胡　梅　鐘英強(qiáng)

廣州中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科(510120)

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CC趨化因子受體5與炎癥性腸病的研究進(jìn)展*

胡梅鐘英強(qiáng)#

廣州中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科(510120)

趨化因子是一類控制細(xì)胞定向遷移的小分子細(xì)胞因子，其功能由趨化因子受體介導(dǎo)，兩者廣泛參與機(jī)體的生理和病理過程。根據(jù)N端高度保守序列中半胱氨酸(Cys)殘基的位置和數(shù)目，趨化因子可分為C、CC、CXC以及CX3C亞族，趨化因子受體根據(jù)其結(jié)合的配體不同亦可分為C趨化因子受體(C chemokine receptor, CR)、CC趨化因子受體(CC chemokine receptor,CCR)、CXC趨化因子受體(CXC chemokine receptor, CXCR)以及CX3C趨化因子受體(CX3C chemokine receptor, CX3CR)亞族。趨化因子對(duì)機(jī)體的作用具有雙重性，一方面可刺激機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，抵御微生物入侵，并參與調(diào)控T、B細(xì)胞發(fā)育和血管新生；另一方面可在多種免疫疾病中介導(dǎo)病理性組織損傷。炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，免疫反應(yīng)異常為其重要特征。在IBD中，多種趨化因子及其受體表達(dá)上調(diào)，參與疾病的發(fā)生與發(fā)展。其中CCR5作為CCR家族成員與IBD關(guān)系最為密切[1]。本文就CCR5與IBD的研究進(jìn)展作一綜述。

一、CCR5及其配體

CCR5基因全長6 065 bp，位于染色體3q21.3，該基因序列含有上游啟動(dòng)子和下游啟動(dòng)子，可被多種轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別并結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄。CCR5 mRNA編碼的蛋白質(zhì)由352個(gè)氨基酸殘基組成，屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，主要由細(xì)胞外N末端、3個(gè)胞外環(huán)(ECL1-3)、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)(ICL1-3)、7個(gè)跨膜α螺旋區(qū)和胞內(nèi)C末端構(gòu)成，其中N末端、ECL-2以及第二跨膜區(qū)中Thr-X-Pro(TXP)基序?yàn)镃CR5配體結(jié)合區(qū)域。與其他GPCR不同，CCR5的N末端無糖基化保守序列，為趨化蛋白受體多樣化區(qū)；C末端多為富含絲氨酸和蘇氨酸殘基的片段，其磷酸化可參與受體活化后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和內(nèi)化[2]。

CCR5特異性配體包括CCL3/巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、CCL4/巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)以及CCL5/正常T細(xì)胞活化后表達(dá)和分泌調(diào)節(jié)蛋白(RANTES)等。活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞等可產(chǎn)生MIP-1α和MIP-1β，血小板、T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等可產(chǎn)生RANTES。CCR5配體對(duì)CCR5+細(xì)胞具有趨化和激動(dòng)作用。T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、未成熟樹突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等胞膜上均有CCR5表達(dá)，分別在不同免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮作用。

二、CCR5△32基因突變

CCR5△32是指CCR5等位基因編碼區(qū)第185位氨基酸密碼子以后發(fā)生了32個(gè)堿基缺失。CCR5△32突變是CCR5最常見的突變。CCR5△32包括純合子和雜合子兩種，純合子是指構(gòu)成CCR5的兩條鏈均發(fā)生了32個(gè)堿基缺失，雜合子則指其中一條鏈發(fā)生堿基缺失。研究[3]顯示，攜帶CCR5△32純合子的機(jī)體可有效抵抗人類免疫缺陷病毒(HIV)-1感染。CCR5△32雜合子雖無明確抗HIV-1感染的作用，但可顯著推遲獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)生以及延長病程。此外，CCR5△32產(chǎn)生的無功能性受體對(duì)諸多慢性炎性疾病如多發(fā)性硬化癥[4]、病毒性肝炎[5]、白塞病[6]等亦有積極的保護(hù)作用。CCR5△32等位基因的全球分布有明顯地域和種族差異，歐洲高于亞洲，中東高于東亞和南亞，在地域分布上呈現(xiàn)從北向南逐漸降低趨勢[7]。我國是多民族國家，各民族間CCR5△32的檢出率有顯著差異，且均為雜合子性突變，漢族突變率為0.13%，維吾爾族為3.48%[8]。

