溫麗英,馮冬梅,陳艷霞

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科,河北 張家口 075000)

銀屑病性關(guān)節(jié)炎的診斷和藥物治療

溫麗英,馮冬梅,陳艷霞

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科,河北 張家口 075000)

銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)是與銀屑病相關(guān)的慢性、進行性、毀損性關(guān)節(jié)炎，具有銀屑病皮損，同時伴發(fā)關(guān)節(jié)及周圍軟組織疼痛、腫脹、僵硬和運動障礙，部分患者可有骶髂關(guān)節(jié)炎和(或)脊柱炎，晚期可發(fā)展為關(guān)節(jié)強直，導(dǎo)致殘疾，致使患者生活質(zhì)量下降，病死率增高。

1818年Alibert描述了銀屑病皮疹與關(guān)節(jié)癥狀伴隨出現(xiàn)，但此后一百多年中，人們將PsA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)混為一談。直到1964年，美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA)根據(jù)PsA的臨床特征及大多數(shù)PsA患者血清因子(RF)陰性等特點，將其作為一種獨立的疾病從RA中區(qū)分出來，歸為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎[1]。銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率國外報道約為6.8%[1-3]。

1 PsA的診斷

目前國際上比較推崇的PsA診斷標(biāo)準(zhǔn)是2006年發(fā)表的PsA CASPAR分類標(biāo)準(zhǔn)，即如果患者有炎性骨骼肌肉癥狀且CASPAR評分≥3分即可診斷為PsA[4]。2009年銀屑病與PsA研究和評價工作組(GRAPPA)在回顧和評價了大量相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，初步擬定了19項建議，這些建議涉及了PsA的各種臨床癥狀，包括外周關(guān)節(jié)炎、中軸疾病、肌腱端炎、皮膚和指甲病變及指、趾炎。該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為91.2%，特異性達98.7%，并經(jīng)過國際社會的驗證與認可，是當(dāng)今國際主要使用的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 CASPAR診斷標(biāo)準(zhǔn)

炎性關(guān)節(jié)炎(包括關(guān)節(jié)、脊柱或附著點)，CASPAR得分≥3分即符合CASPAR分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 現(xiàn)發(fā)銀屑病，既往銀屑病史或家族史 ①現(xiàn)發(fā)銀屑?。壕驮\時由風(fēng)濕病醫(yī)師或皮膚科醫(yī)師診斷具有銀屑病性皮膚或頭皮病變；②既往銀屑病史：由患者本人、醫(yī)師(包括家庭醫(yī)師、皮膚病醫(yī)師或風(fēng)濕病醫(yī)師等其他可信任醫(yī)療中心的醫(yī)師)證實患者曾經(jīng)患有銀屑?。虎奂易迨罚浩湟患壔蚨売H屬中曾患銀屑病。

1.1.2 典型的銀屑病指甲改變 包括指甲剝離，頂針樣凹陷，過度角化等表現(xiàn)。

1.1.3 RF(-) 可用除凝膠法外的其他方法檢測，最好采用酶聯(lián)免疫吸附試驗或比濁法。

1.1.4 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)指趾炎 (表現(xiàn)為全指和或趾腫脹)或既往指趾炎病史。

1.1.5 影像學(xué) 關(guān)節(jié)周圍新骨形成，手足X線可見周圍異常骨化(非骨贅形成)(注：現(xiàn)發(fā)銀屑病得分2分，其他表現(xiàn)1分)[5]。

CASPAR研究組在提出CASPAR同時，用納入的病例對其敏感性和特異性進行了驗證，結(jié)果顯示CASPAR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為91.2%和98.7%。隨后多個臨床研究中心也對CASPAR標(biāo)準(zhǔn)性進行了驗證，加拿大一項研究表明CASPAR在早期PsA(平均病程1年)中的敏感性達到99.1%；中國香港的一項研究表明CASPAR的敏感性和特異性分別為98.2%和99.5%，表明該標(biāo)準(zhǔn)適用于中國人群[6]；另有研究表明CASPAR在早早期PsA(平均病程16周)的敏感性也達到77.4%[7]，對早早期PsA的分類和診斷提供了可能。正因如此，銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎研究評估協(xié)助組(GRAPPA)認為CASPAR對各期PsA分類和診斷均有較好的敏感性和特異性，建議在臨床診斷和臨床研究時使用。

