郭 穎,郭建華 綜述，張林西 審校

(1.河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，河北 張家口 075000；2.張家口市紅十字醫(yī)院B超室， 河北 宣化 075100；3.河北北方學(xué)院生命科學(xué)研究中心，河北 張家口 075000)

Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路與大腸癌的發(fā)生發(fā)展

郭 穎1,郭建華2綜述，張林西3審校

(1.河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，河北 張家口 075000；2.張家口市紅十字醫(yī)院B超室， 河北 宣化 075100；3.河北北方學(xué)院生命科學(xué)研究中心，河北 張家口 075000)

大腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段、多基因改變逐漸累積的復(fù)雜過(guò)程。Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路中某些關(guān)鍵成員的基因異常改變(突變或缺失)，導(dǎo)致通路的異常激活，與大腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路與大腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多作用位點(diǎn)、胚胎生長(zhǎng)發(fā)育所必需的重要信號(hào)調(diào)控通路。在多種因素的作用下，此信號(hào)通路精確地調(diào)控著動(dòng)物的正常生長(zhǎng)和發(fā)育，而當(dāng)其影響因素發(fā)生變化使其不正當(dāng)活化時(shí)，即會(huì)導(dǎo)致腫瘤。該信號(hào)傳導(dǎo)通路包括胞膜、胞質(zhì)、胞核信號(hào)3部分。在Wnt信號(hào)通路未被激活的正常細(xì)胞中，β-連環(huán)蛋白(β-catenin，β-cat)主要連接在E-鈣粘蛋白(epithelial cadherin, E-cad)分子上，而細(xì)胞質(zhì)內(nèi)只有少量的β-cat。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由結(jié)直腸腺瘤性息肉病蛋白(adenomatous polyposis colon，APC)、軸蛋白(Axin)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)和β-TrCP(β-transducin repeat-containing proteins)組成的復(fù)合物可降解β-cat。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活時(shí)，Wnt家族分泌性相關(guān)蛋白—Wnt蛋白可以活化細(xì)胞內(nèi)散亂蛋白(dishevelled,Dsh)。而Dsh的活化抑制了蛋白復(fù)合物的活性，導(dǎo)致β-cat在細(xì)胞內(nèi)無(wú)法被降解而大量積聚并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強(qiáng)因子(T cell factor/lymphoid enhancing factor，TCF/LEF)相結(jié)合，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。常見的靶基因有CyclinD1、MMP-7、LGR5、ASCL2、SOX9、C-myc、COX-2等[1-3]。這些基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，主要通過(guò)推動(dòng)細(xì)胞周期發(fā)展使細(xì)胞增殖加快和異常蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而加速細(xì)胞癌變與腫瘤形成，這些異常蛋白是Wnt信號(hào)最終效應(yīng)的啟動(dòng)器。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常激活參與多種人類癌癥的發(fā)病，特別是結(jié)直腸癌。

2 Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路的核心β-catenin

人類β-cat基因(CTNNB1)先后由Kraus和 van Hengel等[4]檢測(cè)到，定位于染色體3p21.3-p22，該區(qū)域是人類基因組經(jīng)常發(fā)生惡性改變的區(qū)域?；蛉L(zhǎng)23.2 kb，含16個(gè)外顯子，其中第3外顯子最為重要,位于β-cat氨基末端，是GSK-3β的磷酸化位點(diǎn)。能夠編碼β-cat降解所需的氨基酸序列如Ser33、Ser37、Ser41、Thr41，而第3外顯子的突變?cè)谀承┠[瘤組織中檢測(cè)出來(lái)[5]。β-cat蛋白相對(duì)分子量為92～95 kD，由781個(gè)氨基酸殘基組成。在一級(jí)結(jié)構(gòu)中主要有3個(gè)功能區(qū)域：150個(gè)氨基酸殘基組成的N端，100個(gè)氨基酸殘基組成的C端以及550個(gè)氨基酸殘基的中央arm重復(fù)序列。N端是β-cat受GSK3β磷酸化降解的位點(diǎn)；C端和armadillo區(qū)域共同參與TCF/LEF的活化；中間armadillo重復(fù)序列處于β-cat的134～671位氨基酸殘基位點(diǎn)，每42個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成12個(gè)重復(fù)序列，除第7個(gè)重復(fù)序列缺乏H螺旋外，每個(gè)重復(fù)序列都有3個(gè)α螺旋，相鄰的螺旋結(jié)構(gòu)組成了超螺旋，β-cat就通過(guò)這種超螺旋結(jié)構(gòu)與E-cad、APC等多種蛋白互相結(jié)合而發(fā)揮各種功能[6]。由此可見，β-cat在Wnt信號(hào)通路中發(fā)揮核心作用。