三、CCR5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

CCR5本質(zhì)為GPCR，可通過GPCR經(jīng)典信號(hào)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)。如磷脂依賴性蛋白激酶途徑，CCR5與其配體結(jié)合，引起G蛋白分子構(gòu)象改變，形成活性α亞單位并與β、γ亞基分離，活化的Gqα亞單位激活磷脂酶C，水解4,5-二磷酸脂酰肌醇產(chǎn)生甘油二酯和1,4,5-三磷酸肌醇，促使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和胞內(nèi)Ca2+釋放，提高鈣調(diào)蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，從而激活細(xì)胞的各項(xiàng)生理功能。活化的Gqα亞單位介導(dǎo)上述級(jí)聯(lián)反應(yīng)后，進(jìn)一步激活磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶C和蛋白激酶B，促使CCR5的C末端蘇/絲氨酸磷酸化，活化下游核因子(NF)-κB信號(hào)通路。研究[9]表明，NF-κB信號(hào)通路與結(jié)腸炎持續(xù)性進(jìn)展以及相關(guān)性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞通過CCR5活化NF-κB通路，調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9、整聯(lián)蛋白等的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移能力。

此外，CCR5酪氨酸殘基磷酸化可激活不依賴GPCR的信號(hào)通路，且多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間可相互影響。CCR5與其不同配體結(jié)合后，因細(xì)胞種類不同可觸發(fā)不同類型的JAK/STAT 信號(hào)通路，從而調(diào)控多種細(xì)胞的生理活性[10]；此外，CCR5與MIP-1β結(jié)合后可激活MAPK信號(hào)通路，介導(dǎo)細(xì)胞趨化遷移過程[11]。

四、CCR5與IBD

IBD是一種病因尚未明確的腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD患者體內(nèi)存在Th1/Th2免疫失衡以及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，免疫細(xì)胞如嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等在其病理過程中發(fā)揮重要作用[12]。CCR5及其配體可通過介導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移、聚集以及抗原呈遞，參與IBD的發(fā)生、發(fā)展。

1. CCR5在IBD中的表達(dá)及其作用：CCR5與配體結(jié)合，通過誘導(dǎo)并招募T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，使其到達(dá)炎癥部位，參與免疫應(yīng)答，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。研究[13]顯示，RANTES在UC患者腸道淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于CD患者，RANTES可作為鑒別UC和CD的指標(biāo)。CCR5與配體作用后可激活單核-巨噬細(xì)胞，后者通過分泌多種炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)以及IL-6等參與腸道炎癥發(fā)生。Tokuyama等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，采用CCR拮抗劑TAK-779拮抗結(jié)腸炎模型小鼠體內(nèi)CCR2、CCR5和CXCR3表達(dá)，可阻斷炎癥反應(yīng)鏈，減輕結(jié)腸炎癥程度。

CCR5主要表達(dá)于Th1細(xì)胞表面，是Th1細(xì)胞活化的標(biāo)志性因子。有研究[15]指出，CCR5可介導(dǎo)免疫反應(yīng)向Th1轉(zhuǎn)移。Th1細(xì)胞通過產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-2等多種炎性因子，造成組織炎性損傷，從而引起IBD持續(xù)性病理損害。Matsuzaki等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，CCR5+CD4+T細(xì)胞(Th1標(biāo)記細(xì)胞)在UC患者的炎癥黏膜中明顯增加，CRTH2+T細(xì)胞(Th2標(biāo)記細(xì)胞)則主要浸潤于輕度炎癥黏膜或炎癥黏膜邊緣，說明Th1免疫極化可能導(dǎo)致UC持續(xù)進(jìn)展。Andres等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，CCR5基因缺陷對(duì)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠具有保護(hù)作用，提示CCR5可促進(jìn)腸道發(fā)生Th1型免疫反應(yīng)。

此外，CCR5可介導(dǎo)細(xì)胞抗原呈遞、參與Th細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化。Oki等[15]指出，CD患者腸黏膜肉芽腫細(xì)胞周圍聚集大量CCR5+CD4+T細(xì)胞和CCR5+CD8+T細(xì)胞，而正常腸黏膜組織的淋巴濾泡中則以B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞為主，CD8+T細(xì)胞較少，且低表達(dá)CCR5，推測肉芽腫細(xì)胞可能發(fā)揮抗原呈遞作用，CCR5通過介導(dǎo)抗原呈遞參與Th1細(xì)胞活化。Pender等[18]等的研究發(fā)現(xiàn)，MIP-1α作為CCR5特異性配體，可通過活化三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠體內(nèi)的Th1細(xì)胞，上調(diào)IFN-γ、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶3等水平，從而加重小鼠腸道免疫損傷。

2．CCR5△32突變與IBD：Satsangi等[19]經(jīng)全基因掃描染色體3、7、12，發(fā)現(xiàn)CCR5基因在3p21的染色體定位與IBD的易感位點(diǎn)一致。Rector等[20]在對(duì)IBD患者和健康人群進(jìn)行CCR5△32突變頻率以及患者亞群基因型-表型的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，CCR5△32突變頻率在IBD患者和健康對(duì)照者間無明顯差異，CCR5△32基因型與IBD患者的年齡、手術(shù)、位置等亦無相關(guān)性，提示CCR5基因多態(tài)性可能并非IBD易感性的決定因素。此外，Herfarth等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在CCR5△32突變的CD患者中，上消化道病變少見且疾病表現(xiàn)局限，推測CCR5基因多態(tài)性可能與IBD病程和位置相關(guān)。上述研究提示CCR5基因多態(tài)性對(duì)IBD疾病異質(zhì)性分析可能具有重要意義。

