劉寶珍 宋子賢 張艷紅 邱東潔 張志敏

疼痛是指傷害性刺激引起機(jī)體的不愉快感覺和情感經(jīng)歷，它繼呼吸、血壓、脈搏、心率之后的第五大生命體征，疼痛控制不佳將會(huì)對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響，如可以引起應(yīng)激反應(yīng)，促使體內(nèi)多種激素的釋放，還可以興奮交感神經(jīng)，使患者血壓升高、心率加快、心肌耗氧量增加，以及引起患者精神、情緒的改變等等。作為一名麻醉醫(yī)生，如何能夠有效的控制術(shù)后疼痛是我們工作中的一個(gè)重要組成部分。

手術(shù)后疼痛是一種特殊類型的疼痛，目前認(rèn)為疼痛產(chǎn)生的機(jī)制主要與手術(shù)引起的外周敏感化、中樞敏感化、術(shù)中高劑量阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏以及末梢神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛有關(guān)。術(shù)后早期有效的鎮(zhèn)痛有助于患者咳嗽排痰、提前下床活動(dòng)、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、改善失眠、焦慮、恐懼、憂郁情緒等，此外，良好的鎮(zhèn)痛還能縮短患者的住院時(shí)間，改善目前緊張的醫(yī)患關(guān)系。早在1993年，Kehlet等［1］就提出了多模式鎮(zhèn)痛的概念，該理念旨在通過復(fù)合使用不同類型的鎮(zhèn)痛藥物，使鎮(zhèn)痛作用相加或協(xié)同，更充分的發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用?，F(xiàn)在的多模式鎮(zhèn)痛是指聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的藥物和(或)鎮(zhèn)痛方法，作用于疼痛病理生理的不同時(shí)相和(或)不同靶位，以達(dá)到效應(yīng)-不良反應(yīng)比最大化。多模式鎮(zhèn)痛的應(yīng)用不僅能為術(shù)后患者提供良好的鎮(zhèn)痛，而且還能降低阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，達(dá)到個(gè)體化用藥，這為圍術(shù)期疼痛管理提供了更多的治療方案。

在過去的幾十年特別是最近幾年，術(shù)后疼痛管理方面取得了突破性的進(jìn)展，但術(shù)后疼痛的病因?qū)W不同于辣椒素注射等抗原誘發(fā)的炎性疼痛，也不同于神經(jīng)病理性疼痛，因此術(shù)后疼痛對(duì)治療的反應(yīng)亦不同于炎性痛或神經(jīng)病理性痛。

1 術(shù)后疼痛的發(fā)生機(jī)制

外科手術(shù)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損害是雙相的，第一是手術(shù)損傷組織所產(chǎn)生的持久傷害性刺激的傳入;第二是在術(shù)后傷口愈合期所出現(xiàn)的炎性反應(yīng)。上述兩方面?zhèn)π愿惺艿膫魅攵伎梢允雇从X傳導(dǎo)通路發(fā)生敏感化，最終導(dǎo)致疼痛。當(dāng)這種敏感化發(fā)生在外周水平時(shí)，則使傷害性刺激的傳入閾值降低，表現(xiàn)為對(duì)損傷區(qū)域的刺激產(chǎn)生夸大的疼痛反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生在中樞水平時(shí)，則使傳遞疼痛的脊髓神經(jīng)元興奮性增加，表現(xiàn)為對(duì)損傷區(qū)域以外的刺激也產(chǎn)生明顯的疼痛反應(yīng)。

當(dāng)組織受到損傷時(shí)，傷害性刺激作用于神經(jīng)末梢痛覺感受器，通過Aδ纖維和C纖維將神經(jīng)沖動(dòng)傳遞至脊髓后角神經(jīng)元，在中樞通過傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)導(dǎo)、整合、調(diào)控從而引起痛覺。損傷的組織細(xì)胞可以釋放前列腺素、5羥色胺、白細(xì)胞三烯以及緩激肽等化學(xué)介質(zhì)，這些化學(xué)介質(zhì)可再次引起降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)［2］、P物質(zhì)［3］以及膽囊收縮素［4］的釋放，從而致敏痛覺感受器，稱為外周敏感化。

