李 鑫，李宏彬，金 燕，郝冬蘭

ADAM33基因V4位點多態(tài)性與兒童哮喘易感性的關(guān)系

李 鑫1，2，李宏彬3，金 燕4，郝冬蘭4

目的 綜合評價解整合素金屬蛋白酶33(ADAM33)基因V4位點多態(tài)性與兒童哮喘易感性的關(guān)系。方法 制定統(tǒng)一的檢索策略，檢索Pubmed、Ovid-Medline、Embase、CNKI、維普及萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)ADAM33基因多態(tài)性與哮喘易感性關(guān)系的病例-對照研究，按照納入和排除標準選擇文獻提取相關(guān)信息，應(yīng)用Review Manager 5.0軟件進行Meta分析。納入6篇合格文獻，均滿足遺傳平衡檢驗，累計1435例兒童哮喘病例和1710例對照。結(jié)果 在等位基因模型、顯性模型和隱性模型中，ADAM33基因V4位點多態(tài)性與兒童支氣管哮喘的易患性無關(guān)(G與C：OR=1.33，95%CI=0.96-1.84，P=0.09；CG+GG與CC：OR=1.41，95%CI=0.95-2.08，P=0.09；CC+CG與GG：OR=0.47，95%CI=0.18-1.22，P=0.12)。結(jié)論 ADAM33基因V4位點多態(tài)性與兒童支氣管哮喘的易感性無相關(guān)性。

兒童；哮喘；解整合素金屬蛋白酶33；基因多態(tài)性；Meta分析

支氣管哮喘(哮喘)是一種與免疫相關(guān)的復(fù)雜疾病，受遺傳和環(huán)境等多種因素的共同影響而發(fā)病[1]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多個基因與哮喘發(fā)生有關(guān)，ADAM33是首個通過定位克隆發(fā)現(xiàn)的哮喘易感性基因[2]，其位于人類染色體 20p13，包含22個外顯子，編碼813個氨基酸。國內(nèi)外多項研究表明，ADAM33基因多態(tài)性與氣道炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑密切相關(guān)[3]。但目前的研究結(jié)果尚缺乏一致性，且各研究的樣本量較小。筆者擬對國內(nèi)外 2005～2014年間正式發(fā)表有關(guān)ADAM33 基因多態(tài)性與哮喘關(guān)系的病例對照研究結(jié)果進行Meta分析，綜合評價ADAM33基因V4位點與哮喘的易感性, 為兒童哮喘危險度評估和防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以“ADAM33 AND genetic polymorphism AND asthma”為檢索式分別檢索Pubmed、Ovid-Medline、Embase等外文數(shù)據(jù)庫；中文以“ADAM33、基因多態(tài)性、哮喘”為關(guān)鍵詞檢索中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)(CNKI)全文數(shù)據(jù)庫、重慶維普(VIP)中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。語種限為英文和中文，檢索時間選擇2005-01-01至2014-12-31，并輔以手工檢索查找可能相關(guān)的文獻。

1.2 文獻納入與排除標準 符合以下標準的文獻納入到Meta分析中：(1)2014-12-31前發(fā)表的關(guān)于ADAM33基因V4位點多態(tài)性與兒童哮喘易感性關(guān)系的病例對照研究；(2)哮喘的診斷符合全球哮喘防治建議的診斷標準[4]，或符合哮喘遺傳學(xué)協(xié)作組制定的標準[5]；(3)有相應(yīng)基因型的頻數(shù)分布或根據(jù)提供的數(shù)據(jù)能推算出所需數(shù)據(jù)，統(tǒng)計方法恰當；(4)病例數(shù)不限，同一人群資料的研究結(jié)果重復(fù)發(fā)表的以影響力高的為準。(5)對照組基因型分布符合Hardy -Weinberg 遺傳平衡定律。排除標準：(1)重復(fù)發(fā)表的論文；(2)摘要、病例報道、評述及綜述類文章；(3)文獻類型不是隨機病例對照研究；(4)文獻內(nèi)容未涉及ADAM33基因V4位點基因型分布；(5)不能獲得準確數(shù)據(jù)及無法從文獻中計算得到者。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位著者認真閱讀并根據(jù)納入、排除標準對文獻進行逐一篩選，最后篩選符合要求的文獻。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究人群的種族及年齡、病例與對照人數(shù)、V4基因分型分布數(shù)據(jù)等信息。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Review Manager 5.0軟件進行統(tǒng)計分析，以比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)作為研究效應(yīng)測定指標。對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無明顯異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并；反之，則采用隨機效應(yīng)模型[6]合并分析，合并OR值的顯著性檢驗使用Z檢驗。根據(jù)各研究中的數(shù)據(jù)，用減少1篇權(quán)重最大的文獻方法進行敏感性分析，利用Stata11.0軟件的線性回歸模型(Egger法)檢驗評估發(fā)表偏移。