五、CCR5拮抗劑與IBD治療

目前的IBD治療方法雖可緩解癥狀，但存在不耐受、療效不確切等問題，故亟待尋找新的治療靶點(diǎn)[22]。CCR5拮抗劑通過對(duì)相關(guān)趨化因子的N末端修飾、斷裂或延長實(shí)現(xiàn)，阻斷CCR5與配體相互作用，抑制炎性細(xì)胞募集，從而減輕炎癥反應(yīng)。除HIV外，CCR5拮抗劑在多種免疫炎性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[23]、肝硬化[24]、動(dòng)脈粥樣硬化[25]等中的療效已得到證實(shí)，因此CCR5拮抗劑可能對(duì)IBD亦具有一定療效。

1.Met-RANTES：Met-RANTES為RANTES配體拮抗劑，通過阻斷CCR5，減少結(jié)腸炎病變部位單核巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等聚集，改善結(jié)腸炎動(dòng)物模型的腸道慢性炎癥反應(yīng)和損 傷。Kucuk等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，采用Met-RANTES治療TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠，可明顯改善大鼠腸道炎性損傷和腸內(nèi)菌群易位。Ajuebor等[27]的研究亦顯示，TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠經(jīng)Met-RANTES治療后，腸道炎癥減輕。上述研究證實(shí)Met-RANTES可緩解IBD的疾病進(jìn)展。

2. TAK-779：TAK-779為非肽類小分子，是CCR5的特異性拮抗劑，可抑制上皮黏膜中單核巨噬細(xì)胞募集，減少促炎因子表達(dá)，改善結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，延緩IBD的發(fā)生和發(fā)展[14]，有望作為治療IBD的新方法。

3. 其他：Ajuebor等[28]的研究顯示，對(duì)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠采用MIP-1α抗體預(yù)處理后，可顯著減少急性炎癥期(24 h)組織中性粒細(xì)胞聚集。Katchar等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠給予MIP-3α單克隆抗體，可減輕結(jié)腸黏膜炎性細(xì)胞浸潤和組織損傷。

CCR5拮抗劑對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤亦具有潛在治療作用。Sasaki等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，CCL3/CCR5介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞聚集是誘導(dǎo)結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，采用CCR5拮抗劑阻斷CCL3/CCR5-成纖維細(xì)胞軸可明顯抑制氧化偶氮甲烷(AOM)/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠成纖維細(xì)胞累積和腫瘤形成。

六、展望

CCR5與炎癥和免疫反應(yīng)關(guān)系密切，其在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明，其轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能仍需進(jìn)一步研究。CCR5拮抗劑治療IBD處于探索階段，但針對(duì)此種趨化因子受體的靶向治療潛力巨大。此外，近年來以新型噬菌體展示技術(shù)為基礎(chǔ)，篩選與CCR5膜外環(huán)特異性結(jié)合的模擬肽，有望成為治療IBD的一種新型生物制劑，具有較好的應(yīng)用價(jià)值和前景[31]。

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(2015-07-02收稿；2015-07-26修回)

摘要CC趨化因子受體5(CCR5)為CCR家族成員，屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，與炎癥和免疫反應(yīng)關(guān)系密切。炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，免疫反應(yīng)異常為其重要特征。研究顯示，CCR5在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就CCR5與IBD的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞趨化因子類；受體, CCR5；Crohn?。唤Y(jié)腸炎, 潰瘍性；治療

Advances in Studies on CC Chemokine Receptor 5 and Inflammatory Bowel DiseaseHUMei,ZHONGYingqiang.DepartmentofGastroenterology,SunYat-senMemorialHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou(510120)

Correspondence to: ZHONG Yingqiang, Email: zhongyingqiang@21cn.com

AbstractCC chemokine receptor 5 (CCR5) is a member of CCR family and is categorized as 7 trans-membrane domain G protein-coupled receptor (GPCR). CCR5 is closely related with inflammatory and immune reaction. Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic non-specific intestinal inflammatory disease and is characterized by abnormal immune reaction. Studies have shown that CCR5 plays an important role in the pathogenesis of IBD. This article reviewed the advances in studies on CCR5 and IBD.

Key wordsChemotactic Factors;Receptors, CCR5;Crohn Disease;Colitis, Ulcerative;Therapy

通信作者#本文，Email: zhongyingqiang@21cn.com

DOI:*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)資金面上項(xiàng)目(81370499)；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014-A030313020)