在外周敏感化的過程中，初級(jí)傳入纖維的傳入特點(diǎn)是對(duì)閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)、刺激的閾值降低以及自發(fā)活動(dòng)的增強(qiáng)。Pogatzki等［5］研究了大鼠術(shù)后1 d后爪無毛皮膚的Aδ纖維和C纖維的機(jī)械反應(yīng)特性，手術(shù)后第1天，他們先從左脛神經(jīng)中區(qū)分出67根單一的傳入纖維，通過電刺激方法辨認(rèn)出Aδ纖維和C纖維，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非手術(shù)組比較，手術(shù)組Aδ纖維和C纖維的感受范圍擴(kuò)大;Aδ纖維反應(yīng)閾值中位數(shù)降低。并且該手術(shù)組有39%的纖維有自發(fā)活動(dòng)，頻率在0.03～39.3個(gè)脈沖/s，而假手術(shù)組則沒有神經(jīng)纖維的自發(fā)活動(dòng)。因此，Aδ纖維和C纖維的自主活動(dòng)可以解釋非誘發(fā)性疼痛以及通過中樞的擴(kuò)大反應(yīng)參與機(jī)械性痛覺過敏的形成。

中樞敏感化在手術(shù)后疼痛和創(chuàng)傷后疼痛扮演了重要角色［6］，是指傷害性刺激作用于機(jī)體后，經(jīng)Aδ纖維和C纖維傳入，并釋放神經(jīng)調(diào)質(zhì)或遞質(zhì)(如P物質(zhì)、神經(jīng)生長因子、降鈣素基因相關(guān)肽等)作用于相應(yīng)受體，如N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)和非NMDA受體，調(diào)節(jié)鈉離子和鉀離子的內(nèi)流，最終使脊髓后角神經(jīng)元的興奮性呈活性依賴性升高。Pogatzki等［7］對(duì)大鼠進(jìn)行了研究，先用機(jī)械刺激的方法分辨出大鼠后掌信號(hào)傳入的后角神經(jīng)元，根據(jù)該神經(jīng)元對(duì)掐和刷的反應(yīng)性不同，分為高閾值(HT)神經(jīng)元和廣動(dòng)力范圍(WDR)神經(jīng)元。HT神經(jīng)元對(duì)掐有反應(yīng)，而WDR神經(jīng)元對(duì)掐和刷均有反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切開后HT神經(jīng)元和WDR神經(jīng)元的背景活動(dòng)均增加，并且至少40%的神經(jīng)元能夠維持在1 h以上，此外，還能觀察到一些神經(jīng)元的刺激-反應(yīng)活動(dòng)增強(qiáng)。這就說明了手術(shù)操作刺激可以使脊髓后角神經(jīng)元激活，使中樞敏感化，最終導(dǎo)致?lián)p傷區(qū)以外的刺激也能使脊髓后角神經(jīng)元的興奮性反應(yīng)增加。

外周敏感化和中樞敏感化最終使機(jī)體形成了痛覺過敏的狀態(tài)，不同程度地影響了機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的功能，造成術(shù)后并發(fā)癥的增加，不利于患者康復(fù)。

2 鎮(zhèn)痛藥物

術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇是有效緩解疼痛的關(guān)鍵，它能夠使鎮(zhèn)痛作用發(fā)揮到最大，不良反應(yīng)降低到最小，達(dá)到個(gè)體化用藥。臨床中常用的鎮(zhèn)痛藥物主要有阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾類抗炎藥、α-2受體激動(dòng)劑、NMDA受體拮抗劑等。