2 結(jié) 果

2.1 文獻數(shù)據(jù)描述 檢索到相關(guān)文獻99篇，被剔除的93篇文獻中，53篇為綜述、實驗性研究或與支氣管哮喘無關(guān)，36篇不含有ADAM33基因V4位點多態(tài)性，2篇沒有相應(yīng)的基因型或等位基因數(shù)據(jù)；1篇為重復(fù)研究的文獻；1篇文獻對照組的基因型分布不符合Hardy- Weinberg 遺傳平衡定律。最后納入合格文獻6篇，全部為英文文獻[7-12]，6個病例對照研究，累計哮喘病例1435例，對照1710例，文獻特征和基因型分布(表1)。

表1 納入Meta分析文獻的基本情況和V4位點基因型分布

注：GG野生純合子，GC突變雜合子，CC突變純合子。

2.2 Meta分析結(jié)果 6篇文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，ADAM33基因V4位點G等位基因總體合并OR值為1.33(95%CI=0.96-1.84，P=0.09)；顯性模型分析，GG +CG基因型總體合并OR值為1.41(95%CI=0.95-2.08，P=0.09)。隱性模型分析，CC+CG基因型總體合并OR值為0.47(95%CI=0.18-1.22，P=0.12)。

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析 利用Stata11.0軟件，按照Egger提出的線性回歸法進行發(fā)表偏倚的識別和評估。V4位點Egger法檢驗得出文獻分布的Y軸截距為0.724(t=0.17,P=0.873，95%CI=-11.100-12.549)，未發(fā)現(xiàn)顯著性發(fā)表偏倚。去掉一篇權(quán)重最大的Schedel等[12]的研究，計算總體合并OR值為1.37(95%CI=0.90-2.07)，與原合并結(jié)果(OR=1.33，95%CI=0.96-1.84)相比未見顯著改變，說明本研究穩(wěn)定性較好。

3 討 論

ADAM33是近年來新發(fā)現(xiàn)的哮喘易感基因，其選擇性地在肺成纖維細胞、肌纖維細胞和支氣管平滑肌高度表達，提示了其活性改變很可能參與氣道重塑過程。ADAM33 mRNA轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)對蛋白活性的影響是非常重要的，而非翻譯區(qū)(untranslated region, UTR)特別是3′-UTR序列對蛋白的表達和成熟有著重要影響[13]，V4位點位于3′-UTR，其C→G導(dǎo)致DNA的一級結(jié)構(gòu)改變，繼而影響3′-UTR調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定和降解、控制核轉(zhuǎn)運核等生物學(xué)功能。目前國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于ADAM33基因V4位點多態(tài)性與哮喘易感性之間的關(guān)聯(lián)在不同人群中的研究結(jié)論不盡一致[14-17]。

本研究共納入6個病例-對照研究，包括1435例兒童哮喘病例和1710例對照，Meta分析結(jié)果顯示，攜帶G等位基因的個體患哮喘的危險性是C等位基因的1.33倍，然而其95%CI=0.96-1.84，尚未達到統(tǒng)計學(xué)意義。顯性模型分析，ADAM33基因V4位點突變基因型的個體患哮喘風(fēng)險是野生型的1.41倍，其95%CI=0.95-2.08，也未達到統(tǒng)計學(xué)意義，但似乎可以看出攜帶突變基因型的個體有患哮喘的趨勢。隱性模型分析，CC+CG基因型總體合并OR值為0.47，其95%CI=0.18-1.22，野生基因型對哮喘的發(fā)生似乎是一種保護因素。本研究納入的各文獻間存在明顯異質(zhì)性，究其原因一是Qu等[9]兩個研究與其他研究差異較大，刪除后則異質(zhì)性不復(fù)存在。