1.2 PsA分型

由于PsA臨床表現(xiàn)廣泛且個體差異明顯[8]，因此2009年GRAPPA協(xié)作組的70余名風(fēng)濕病學(xué)家和皮膚病學(xué)家系統(tǒng)回顧了大量PsA的文獻，建議按照CASPAR將PsA分為5種主要臨床表現(xiàn)類型即周圍關(guān)節(jié)炎型、皮膚損害型、脊柱炎型、附著點炎性型、指趾炎型，同時根據(jù)疾病嚴重程度將各個臨床亞型的表現(xiàn)分為輕、中、重3級(表1)。

表1 銀屑病性關(guān)節(jié)炎臨床分型和疾病嚴重程度的分級

注：BSA:體表面積；DLQI：皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)；PSAI：銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)；BASDAI:Bath強制性脊柱炎病情活動指數(shù)。

2 PsA的治療

為更好指導(dǎo)PsA的治療，GRAPPA協(xié)作組發(fā)布了PsA最小疾病活動度(minimal disease activity,MDA)評估標(biāo)準(zhǔn)，用以評估患者疾病活動度及治療效果[9]。PsA MDA評估標(biāo)準(zhǔn)：需滿足以下7條中5條，①觸痛關(guān)節(jié)≤1個；②腫脹關(guān)節(jié)≤1個；③PASI≤1或BSA≤1；④患者疼痛視覺模擬評分(VAS)≤15；⑤患者一般情況VAS評分≤20；⑥健康評估問卷(HAQ)≤0.5；⑦觸痛附著點≤1個。PsA治療目的在于緩解疼痛和延緩關(guān)節(jié)破壞，應(yīng)兼顧治療關(guān)節(jié)炎和銀屑病皮損，制定的治療方案因人而異。

2.1 一般治療

適度休息，避免過度勞累和關(guān)節(jié)損傷，注意關(guān)節(jié)功能鍛煉，忌煙、酒和刺激性食物。

2.2 藥物治療

參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥

2.2.1 非甾體抗炎藥(NSAIDs) 適用于輕、中度活動性關(guān)節(jié)炎，具有抗炎、止痛、退熱和消腫作用，但對皮損和關(guān)節(jié)破壞無效，治療劑量應(yīng)個體化。只有在一種NSAIDs足量使用1～2周無效后才可更改為另一種；避免2種或兩種以上NSAIDs同時服用，因療效不會疊加，而不良反應(yīng)增多。老年人宜選用半衰期短的NSAIDs藥物，對有潰瘍病史的患者，宜服用選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑以減少胃腸道不良反應(yīng)。NSAIDs不良反應(yīng)主要為胃腸道不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、食欲不佳，嚴重者有消化道潰瘍、出血、穿孔等。腎臟不良反應(yīng)：腎灌注量減少、水納潴留、高血鉀、血尿、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎，嚴重者發(fā)生腎壞死、腎功能不全。NSAIDs還可以引起外周血細胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝功能損傷。少數(shù)患者發(fā)生過敏反應(yīng)(皮疹，哮喘)以及耳鳴、聽力下降、無菌性腦膜炎等。

2.2.2 改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs) 可防止病情惡化及延緩關(guān)節(jié)組織破壞，如單用1種DMARDs無效時也可聯(lián)合用藥，以甲氨蝶呤(MTX)作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物。

2.2.2.1 MTX 對皮損和關(guān)節(jié)炎均有效，可作為首選藥，可口服、肌肉注射，靜脈點滴。開始7.5～25 mg，每周一次，宜從小劑量開始；病情控制后逐漸減量，維持量5～10 mg，每周一次。常見不良反應(yīng)有惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹、肝功能受損，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制、聽力損害和肺間質(zhì)病變，也可引起流產(chǎn)、畸胎。服藥期間應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能。

2.2.2.2 柳氮磺吡啶(SSZ) 對外周關(guān)節(jié)炎有效，從小劑量開始逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)，250～500 mg·d-1開始，之后每周增加500 mg，直至2.0 g，如療效不明顯可增至3.0 g·d-1。主要不良反應(yīng)有惡心、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者禁用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。

