療時，受者和移植物的長期存活率、撤糖皮質(zhì)激素的受者比例都顯著高于使用環(huán)孢素A（CsA）者，而再移植率、急性排斥反應(yīng)和耐糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率以及糖皮質(zhì)激素平均用量則顯著低于使用CsA者。此外，與成人肝移植受者相比，接受Tac治療的兒童受者糖尿病的發(fā)病率顯著下降。

一般而言，由于兒童對Tac的代謝和清除較快，因此需要給予較高的單位體重劑量才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度。在兒童肝移植受者中，Tac起始口服劑量略高于成人受者，目標(biāo)血液濃度谷值則與成人相當(dāng)。

2.3 妊娠肝移植受者：絕大多數(shù)生育期婦女肝移植后懷孕都可獲得滿意的妊娠結(jié)局，不過一般建議在移植1年后再考慮妊娠以降低早產(chǎn)的風(fēng)險。妊娠后，由于體重和體內(nèi)分布容積的增加，免疫抑制劑的用量可能有所增加。不過，對于接受以Tac為基礎(chǔ)免疫抑制劑的女性肝移植受者，一項回顧性研究（肝移植受者55例）發(fā)現(xiàn)，在整個妊娠期間（平均受孕時間為肝移植后26個月）Tac的日均用量和平均血藥濃度谷值基本上穩(wěn)定在妊娠前水平。

對于肝移植后妊娠的婦女，建議給予最小劑量的Tac以維持目標(biāo)血藥濃度谷值在4～8 μg/L。同時，由于所有肝移植后的妊娠婦女都屬于高危人群，因此，移植醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生都應(yīng)對妊娠期間的移植受者進(jìn)行密切隨訪。

2.4 乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝移植受者：對于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的肝移植受者，近年來使用抗乙型肝炎球蛋白（HBIG）聯(lián)合拉米夫定治療已成為預(yù)防肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)方案，95%以上的受者可以避免HBV再感染，Tac的用藥方案與一般受者相似。一旦發(fā)生HBV再感染，很容易導(dǎo)致移植物損傷和功能衰竭。對于已經(jīng)感染HBV的肝移植受者，應(yīng)注意調(diào)整Tac的用量，使血藥濃度維持在治療窗內(nèi)。

2.5 丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者：對于丙型肝炎患者，其肝移植后HCV再感染常難以避免，對移植物和受者的長期存活有較大影響，如何治療HCV再感染是目前肝移植領(lǐng)域最重要的議題之一，預(yù)防性給予抗病毒藥物可能對部分受者有效，但還需進(jìn)一步研究證實。

抗急性排斥反應(yīng)治療是肝移植后重型丙型肝炎最重要的危險因素之一，以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制方案可減少急性排斥反應(yīng)，因此可能有助于改善HCV感染受者的長期結(jié)局。糖皮質(zhì)激素的使用可加重移植肝肝炎的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致不良結(jié)局，無糖皮質(zhì)激素方案可顯著降低HCV復(fù)發(fā)率，減輕移植肝肝炎的嚴(yán)重程度，降低肝硬化的發(fā)生率，改善受者和移植物存活率。

因此，對于HCV感染的肝移植受者，以Tac為基礎(chǔ)的、無糖皮質(zhì)激素方案（Tac+MMF或Tac單藥治療）是一種更好的選擇。Tac在這些受者中的起始劑量和目標(biāo)濃度與一般肝移植受者并無明顯差異。需要指出的是，HCV感染可影響Tac的代謝，增加其血藥濃度，這一過程可隨著抗病毒藥物的應(yīng)用、HCV相關(guān)性炎癥反應(yīng)的消除而改善。

2.6 原發(fā)病為肝癌的肝移植受者：對于接受肝移植治療的肝癌患者，肝癌復(fù)發(fā)是導(dǎo)致受者長期存活率較低的主要原因?，F(xiàn)有的研究表明，肝移植后長期使用較高劑量的免疫抑制劑有可能是腫瘤復(fù)發(fā)的重要危險因素?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，在這些肝移植受者中，在不發(fā)生急性排斥反應(yīng)的前提下，減少免疫抑制劑的種類和（或）劑量是一種切實可行的預(yù)防策略。建議Tac的起始劑量可略低于一般肝移植受者。目標(biāo)血藥濃度在移植后第1個月為8～10 μg/L，第2、3個月為6～8 μg/L，3個月以后為5～6 μg/L并維持，同時可考慮早期撤除糖皮質(zhì)激素。