3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要成分異常與大腸癌

3.1 Wnt基因及其受體異常與大腸癌

至今在人類染色體中已克隆出19種Wnt基因家族的成員，它們是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的啟動(dòng)因素。由Wnt基因編碼的蛋白—Wnt蛋白，是一種分泌型的糖蛋白，是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的起始蛋白質(zhì)。多項(xiàng)研究證實(shí)Wnt的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，包括頭頸部惡性腫瘤、結(jié)直腸癌、肺癌等[7-9]。當(dāng)細(xì)胞或組織中出現(xiàn)Wnt異常表達(dá)時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)Wnt/β-catenin經(jīng)典信號(hào)通路， Wnt蛋白與胞膜上低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor related protein)LRP-5、LRP-6輔助受體和卷曲蛋白(Frizzled，F(xiàn)rz)受體結(jié)合，可作為Wnt通路的激活信號(hào)，從而使細(xì)胞漿內(nèi)的β-cat數(shù)量增多并進(jìn)入細(xì)胞核，激活靶基因轉(zhuǎn)錄。另外，WIF-l、Cerberus和FrzB競(jìng)爭(zhēng)性抑制Wnt和Frz受體的結(jié)合，同時(shí)Dickkopf家族(DKK-l，DKK-2)也通過(guò)減少可利用的輔助受體LRP的數(shù)量來(lái)間接抑制Wnt與膜受體的結(jié)合。目前有研究表明，Wnt基因及其受體異常與人類腫瘤的發(fā)生有一定的相關(guān)性，如Wnt-2和Wnt-5a可能在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[10-11]。另外，DKK-1的失活也可能與大腸癌的進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)[12]。

3.2 β-catenin突變和異常表達(dá)與大腸癌

有資料顯示，β-cat基因(CTNNB1)第三外顯子突變是引起Wnt/β-catenin通路異常激活的原因之一，是目前研究的突變熱點(diǎn)。第3號(hào)外顯子的密碼子主要包括Ser33、Ser37、Ser41、Thr41等，GSK-3β磷酸化位點(diǎn)就在以上密碼子編碼的蛋白質(zhì)區(qū)，研究已發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中存在這些位點(diǎn)的缺失或突變。Morin等[13]研究了4株結(jié)腸癌細(xì)胞，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，其中半數(shù)結(jié)腸癌的細(xì)胞株中都存在CTNNB1突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一株突變的位置在第33號(hào)密碼子出現(xiàn)點(diǎn)突變，即Ser33→Tyr，而另一株存在Ser45密碼子的缺失。另外，又研究了5例結(jié)腸癌標(biāo)本，其中3例存在CTNNB1突變，而且突變都發(fā)生在3號(hào)外顯子所編碼的與GSK-3β發(fā)生磷酸化的位點(diǎn)上。由于此位點(diǎn)的突變，使β-cat無(wú)法與GSK-3β結(jié)合，從而β-cat不被蛋白復(fù)合體降解，β-cat在胞漿內(nèi)過(guò)多積聚，進(jìn)入核內(nèi)啟動(dòng)下游靶基因，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；與此同時(shí)β-cat突變后不能與E-cad結(jié)合，也就無(wú)法形成E-cad/β-cat功能復(fù)合體，從而細(xì)胞之間黏附力下降，這也是腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的原因。研究發(fā)現(xiàn)，大腸腺瘤和大腸癌中有相當(dāng)比例的腫瘤中有β-cat基因突變。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，由毒物誘導(dǎo)的大腸癌中就可頻繁檢測(cè)到β-cat基因突變[14]。

3.3 APC基因突變與大腸癌

腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis colon)，也稱APC基因。APC蛋白有多個(gè)功能域，其中間區(qū)域就是和β-cat結(jié)合的磷酸化位點(diǎn)。APC在調(diào)節(jié)β-cat的穩(wěn)定性中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，能刺激β-cat被GSK-3β磷酸化，促進(jìn)胞漿β-cat的降解。