2.2.2.3 硫唑嘌呤(AZA) 對皮損也有效，常用劑量為1～2 mg·kg-1。一般100 mg·d-1，維持量50 mg·d-1。不良反應(yīng)有脫發(fā)、皮疹、骨髓抑制(包括白細胞減少、血小板減少、貧血)，胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐，可致肝損傷、胰腺炎，對精子、卵子有一定損傷，出現(xiàn)致畸，長期應(yīng)用致癌。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能等。

2.2.2.4 環(huán)孢素A(CsA) 美國食品和藥品管理局(FDA)已經(jīng)通過將其用于重癥銀屑病治療，對皮膚和關(guān)節(jié)型銀屑病有效，F(xiàn)DA認為1年內(nèi)維持治療，更長期使用對銀屑病是禁止的，常用量3～5 mg·d-1·kg-1，維持量2～3 mg·d-1·kg-1。CsA主要不良反應(yīng)有高血壓、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、繼發(fā)感染、腫瘤及胃腸道反應(yīng)、齒齦增生、多毛等。不良反應(yīng)嚴重程度、持續(xù)時間均與劑量和血藥濃度有關(guān)。服藥期間應(yīng)查血常規(guī)、血肌酐和血壓。

2.2.2.5 來氟米特(LEF) 對于中重度PsA患者可用LEF，20 mg·d-1。越來越多的資料顯示LEF治療PsA有較好療效，使用方法同RA。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肌酶增高、皮疹、脫發(fā)和一過性白細胞下降等。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能等。

2.2.2.6 依曲替酯 屬芳香維甲酸，開始0.75～1.0 mg·d-1·kg-1，病情緩解后逐漸減量，療程4～8周，肝腎功能不正常、血脂過高及孕婦、哺乳期婦女禁用。服藥期注意肝功能及血脂等，長期使用可使脊柱韌帶鈣化，因此中軸病變應(yīng)避免使用。

2.2.2.7 糖皮質(zhì)激素 適用于病情嚴重PsA患者，一般藥物治療不能控制時應(yīng)用，因不良反應(yīng)大，突然停藥可誘發(fā)嚴重銀屑病，且停藥后易復(fù)發(fā)，因此一般不作常規(guī)應(yīng)用，也不長期使用。但也有學(xué)者認為小劑量糖皮質(zhì)激素可緩解患者癥狀，并在DMARDs起效前起“橋梁”作用。

2.2.2.8 生物制劑 近年來用生物制劑治療PsA已有大量報道，也取得了很好的療效，也可與MTX合用。根據(jù)藥物說明，這些藥物可以用于對傳統(tǒng)系統(tǒng)性銀屑病藥物存在禁忌的患者(包括高血壓或血脂紊亂的患者)[10]。目前已有4種生物制劑-抗腫瘤壞死因子(TNF-α)被FDA批準(zhǔn)用于治療PsA：英夫利西單抗(infliximab,IFX)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab,ADA)和戈利木單抗(golimumab,GLM)。PsA是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥，由包括TNF-α的免疫介質(zhì)觸發(fā)并維持，抗TNF-α制劑治療PsA的機制包括：中和可溶性TNF-α；阻滯部分膜TNF-α結(jié)合，改變TNF-α表達細胞，導(dǎo)致細胞循環(huán)終止和凋亡，抑制細胞因子產(chǎn)生；通過減少T輔助細胞(Th)和Th17反應(yīng)影響免疫反應(yīng)，協(xié)助T調(diào)節(jié)細胞的產(chǎn)生；TNF-α可調(diào)節(jié)成骨細胞的分化和活化，從而減少PsA的骨破壞[11]。

①IFX IFX是一種嵌合性抗TNF-α單克隆抗體，75%為人源性，25%為鼠源性。2005年FDA批準(zhǔn)IFX單藥治療PsA，2005年歐盟批準(zhǔn)IFX治療中重度斑塊型銀屑病。對于PsA，美國和歐盟均建議IFX 5 mg·kg-1靜脈滴注后，第2、6周及以后每8周給予相同劑量各一次。如果14周后仍無反應(yīng)，則不再建議使用IFX。IFX可與MTX合用或單獨使用。MTX能夠降低藥物清除率，并通過減少抗體的形成降低免疫原性，獲得更持久的療效。

