郭麗萍　周　璐　王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科(300052)

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腸-肝對話在肝病發(fā)生、發(fā)展中的作用及其應(yīng)用前景*

郭麗萍#周璐王邦茂&

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科(300052)

Marshall[1]于1998年正式提出了“腸-肝軸”的概念。肝臟和腸道有著共同的胚胎起源——前腸，腸道淋巴細胞起源于發(fā)育中的肝臟，兩者通過門靜脈相互關(guān)聯(lián)，肝臟大部分血液供應(yīng)來自腸道，可以說肝臟代表了腸源性抗原的第一道防線。人類消化道中的細菌數(shù)量超過1×1011[2]，包括1 000多種厭氧菌，腸道細菌已被證實對人體健康有著廣泛而重要的作用，包括宿主代謝、生理、營養(yǎng)作用以及免疫調(diào)節(jié)功能等。腸道微生態(tài)失衡與肝病致病因素的共同作用導(dǎo)致腸道通透性增高、腸道菌群和毒素易位，被肝臟免疫細胞上的Toll樣受體(TLRs)識別后，引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)和免疫反應(yīng)而造成肝損傷，在肝病發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用。肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎是肝硬化腸屏障功能受損導(dǎo)致細菌易位最典型的表現(xiàn)，是腸-肝之間相互影響的范例。本文綜述了腸-肝微生態(tài)及其免疫對話參與各型肝病發(fā)生、發(fā)展的最新研究進展，并探討相關(guān)信號通路改變，以期發(fā)現(xiàn)可能的治療或延緩肝病進展的靶點。

一、腸-肝對話參與不同病因肝病的發(fā)生、發(fā)展

1. 酒精性肝病(ALD)：在ALD發(fā)病過程中，腸道微生態(tài)改變與肝細胞脂肪變性、炎癥、纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。Adachi等[3]對經(jīng)乙醇刺激的大鼠給予多黏菌素B和新霉素治療，糞培養(yǎng)顯示治療組幾乎無革蘭陰性菌生長，血漿內(nèi)毒素水平、AST升高幅度和肝臟病理評分均顯著降低。Nanji等[4]將大鼠分為乙醇+玉米油濃縮飼料飼養(yǎng)組和乙醇+玉米油+乳酸菌濃縮飼料飼養(yǎng)組，發(fā)現(xiàn)添加乳酸菌組大鼠肝臟病理評分和內(nèi)毒素水平均較不添加組顯著降低。Keshavarzian等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠乙醇灌胃2周后轉(zhuǎn)氨酶水平升高，2~4周內(nèi)發(fā)生腸屏障滲漏、腸氧化損傷和內(nèi)毒素血癥，且隨時間延長而不斷惡化，8周后發(fā)生肝細胞損傷和炎癥，表明腸道損傷的發(fā)生早于酒精性脂肪性肝炎。對ALD患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)存在不同程度的腸屏障功能破壞。Bode等[6]發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率顯著增高，進一步的研究顯示乙醇及其代謝物乙醛可破壞腸上皮細胞間緊密連接的完整性。Atkinson等[7]發(fā)現(xiàn)乙醛可使蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)1B活性喪失，并還原部分PTP1C、PTP1D活性，引起腸上皮細胞間緊密連接中斷，提示乙醛可能系依賴磷酸化機制破壞緊密連接，進而影響腸上皮完整性。

2. 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：NAFLD的發(fā)病機制涉及多種因素，近年研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡可致小腸細菌過度生長(SIBO)、小腸動力改變、炎癥因子吸收增加，這些均與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。Wigg等[8]發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者SIBO發(fā)生率顯著高于正常對照者，Soza等[9]亦發(fā)現(xiàn)NAFLD患者存在SIBO和腸動力改變(口-盲傳輸時間延長)。Wu等[10]通過高脂飲食建立大鼠NASH模型，以普通飲食大鼠作為對照組，發(fā)現(xiàn)模型大鼠體內(nèi)大腸桿菌數(shù)量較對照組明顯增加；分別予NASH模型組大鼠慶大霉素和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)安慰劑組大鼠存在明顯的小腸運動功能抑制，而慶大霉素組ALT、AST、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平降低，病情緩解，提示NASH發(fā)病過程中普遍存在SIBO及其所致的小腸動力改變。Shanab等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者的SIBO發(fā)生率、TLR4/髓樣分化蛋白-2(MD-2)表達均顯著高于健康對照者，血漿白細胞介素-8(IL-8)水平增高并與TLR4呈正相關(guān)，提示SIBO可能通過增加TLR4表達和IL-8釋放參與NASH發(fā)生。