2.1 阿片類鎮(zhèn)痛藥物 阿片類藥物是從罌粟中提取的生物堿或其半合成的衍生物，作用于阿片受體，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。阿片受體在外周、腦內(nèi)和脊髓中均有分布，主要包括μ受體、κ受體、δ受體和σ受體四型。其鎮(zhèn)痛機(jī)制是:阿片類藥物作用于脊髓μ受體和(或)δ受體，使C纖維釋放的有害的神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸等減少;突觸興奮后阿片類藥物可以使脊髓背角神經(jīng)元膜發(fā)生超級(jí)化，使傷害性傳導(dǎo)途徑活性明顯下降;此外，阿片類藥物還可以作用于外周μ受體，防止因炎性介質(zhì)(如前列腺素E2)釋放而導(dǎo)致的外周敏感化，一般認(rèn)為，交感神經(jīng)存在δ和κ受體，通過抑制神經(jīng)末梢緩激肽誘發(fā)的傷害性感受致敏劑的釋放而介導(dǎo)外周鎮(zhèn)痛作用，因此阿片類藥物可通過脊髓上、脊髓以及外周作用而產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。

嗎啡是一種阿片類受體激動(dòng)劑，主要通過激動(dòng)中樞神經(jīng)阿片受體而發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，還可以通過減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、激活抑制途徑以及阻斷突觸后受體來實(shí)現(xiàn)對(duì)傳入神經(jīng)沖動(dòng)的調(diào)節(jié)，從而達(dá)到一定程度的抗中樞敏化的作用。盧靜等［8］對(duì)心臟瓣膜術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了觀察:發(fā)現(xiàn)停機(jī)后間斷給予嗎啡聯(lián)合術(shù)畢舒芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛組較單純使用舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛組和術(shù)畢持續(xù)嗎啡泵注聯(lián)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛組鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果更好，減少了鎮(zhèn)痛藥物的用量，且不增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。嗎啡除可用于PCIA鎮(zhèn)痛外，還可用于PCEA鎮(zhèn)痛，齊曉非等［9］研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)與硬膜外注射嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛在靜息狀態(tài)下鎮(zhèn)痛效果相似，而術(shù)后24 h活動(dòng)狀態(tài)下鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛效果更佳。

地佐辛是近幾年我國常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物之一，為阿片受體激動(dòng)拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體而產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及輕度脊髓抑制，部分拮抗μ受體，降低了呼吸抑制和成癮性的發(fā)生率，此外，地佐辛對(duì) δ阿片受體作用極弱，不易產(chǎn)生煩躁焦慮。Cohen等［10］對(duì)全麻下行關(guān)節(jié)內(nèi)鏡手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的觀察發(fā)現(xiàn)，就患者的鎮(zhèn)痛滿意度而言，0.9%氯化鈉溶液組占25%，納布啡組33%，嗎啡組54%，地佐辛組73%，地佐組遠(yuǎn)高于其它組，此外，5 mg和10 mg的地佐辛鎮(zhèn)痛效果相似，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯區(qū)別，但10 mg地佐辛鎮(zhèn)痛時(shí)間更長。

2.2 非甾類抗炎藥 前列腺素包括PGE2可降低損傷組織的疼痛閾值，最終導(dǎo)致非損傷區(qū)痛閾降低和中樞敏感化。非甾類抗炎藥(NSAIDs)在術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用方面占有重要地位，主要是通過抑制COX酶的活性而減少脊髓和外周前列腺素的合成，降低腫瘤患者術(shù)后痛覺過敏的狀態(tài)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用。NSAIDs可單獨(dú)用于短小術(shù)后的鎮(zhèn)痛，也可以用于大手術(shù)后的復(fù)合鎮(zhèn)痛，因?yàn)樵擃愃幬镉邪⑵s效應(yīng)。最近急性圍術(shù)期疼痛管理指南指出:除非有禁忌，所有患者均應(yīng)接受不同方案的NSAIDs、COX-2抑制劑或?qū)σ阴０被又委熖弁矗?1］。

酮洛酸氨丁三醇是一種非選擇性COX抑制劑，臨床中已應(yīng)用多年，主要用于急性術(shù)后疼痛，鑒于該藥非選擇性的抑制了COX-1受體，增加了手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前主要作為鼻內(nèi)噴劑使用。一項(xiàng)雙盲、空白對(duì)照試驗(yàn)中，患者均接受腹部或骨科手術(shù)等大手術(shù)治療，在全麻蘇醒期，分別給予30 mg酮洛酸氨丁三醇、10 mg酮洛酸氨丁三醇和空白對(duì)照，術(shù)后40 h內(nèi)所有患者均給予嗎啡PCA鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，術(shù)后24 h嗎啡的平均消耗量3 組分別為37.8 mg、54.3 mg、56.5 mg，與對(duì)照組比較，術(shù)后6 h 30 mg酮洛酸氨丁三醇組患者的疼痛程度更輕，但2組之間阿片類藥物的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐無明顯差異［12］。