IFX常見不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染、注射部位炎癥反應(yīng)。長期用藥可能產(chǎn)生抗IFX抗體，這也是建議聯(lián)合使用MTX的原因，這些抗IFX抗體可降低IFX療效，導(dǎo)致IFX劑量增加。極少數(shù)病例出現(xiàn)脫髓鞘病變、狼瘡樣表現(xiàn)和機會感染，包括結(jié)核病。

②依那西普 依那西普是由人類TNF-α受體P75鏈的可溶部分和人類IgG1的Fc段組成的融合蛋白。美國和歐盟已批準(zhǔn)其用于PsA和需光療或DMARDs系統(tǒng)治療的PsA患者。使用方法為皮下注射，25 mg每周2次或皮下注射50 mg每周1次。

依那西普的不良反應(yīng)輕微，最常見的是注射部位炎癥反應(yīng)。感染不良反應(yīng)少見，多為上呼吸道感染。個別患者出現(xiàn)抗核抗體陽性，但無狼瘡樣表現(xiàn)。嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑組近似，包括膿毒性滑膜炎、牙周膿腫、心肌梗死、暈厥、腎結(jié)石和多發(fā)性硬化等[12]。

③阿達木單抗(adalimumab,ADA) ADA是與TNF高效特異的完全人源化單克隆抗體，40 mg隔周皮下注射1次，如果患者反應(yīng)不足，可每星期注射一次。2005年FDA和歐盟批準(zhǔn)ADA用于治療活動期PsA。與依那西普和IFX一樣，ADA與MTX聯(lián)用效果明顯。

在為期2年的ADEPT研究中，多數(shù)患者對ADA耐受良好。常見不良反應(yīng)事件包括上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻竇炎。15例患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，包括膽石癥心肌梗死、急性闌尾炎、骨關(guān)節(jié)炎、抽搐、腎炎，4例患者發(fā)生惡性腫瘤，包括1例皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變、狼瘡樣表現(xiàn)、心力衰竭和過敏反應(yīng)的報道[13]。

④戈利木單抗(golimumab,GLM) GLM是全人源性抗TNF-α IgG1k單克隆抗體。2009年4月美國和加拿大批準(zhǔn)其單藥或和MTX聯(lián)合治療活動期PsA，50 mg皮下注射，1個月1次。2005～2007年進行的多中心、隨機安慰劑對照臨床試驗顯示，GLM可改善關(guān)節(jié)皮膚和肌腱附著點炎，并且患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量也得到改善[14-16]。

GLM常見不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、注射部位反應(yīng)、咽炎和上呼吸道感染等。在GO-REVEAL研究中3例患者發(fā)生惡性腫瘤。感染、不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似。

除上述4種抗TNF-α制劑還有塞妥珠單抗(certolizumab pegol),是第一個用聚乙二醇修飾的抗TNF-α單克隆抗體。2008年4月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其用于治療對傳統(tǒng)治療無效的克羅恩病，RA的三期臨床試驗也正在進行中。盡管目前尚無PsA適應(yīng)癥，將來也可能會用于治療銀屑病和PsA[17]。

與傳統(tǒng)DMARDs相比，所有抗TNF-α制劑均有很好的療效和耐受性。生物治療與傳統(tǒng)治療相比也有很好的安全性，這些生物制劑可以控制PsA的進展，減少關(guān)節(jié)破壞，從而提高生活質(zhì)量。盡管這些藥物價格昂貴，但考慮藥物的預(yù)算需要看到長期治療成本的減少。關(guān)于入選標(biāo)準(zhǔn)、療程、停藥指證等臨床指南和專家共識則有待于更多經(jīng)驗的積累。

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[責(zé)任編輯：李薊龍]

張家口市科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展與指導(dǎo)計劃項目(No.1221055D)

溫麗英(1975-)，女，河北秦皇島人，主治醫(yī)師，主要研究方向：臨床皮膚性病學(xué)。

R 758.63

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2015.02.035

來稿日期：2014-04-04