3. 病毒性肝炎：最近研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎亦與腸道通透性和腸道菌群組成改變有關(guān)。Gut等[12]以蛙病毒3誘導(dǎo)小鼠肝炎模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠內(nèi)毒素LD50較對照組降低20倍，經(jīng)蛙病毒3預(yù)處理后再注射亞致死劑量脂多糖(LPS)后死亡的小鼠，肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為廣泛肝細胞壞死，對照組小鼠死亡率明顯低于模型組且感染-死亡間期延長；予模型小鼠吲哚美辛或多黏菌素B治療可破壞內(nèi)毒素生物活性，減輕肝損傷并降低死亡率。上述發(fā)現(xiàn)提示，在病毒性肝炎中，病毒導(dǎo)致肝臟單核-巨噬細胞系統(tǒng)破壞、解毒功能降低和內(nèi)毒素聚集，造成廣泛肝細胞壞死，以藥物改善腸道微生態(tài)失衡、破壞內(nèi)毒素活性可對病毒性肝炎發(fā)揮保護作用。對HBV、HCV相關(guān)肝損傷患者的研究亦顯示其存在腸道微生態(tài)失衡和通透性增加。盡管微生物與病毒相互影響的方式尚不明確，但諸多證據(jù)表明腸道微生物或其產(chǎn)物可能參與了HBV、HCV誘導(dǎo)的肝損傷過程。

4. 自身免疫性肝病(AILD)：目前AILD的發(fā)病機制未明，但研究發(fā)現(xiàn)其與炎癥性腸病(IBD)密切相關(guān)。臨床上，2.4%~7.5%的IBD患者合并自身免疫性肝炎(AIH)或原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，70%~85%的PSC患者合并IBD，提示了腸、肝之間密切的免疫學(xué)聯(lián)系[13]。在遺傳易感性和腸道炎癥背景下，共生菌或致病菌經(jīng)門靜脈進入肝臟，導(dǎo)致免疫耐受破壞、黏附分子異常表達，形成腸-肝間異常淋巴細胞循環(huán)，進而參與AILD的發(fā)生、發(fā)展。

黏膜地址素細胞黏附分子-1(MAdCAM-1)在淋巴細胞歸巢至腸道中發(fā)揮重要作用。正常情況下，CC趨化因子配體25(CCL25)和MAdCAM-1分別作為趨化因子CCR9和整合素α4β7的配體限制性表達于腸道，招募CCR9+α4β7+T細胞和分泌IgA的B細胞至腸黏膜固有層。Grant等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，MAdCAM-1在免疫相關(guān)肝病患者的門靜脈和肝竇內(nèi)皮細胞中呈異常高表達，可招募腸源性激活的CCR9+α4β7+T細胞至肝臟，而MAdCAM-1、整合素α4β7或α4鏈抗體可抑制此種黏附，證實α4β7+黏膜淋巴細胞系通過與肝內(nèi)皮上異常表達的MAdCAM-1結(jié)合而實現(xiàn)在腸-肝間的異常循環(huán)。此外，血管黏附蛋白-1(VAP-1)在炎癥肝臟中表達上調(diào)，亦促進了淋巴細胞的黏附和跨內(nèi)皮遷移。上述證據(jù)表明，在某些共同致病抗原的作用下，異常表達的黏附分子引起的腸-肝淋巴細胞循環(huán)可能在AILD中發(fā)揮重要作用。