2.7 原發(fā)病為自身免疫性肝病的肝移植受者：因各種自身免疫性肝病接受肝移植的受者，有12%～46%受者的原發(fā)病可在移植后1～8年復(fù)發(fā)，同時，非免疫性肝病的肝移植受者也有3%～5%可發(fā)生自身免疫性肝病（一般發(fā)生在移植后晚期）。如果沒有及時發(fā)現(xiàn)并給予治療，可導(dǎo)致移植物功能喪失。一般而言，自身免疫性肝病患者肝移植后對糖皮質(zhì)激素治療比較敏感。因此，一旦受者發(fā)生自身免疫性肝病，如果是已經(jīng)撤除糖皮質(zhì)激素者，可重新加用糖皮質(zhì)激素，同時適當(dāng)減少Tac的用量，必要時可加用硫唑嘌呤（Aza）。Tac的目標(biāo)血藥濃度可維持在5 μg/L左右。

2.8 CMV感染的肝移植受者：肝移植受者中CMV感染相當(dāng)常見。不同的調(diào)查人群中，血清CMV抗體陽性率為40%～100%，在沒有使用預(yù)防性抗病毒措施的情況下，22%～30%的肝移植受者可出現(xiàn)CMV感染相關(guān)的臨床癥狀。除了CMV血清學(xué)陰性受者接受血清學(xué)陽性供肝是CMV感染的危險因素外，免疫抑制劑的類型和使用強(qiáng)度也是CMV感染的重要外因。對于CMV感染的高危人群，以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制方案（尤其是無糖皮質(zhì)激素方案、單藥或二聯(lián)方案）有一定的優(yōu)勢。同時，應(yīng)考慮給予更昔洛韋等預(yù)防性治療。對于出現(xiàn)CMV感染相關(guān)臨床癥狀的受者或診斷為CMV病的受者，發(fā)病期間在密切監(jiān)測肝功能的情況下，可考慮減少或停用免疫抑制劑直至控制感染，然后重新調(diào)整Tac劑量。

2.9 腎功能或肝功能損傷的肝移植受者

2.9.1 腎功能受損：腎功能不全在肝移植受者中相當(dāng)常見。美國1990年1月至2000年12月間的69 321例非腎器官移植受者的資料表明，肝移植受者慢性腎功能衰竭的5年累積發(fā)生率達(dá)18.1%。對于伴有腎功能不全的受者，建議術(shù)后推遲使用Tac，可加用單克隆抗體（抗IL-2受體），然后根據(jù)腎功能恢復(fù)情況給予最低推薦劑量（即推薦劑量的下限）的Tac，同時根據(jù)具體情況進(jìn)一步調(diào)整劑量。在治療過程中出現(xiàn)腎功能損傷的受者，Tac的劑量可減少20%，目標(biāo)血液濃度谷值可維持在6 μg/L（4 ～ 8 μg/L）。

2.9.2 肝功能受損：對于移植后肝功能延遲恢復(fù)、膽汁排出量不足以及原因不明的肝功能受損但高度懷疑與藥物相關(guān)的受者，建議減少Tac的用量或停藥，然后根據(jù)肝功能恢復(fù)情況給予較低劑量的Tac口服〔（0.050～ 0.075 mg/（kg·d）〕。對于接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者的肝移植者，也建議減少Tac的用量。

2.10 Tac在部分肝移植受者中的應(yīng)用：近年來活體肝移植呈上升趨勢。目前，在活體肝移植中比較常用的免疫抑制方案包括單克隆抗體誘導(dǎo)（如巴利昔單抗）+ Tac（+皮質(zhì)激素）和Tac + MMF（+糖皮質(zhì)激素）。

2.1 0.1 單克隆抗體（巴利昔單抗）：可在手術(shù)當(dāng)天和術(shù)后第4天分別靜脈給予20 mg各1次。

2.1 0.2 Tac：起始劑量 0.050 ～ 0.075 mg/（kg·d），分2次口服給藥，移植后24小時（最好6小時）內(nèi)給藥。目標(biāo)血藥濃度谷值：移植后前3個月（或更早期，如術(shù)后2周）為10～15 μg/L，此后維持在 5 ～ 10 μg/L。

2.1 0.3 糖皮質(zhì)激素：可在術(shù)中靜脈給予甲潑尼龍500～1 000 mg，隨后逐漸減量，1周后可改為潑尼松20 mg口服，每天1次，此后根據(jù)情況進(jìn)一步減量，1～2個月后停用。