本研究總體上不存在明顯的發(fā)表偏倚，各研究間存在的異質(zhì)性，亦通過隨機效應(yīng)模型給予了校正，結(jié)果可信度高。在病因?qū)W上，尚不能認為ADAM33基因V4多態(tài)性與兒童哮喘的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。但本研究也有局限之處，比如納入文獻數(shù)量過少，可能無法全面評價ADAM33基因V4多態(tài)性與支氣管哮喘易患性的關(guān)系，有可能影響本研究結(jié)果的統(tǒng)計效能，有待于進一步開展樣本量更大的臨床研究，以提供更具代表性的統(tǒng)計分析。另外，哮喘的病因比較復(fù)雜，除遺傳因素外，其發(fā)病還與環(huán)境因素密切相關(guān)。本研究僅提取了V4位點基因型的相關(guān)信息，無法評價其他指標，如臨床分期、性別、種族、環(huán)境因素等與ADAM33多態(tài)性的交互作用。而環(huán)境因素可能通過各種途徑影響個體哮喘的易感性，且單個基因多態(tài)性產(chǎn)生的功能是微效的，需與其他基因多態(tài)性共同作用，才能導(dǎo)致功能性的顯著改變。這些基因與基因、基因與環(huán)境相互作用已引起關(guān)注，將成為今后相關(guān)研究中的重點和難點。

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(2015-08-31收稿 2015-10-12修回)

(責(zé)任編輯 張 楠)

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Association between ADAM33 V4 polymorphsim and susceptibility in childhood asthma: a meta-analysis

LI Xin1,2, LI Hongbin3, JIN Yan4, and HAO Donglan4.

1. Departent of Oncology, Renai Hospital of Dengzhou, Dengzhou 474100，China; 2. Department of Interventional Ultrasound, Chinese PLA Hospital, Beijing 100853, China; 3. School of Public Health, Xinxiang Medical University, Xinxiang 453003, China; 4. Department of Ultrasound, Central Hospital of Dengzhou, Dengzhou 474100, China

Objective To study whether the polymorphisms of V4 in ADAM33 (A Disintegrin and Metalloproteinase 33) gene contribute to the susceptibility to childhood asthma. Methods According to the same criteria, all the clinical studies related to the polymorphism of ADAM33 gene and asthma were searched through PubMed, Ovid-Medline, Embase、CNKI, Wanfang and Weipu databases. All retrieved articles were screened and evaluated followed by meta-analysis using RevMan 5 software. Results Six studies were included based on the selection criteria. In these studies, 1435 childhood asthma and 1710 controls were identified and all control group genotype frequencies were consistent with Hardy-Weinberg equilibrium. By meta-analysis, in allele and dominant models and recessive models，ADAM33 gene V4 polymorphism was not related to liability of childhood asthma (G與C：OR=1.33，95%CI=0.96-1.84，P=0.09；CG+GG與CC：OR=1.41，95%CI=0.95-2.08，P=0.09；CC+CG與GG：OR=0.47，95%CI=0.18-1.22，P=0.12). Conclusion Polymorphism of ADAM33 V4 seems not to be involved in elevated risk of childhood asthma.

childhood; asthma; ADAM33; genetic polymorphism; Meta-analysis

李 鑫，博士，主治醫(yī)師，E-mail:lixin301@hotmail.com

1.474100，鄧州市仁愛醫(yī)院腫瘤科；2.100853 北京，解放軍總醫(yī)院介入超聲科；3.453003，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院；4.474100，鄧州市中心醫(yī)院超聲科

李宏彬，E-mail：lhb011@163.com

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