研究發(fā)現(xiàn)，APC突變發(fā)生最多的部位在第15個(gè)外顯子的5′端編碼的1280～1500氨基酸殘基的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域的突變可影響位于1020～1169和1324～2075氨基酸殘基間的功能域，妨礙了與β-cat的結(jié)合，從而β-cat不能被降解，在胞漿內(nèi)過(guò)量累積并進(jìn)入細(xì)胞核。Henderson等[15]發(fā)現(xiàn)，APC可能是β-cat的分子伴侶，兩者結(jié)合有助于維持細(xì)胞內(nèi)β-cat低水平。因?yàn)锳PC可進(jìn)入細(xì)胞核與β-cat結(jié)合并將其帶出細(xì)胞核，使β-cat與E-cad結(jié)合發(fā)揮黏附作用或被蛋白酶體降解。而APC突變后就無(wú)法發(fā)揮此功能，使β-cat在胞漿和胞核內(nèi)異常蓄積，而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。

3.4 Axin基因突變與大腸癌

目前研究發(fā)現(xiàn)Axin家族主要包括Axin(Axin1)和Axin2這兩個(gè)成員。人Axin基因分別定位于16q13-3和17q23-24上，兩者的cDNA都包含10個(gè)外顯子，分別編碼有862及843個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。

在結(jié)直腸癌的發(fā)生過(guò)程中，Axin1和Axin2的突變也起了重要的作用。Axin1基因突變常發(fā)生在第1和第5外顯子之間，影響與APC、GSK-3β和β-cat結(jié)合的位點(diǎn)，使蛋白復(fù)合體解聚，從而使細(xì)胞內(nèi)β-cat濃度升高，而且Axin2也含有APC、GSK-3β和β-cat的結(jié)合位點(diǎn)。

由此可見，Axin是蛋白復(fù)合體形成的支架蛋白，具有協(xié)助GSK-3β磷酸化β-cat的作用，如果Axin基因突變，就會(huì)使從而使細(xì)胞內(nèi)β-cat異常蓄積，進(jìn)而異常激活Wnt信號(hào)通路[16]。Parveen等[17]在研究大腸癌組織時(shí)發(fā)現(xiàn)Axin突變，但β-cat和APC都未出現(xiàn)突變，導(dǎo)致與GSK-3β或Dsh結(jié)合的位點(diǎn)消失，進(jìn)而出現(xiàn)β-cat在核內(nèi)積聚。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，在人的大腸癌組織中Axin的表達(dá)與β-cat的細(xì)胞核蓄積和大腸癌的低分化呈負(fù)相關(guān)[18]。提示Axin可能在腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中也起重要作用。

3.5 TCF-4與大腸癌

T細(xì)胞因子(TCF)家族包含4個(gè)不同蛋白TCF-l、TCF-2、TCF-3、TCF-4/LEF。在大腸正常上皮及腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的主要是TCF-4。TCF-4在Wnt信號(hào)通路中起著分子開關(guān)的作用，在缺乏信號(hào)刺激時(shí)，轉(zhuǎn)錄抑制因子CBP(CREB binding protein)和Grouch蛋白與TCF-4結(jié)合，封閉下游基因的轉(zhuǎn)錄。然而，當(dāng)Wnt信號(hào)激活時(shí)，上游信號(hào)分子β-cat進(jìn)入細(xì)胞核后競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TCF-4，從而去除抑制作用，開啟靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。Cuilliere-Dartigues 等[19]發(fā)現(xiàn)多數(shù)大腸癌細(xì)胞中TCF-4的突變發(fā)生在基因的3′端，可減少C-末端結(jié)合蛋白的結(jié)合，從而增強(qiáng)Wnt下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，這說(shuō)明TCF-4基因突變促進(jìn)了結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。然而，β-cat/TCF-4復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后，受到哪些信號(hào)分子的調(diào)控從而啟動(dòng)特定靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，目前尚不十分清楚。

3.6 COX-2及其產(chǎn)物PGE2與大腸癌

Asting等[20]通過(guò)微陣列芯片分析研究發(fā)現(xiàn)，COX-2蛋白在大腸癌中高表達(dá)。國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)現(xiàn)已證實(shí)，COX-2的過(guò)表達(dá)與大腸癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切聯(lián)系。COX-2激活后所產(chǎn)生的炎癥產(chǎn)物PGE2與其受體結(jié)合，使胞漿G蛋白偶聯(lián)受體(Gas)被激活，并與Axin結(jié)合，從而使APC蛋白復(fù)合體解聚，這樣β-cat不能被GSK-3β磷酸化，而在胞漿內(nèi)大量累積并進(jìn)入細(xì)胞核，使下游靶基因異常轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)大腸癌的發(fā)生發(fā)展[21]。