2.1 0.4 MMF：由于肝移植后1周MMF的口服利用度和血藥濃度低（1個月后改善），因此，術(shù)后早期（前3～5天）MMF可靜脈用藥（1 g，每天2次），受者耐受口服流質(zhì)后改用口服。

需要指出的是，以成人活體肝移植為例，其使用的肝右葉移植物一般只占全肝的50%～60%，盡管移植后2周即可再生至全肝的90%以上，但早期肝臟對藥物的代謝能力仍然有限，如果按照全肝移植的劑量給藥容易導(dǎo)致早期血藥濃度過高，因此在移植后前3個月，Tac的劑量較全肝移植減少一半左右即可達(dá)到相似的血藥濃度，此后兩者劑量需求無明顯差別。

3 Tac與CsA在肝移植受者中的相互轉(zhuǎn)換

3.1 CsA轉(zhuǎn)換為Tac：對于由CsA轉(zhuǎn)換為Tac的受者，建議在停用CsA后24小時開始使用Tac，空腹給藥，或至少餐前1小時或餐后2～3小時口服。① 因排斥反應(yīng)而轉(zhuǎn)換者：Tac的用量為0.10～0.15 mg/（kg·d），分2次給藥，目標(biāo)血液濃度谷值為5～15 μg/L；② 因CsA毒性而轉(zhuǎn)換者：Tac的用量為 0.05～ 0.10 mg/（kg·d），分 2次給藥，目標(biāo)血液濃度谷值為5～8 μg/L。

3.2 Tac轉(zhuǎn)換為CsA：對于由Tac轉(zhuǎn)換為CsA的受者，建議在停用Tac后24小時開始使用CsA。CsA首次給藥劑量依賴于移植受者的肝腎功能情況和Tac血藥濃度谷值。以微乳化CsA為例（因不能耐受Tac不良反應(yīng)而轉(zhuǎn)換）：首次劑量為2～3 mg/（kg·d），分2次服用，目標(biāo)血藥濃度谷值為 0.041 6 ～ 0.124 8 μmol/L（0.050 ～ 0.150 mg/L）。

4 肝移植受者中常用的以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制方案

4.1 三聯(lián)方案

4.1.1 Tac +小劑量MMF +糖皮質(zhì)激素：Tac的起始劑量為0.1 mg/kg，目標(biāo)濃度同前。MMF的起始劑量為0.75 g，每12小時1次，1個月后減至0.5 g，每12小時1次。糖皮質(zhì)激素的使用，術(shù)中給予甲潑尼龍500～1 000 mg或5 mg/kg靜脈注射，術(shù)后第1天為200 mg/d，至第5天為40 mg/d（每天減40 mg），第6天開始改用潑尼松20 mg/d口服，此后逐漸減量，第1、2、3個月分別給予潑尼松15～20 mg/d、10～15 mg/d和5～10 mg/d口服，從第4個月起可根據(jù)具體情況考慮完全撤除皮質(zhì)激素。

4.1.2 Tac + Aza +糖皮質(zhì)激素：Tac的起始劑量為0.1 mg/（kg·d），目標(biāo)濃度同前。Aza的用量為1～2 mg/d，單次給藥，靜脈或口服。糖皮質(zhì)激素用法同前。

4.2 二聯(lián)方案

4.2.1 無抗體誘導(dǎo)的Tac為基礎(chǔ)的二聯(lián)方案：Tac+糖皮質(zhì)激素。Tac的起始劑量為0.1 mg/（kg·d），分2次給藥，前6周的目標(biāo)血藥濃度為10～15 μg/L，此后＜10 μg/L。糖皮質(zhì)激素用法同前。

4.2.2 抗體誘導(dǎo)的Tac為基礎(chǔ)的兩聯(lián)方案：巴利昔單抗+1k+皮質(zhì)激素。巴利昔單抗于術(shù)中和移植后第4天分別靜脈注射20 mg各1次。Tac的起始劑量為0.1～0.15 mg/（kg·d），目標(biāo)濃度同前。糖皮質(zhì)激素用法同前。

參與本指南起草和修訂的人員（以姓氏筆畫為序）：

石炳毅 解放軍第三〇九醫(yī)院器官移植中心

朱志軍 北京友誼醫(yī)院肝移植科

朱曉峰 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科

朱繼業(yè) 北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科

李寧 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝膽外科

陳實 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所

陳知水 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所

夏強(qiáng) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科

董家鴻 解放軍總醫(yī)院肝膽外科

竇科峰 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科

樊 嘉 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科