除異常淋巴細胞歸巢假說外，進一步支持AILD菌群假說的證據(jù)來自PSC患者在無膽管炎癥狀時也常有中性細胞分化增多，提示其循環(huán)中存在內(nèi)毒素或免疫反應(yīng)分子。Tabibian等[15]發(fā)現(xiàn)PSC患者的ALP、膽紅素、Mayo PSC危險評分和皮膚瘙癢癥狀在抗菌藥物治療后有所改善，提示以腸道菌群為靶點的治療可改善PSC的生化終點。

綜上，腸-肝微生態(tài)及其免疫對話在AILD的發(fā)生、發(fā)展中共同發(fā)揮重要作用。

5. 肝纖維化：近年研究顯示腸源性毒素和LPS-TLR4信號通路在肝纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Lin等[16]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血漿內(nèi)毒素水平顯著升高，且與肝病嚴重程度、食管靜脈曲張等密切相關(guān)。Grinko等[17]以膽管結(jié)扎制作大鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)模型大鼠的肝纖維化水平與Kupffer細胞、貯脂細胞、門靜脈和體循環(huán)內(nèi)毒素水平顯著相關(guān)，支持高內(nèi)毒素水平、Kupffer細胞活化與肝纖維化進展相關(guān)的觀點。

既往關(guān)于肝纖維化機制的研究多提示高表達TLR4的Kupffer細胞通過提高肝星狀細胞(HSC)活性介導(dǎo)LPS依賴的肝纖維化，然而HSC依賴TLR4刺激在肝纖維化中的原始作用亦已被證實。Seki等[18]通過靜脈注射氯膦酸二鈉脂質(zhì)體聯(lián)合輻射去除TLR4嵌合小鼠的Kupffer細胞，再以LPS刺激致肝纖維化的方法證實TLR4配體能直接以HSC為靶點介導(dǎo)肝纖維化。正常肝組織中，HSC位于Disse間隙并儲存維生素A脂滴；在Kupffer細胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)以及血小板衍生生長因子(PDGF)等纖維化因子的刺激下，HSC分化為無脂滴的肌纖維母細胞，平滑肌肌動蛋白(SMA)表達上調(diào)，最終活化的HSC即肌成纖維細胞分泌細胞外基質(zhì)，參與肝纖維化。因此，HSC內(nèi)的TLR4信號同樣在肝纖維化進展中發(fā)揮重要作用。

HSC內(nèi)TLR4信號參與肝纖維化的機制主要有3種：①TLR4誘導(dǎo)HSC源性因子如趨化因子(MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)、黏附分子(ICAM-1、VCAM-1、E-selectin)表達上調(diào)[18]，導(dǎo)致骨髓來源的單核細胞向肝臟趨化遷移和肝內(nèi)Kupffer細胞聚集。②TLR4通過與TGF-β信號間的對話參與肝纖維化。TGF-β是一種強效促纖維化細胞因子，可激活HSC。Bambi為內(nèi)源性TGF-β誘餌受體，在靜息HSC內(nèi)高表達，從而抑制TGF-β信號以抑制HSC激活。TLR4受刺激后，Bambi隨即表達下調(diào)，HSC內(nèi)的TGF-β信號被完全激活。Bambi還可直接與Smad7相互作用，干擾TGF-β受體(Ⅰ型和Ⅱ型)與Smad3之間的作用，導(dǎo)致TGF-β信號受抑[19]。Bambi在腎纖維化中同樣發(fā)揮重要作用[20]，提示了其在纖維化中的普遍作用。③LPS刺激可減少HSC內(nèi)的miR-29表達[21]，而miR-29可負性調(diào)節(jié)膠原α1(Ⅰ) mRNA表達，即TLR4信號可通過下調(diào)miR-29表達促進膠原產(chǎn)生。

此外，多項證據(jù)提示腸屏障功能破壞、細菌易位、肝內(nèi)LPS增加以及炎癥因子產(chǎn)生是慢性肝病門靜脈高壓形成的主要機制[22]，而肝硬化門靜脈高壓可能通過影響腸蠕動而加劇SIBO?？傊?，現(xiàn)有研究證據(jù)強調(diào)Kupffer細胞和HSC通過LPS-TLR4信號通路在肝纖維化中起重要作用。