4 對(duì)Wnt/β-catenin通路的臨床干預(yù)

在結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制中普遍存在Wnt信號(hào)通路異常激活，因此認(rèn)為從不同水平阻斷Wnt信號(hào)通路可發(fā)揮抗腫瘤作用。①阻斷Wnt蛋白表達(dá)：Wnt蛋白是Wnt信號(hào)通路的起始蛋白質(zhì)，其異常激活與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。因此，阻斷其表達(dá)可抑制Wnt通路的激活，如應(yīng)用Wnt單克隆抗體或小干擾RNA能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。分泌性卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related proteins，sFRPs)是Wnt拮抗劑，可與受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Wnt蛋白或者直接與Wnt蛋白結(jié)合，從而阻斷Wnt信號(hào)通路。sFRP1甲基化及其所致表達(dá)下調(diào)可能在部分結(jié)直腸癌的發(fā)病過(guò)程中起重要作用[22]。將sFRP4轉(zhuǎn)染到sFRP4缺失的腫瘤細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯受到抑制并逐漸出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。DKK(Dickkopf)蛋白是Wnt輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(low density lipoprotein receptor related protein 5/6，LRP5/6)的拮抗劑。Lim等[24]在結(jié)腸癌中就通過(guò)誘導(dǎo)DKK-4基因的表達(dá)從而阻斷了Wnt信號(hào)通路。②阻斷β-cat蛋白表達(dá)，促進(jìn)β-cat的降解：β-cat表達(dá)增高是Wnt信號(hào)通路激活并誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，可以阻斷β-cat的表達(dá)為治療靶點(diǎn)，如：通過(guò)RNA干涉技術(shù)及反義基因治療阻斷β-cat的表達(dá)；還可以通過(guò)泛素蛋白泛素化并降解胞漿中β-cat的表達(dá)，作為抗癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。非甾體類抗炎藥可通過(guò)增加β-cat的降解發(fā)揮抗腫瘤作用。Greenspan等[25]報(bào)道布洛芬可有效抑制活化的核β-catenin，從而抑制 Wnt信號(hào)途徑的轉(zhuǎn)錄活性。③促進(jìn)β-cat重新轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜：正常情況下，β-cat主要與E-cad結(jié)合，定位于細(xì)胞膜上，而腫瘤細(xì)胞的胞膜上β-cat減少，大部分在細(xì)胞內(nèi)積聚，若使細(xì)胞漿或細(xì)胞核中的β-cat重新轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，就可相應(yīng)地減少細(xì)胞內(nèi)的β-cat，從而達(dá)到阻斷Wnt通路的目的。如SKI-606是結(jié)腸癌細(xì)胞β-cat的酪氨酸殘基磷酸化的主要激酶pp60的抑制劑，可使β-cat重新定位于細(xì)胞膜，使β-cat與E-cad結(jié)合形成復(fù)合體，相應(yīng)地減少核內(nèi)β-cat與TCF/LEF的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與運(yùn)動(dòng)[26]。④抑制β-cat/TCF轉(zhuǎn)錄活性：如植物類化合物姜黃素和咖啡酸苯乙酯就可發(fā)揮此功能，使下游靶基因受到廣泛抑制，從而在一定程度上阻斷腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。⑤阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路的下游靶基因：β-cat在胞漿內(nèi)過(guò)多積聚后，進(jìn)入細(xì)胞核，并與TCF/LEF結(jié)合，可以調(diào)控下游如C-myc、COX-2、MMP7等靶基因的表達(dá)，而這些靶基因可參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中并起重要作用。因此，阻斷它們的表達(dá)可作為癌癥治療的靶點(diǎn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異?；罨瘏⑴c了大腸癌的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制較為復(fù)雜，仍處于研究和探索階段。隨著相關(guān)機(jī)制不斷深入研究，針對(duì)該通路的不同基因靶點(diǎn)和高特異性基因藥物不斷涌現(xiàn)，將為人類戰(zhàn)勝癌癥提供新的希望。

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[責(zé)任編輯：李薊龍]

河北省高等學(xué)?？茖W(xué)技術(shù)研究青年基金項(xiàng)目(QN20131078)

郭穎(1982-)，女，河北張家口人，講師，碩士，研究方向：消化道腫瘤病理。

R 735.34

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2015.02.036

來(lái)稿日期：2014-12-04