6. 肝細胞癌(HCC)：慢性肝損傷、炎癥和纖維化是HCC發(fā)生的最主要原因。如前所述，腸道菌群易位在慢性肝病中極為常見，并極大地促進了炎癥和纖維化的進展，由此可以認為腸道菌群易位和TLR4信號勢必參與了HCC的發(fā)生、發(fā)展。Dapito等[23]的研究顯示，TLR4以及腸道微生態(tài)失衡誘導(dǎo)的炎癥和纖維化反應(yīng)可進一步調(diào)控肝細胞增殖和有絲分裂調(diào)節(jié)蛋白表達，阻止細胞凋亡，促進HCC進展，而在肝病終末期進行腸道滅菌可有效減少HCC的發(fā)生，腸道菌群和TLR4可能成為阻斷終末期肝病向HCC進展的有效靶點。Yoshimoto等[24]對HCC小鼠模型的研究顯示，高脂飲食可通過激發(fā)“衰老相關(guān)分泌表型(SASP)”促進腫瘤發(fā)生；抗菌藥物干預(yù)表明，高脂飲食可改變小腸菌群組成，導(dǎo)致脫氧膽酸(DCA)生成增多，后者是微生物膽汁酸代謝的副產(chǎn)物，可造成DNA損傷、誘導(dǎo)衰老以及誘導(dǎo)HSC分泌各種與衰老相關(guān)的細胞因子，這些細胞因子繼而促進HCC形成。上述發(fā)現(xiàn)提示飲食、腸道微生態(tài)與HCC之間存在復(fù)雜的機制性聯(lián)系。Fox等[25]發(fā)現(xiàn)C3H/HeN小鼠腸道接種螺旋桿菌后，可通過NF-κB調(diào)控的信號通路啟動腸-肝固有和Th1型適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進而增加HCC相關(guān)生物學(xué)標記物表達，促進Wnt/β-catenin信號激活以及氧化應(yīng)激損傷發(fā)生，減少對受損細胞的吞噬作用，從而增加HCC發(fā)生概率。

二、腸-肝對話參與肝病發(fā)生、發(fā)展的信號通路以及可能治療靶點

近年來，研究發(fā)現(xiàn)MyD88依賴或不依賴的TLR4信號通路廣泛存在于肝病發(fā)生、肝纖維化進展乃至HCC形成中。腸源性產(chǎn)物如LPS在共受體CD14或MD-2的協(xié)助下，被高表達于HSC和Kupffer細胞的TLR4所識別，招募銜接蛋白MyD88或TRIF，分別激活相應(yīng)下游信號級聯(lián)反應(yīng)：TLR4-MyD88復(fù)合物形成后激活I(lǐng)RAK激酶，作用于NF-κB激酶抑制劑(IKK)復(fù)合物，進而激活NF-κB，導(dǎo)致促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β產(chǎn)生增加；TLR4-TRIF通路激活則導(dǎo)致TANK結(jié)合激酶(TBK)/IKKe磷酸化、干擾素調(diào)節(jié)因子-3(IRF-3)活化和Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。上述炎癥因子在肝損傷中發(fā)揮重要作用。Hritz等[26]的研究顯示TLR4和IRF3缺失小鼠較少發(fā)生ALD；Seki等[18]發(fā)現(xiàn)以LPS激活HSC上的TLR4可顯著上調(diào)肝趨化因子表達和Kupffer細胞的趨化性，同時下調(diào)TGF-β誘餌受體Bambi表達，導(dǎo)致HSC對TGF-β信號的敏感性提高以及Kupffer細胞極度活化，最終促進肝纖維化。TLR4基因敲除小鼠或其銜接蛋白MyD88、TRIF缺失的小鼠，肝纖維化程度均明顯減輕。Isayama等[27]發(fā)現(xiàn)LPS結(jié)合蛋白(TLR4共受體)缺失小鼠肝損傷和纖維化程度均明顯減輕，提示內(nèi)毒素同樣依賴TLR4信號促進肝纖維化進展。因此，阻斷上述信號通路中的任一環(huán)節(jié)都將可能為肝病治療提供新的研究方向和靶點。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道易位菌群進入門靜脈系統(tǒng)后可增加肝趨化因子表達，介導(dǎo)異常淋巴細胞歸巢，這些均可能參與了AILD的發(fā)生、發(fā)展。Seki等[28-29]發(fā)現(xiàn)以廣譜CC趨化因子抑制劑中和CC趨化因子能有效減輕肝纖維化程度，CCR1、CCR5缺失小鼠的肝纖維化和巨噬細胞浸潤程度大幅降低，CCR5缺失的HSC和CCR1、CCR5缺失的Kupffer細胞均表現(xiàn)出明顯的趨化遷移抑制。Baeck等[30]亦發(fā)現(xiàn)以藥物抑制CCL2可減少脂肪性肝炎患者的肝臟巨噬細胞浸潤。然而，在AILD中尚缺乏類似研究證據(jù)。深入認識趨化因子介導(dǎo)的信號通路可能為其發(fā)病機制研究提供新的思路，阻斷趨化因子受體可能成為慢性肝病新的治療靶點。

此外，腸道與肝臟通過門靜脈緊密聯(lián)系，因此改變腸道微生態(tài)、減少有害微生物入肝勢必降低慢性肝病患者的內(nèi)毒素血癥和感染發(fā)生率，對延長患者生存期、提高生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。目前臨床常用微生態(tài)療法包括：①抗菌藥物療法，可阻止有害細菌過度生長，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡；②益生菌療法，可通過益生菌效應(yīng)阻止腸道有害細菌生長；③糞菌移植(FMT)，已被用于難辨梭菌感染、IBD、頑固性便秘、代謝性疾病、腸道免疫缺陷、腸道過敏等疾病的治療，甚至成為難治性IBD的關(guān)鍵挽救治療方法。

三、結(jié)語與展望

綜上所述，腸-肝微生態(tài)及其免疫對話在慢性肝病發(fā)生、發(fā)展中的作用日益受到重視，未來工作的重點應(yīng)集中在其參與不同肝病的作用機制以及相關(guān)信號通路方面。在慢性肝病的診治過程中應(yīng)注重微生態(tài)療法，從微生態(tài)角度出發(fā)探討肝病的發(fā)生、發(fā)展、維持和惡化。

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(2015-04-15收稿；2015-04-28修回)

·綜述·

摘要Marshall于1998年正式提出了“腸-肝軸”的概念。腸道微生態(tài)失衡與肝病致病因素的共同作用導(dǎo)致腸道通透性增高、腸道菌群和毒素易位，被肝臟免疫細胞上的Toll樣受體識別后，引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)和免疫反應(yīng)而造成肝損傷。本文對腸-肝對話參與各型肝病發(fā)生、發(fā)展的最新研究進展以及相關(guān)信號通路改變作一綜述。

關(guān)鍵詞肝疾病；腸-肝軸；細菌易位；內(nèi)毒素類；Toll樣受體4

Effect of Gut-liver Dialogue in Occurrence and Development of Liver Diseases and Prospect of its ApplicationGUOLiping,ZHOULu,WANGBangmao.DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin(300052)

Correspondence to: WANG Bangmao, Email: gi.tmuh@sohu.com

AbstractMarshall proposed the concept of “gut-liver axis” in 1998. Intestinal dysbiosis and hepatic pathogenic factors may lead synergistically to intestinal hyperpermeability, then intestinal flora and toxins translocated into the liver, and recognized by Toll-like receptors on hepatic immune cells; ultimately, inflammatory cascades and immune responses were induced and resulted in liver injury. In this article, the progress in studies on effect of gut-liver dialogue in occurrence and development of various liver diseases as well as the related signaling pathways were reviewed.

Key wordsLiver Diseases;Gut-Liver Axis;Bacterial Translocation;Endotoxins;Toll-Like Receptor 4

通信作者&本文，Email: gi.tmuh@sohu.com

DOI:*基金項目：國家自然科學(xué)基金(81200282，81470843)，天津市衛(wèi)計委科技攻關(guān)項目(12KG133);#Email: glp0626@163.com