選擇性COX-2受體抑制劑與非選擇NSAIDs相比有自身的優(yōu)點(diǎn)，減少了由于COX-1受體抑制而引起的術(shù)后出血，Huang等［13］對(duì)椎管內(nèi)麻醉下行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行了研究:一組患者分別于術(shù)前1 h、術(shù)畢每隔12 h直至術(shù)后5 d給予COX-2受體抑制劑塞來昔布200 mg;另一組在相同的時(shí)間點(diǎn)給予空白對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h，塞來昔布組PCA嗎啡的用量(15.1 mg)明顯少于對(duì)照組(19.7 mg);術(shù)后 48 h，靜息狀態(tài)下VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分塞來昔布組低于對(duì)照組，而2組之間活動(dòng)后VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分無差別;術(shù)后3 d塞來昔布組患者膝關(guān)節(jié)的活動(dòng)范圍更大;但術(shù)后患者惡心、嘔吐的發(fā)生率以及術(shù)中、術(shù)后出血量2組間無明顯差異。

氟比洛芬酯也是一種選擇性COX-2受體抑制劑，它由氟比洛芬酯和其外部包圍的脂微球組成，是一種新型非甾體類抗炎藥。氟比洛芬酯注射液靜脈給藥后，其脂微球可與血漿中蛋白結(jié)合，而大部分藥物從微球中釋放入血，被血中酯酶水解，形成具有代謝活性的氟比洛芬。該藥除了可以減少胃黏膜的刺激作用外，還具有以下優(yōu)勢:(1)靶向性，該藥可聚集于手術(shù)切口、炎癥部位、腫瘤部位以及血管部位等，使藥效增強(qiáng)。(2)控制藥物釋放，使藥物的有效作用時(shí)間延長，(3)促進(jìn)藥物在細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物在體內(nèi)吸收以及轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間縮短，達(dá)到起效快的作用。已有大量研究顯示比洛芬酯可提供良好的鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物的用量，提高了鎮(zhèn)痛質(zhì)量，且對(duì)患者的凝血功能無明顯影響［14］。安崢等［15］以酮洛芬為對(duì)照觀察氟比洛芬酯脂在治療癌痛以及術(shù)后疼痛方面的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果相近，但氟比洛芬酯的作用時(shí)間更長。

2.3 α2受體激動(dòng)劑 α2受體激動(dòng)劑是臨床麻醉中常用的一種鎮(zhèn)痛藥物，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是:在脊髓水平，作用于突觸前膜和突觸后膜上的α2腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，使細(xì)胞膜電位處于超級(jí)化狀態(tài)，從而抑制疼痛信號(hào)向大腦的傳遞;在脊髓以上水平，作用于藍(lán)斑部位的α2腎上腺素能受體，使突觸前膜P物質(zhì)以及其他傷害性肽類的釋放減少，最終抑制脊髓后角傷害性刺激的傳遞。

右美托咪定是一種選擇性的α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，大劑量應(yīng)用時(shí)可作用于外周α1受體，產(chǎn)生降壓和減慢心率的作用。Tufanogullari等［16］對(duì)接受減肥手術(shù)患者進(jìn)行了研究，術(shù)中所有患者均給予全身麻醉，試驗(yàn)組于術(shù)中分別給予0.2、0.4、0.8 μg·kg－1·h－1的右美托咪定，對(duì)照組未給予該藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組術(shù)后芬太尼的用量明顯減少，并且術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生頻率明顯降低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，子宮切除患者分別行嗎啡1 mg/ml或嗎啡1 mg/ml聯(lián)合右美托咪定5 μg/ml術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，術(shù)后24 h嗎啡聯(lián)合右美托咪定組嗎啡的用量(23 mg)明顯低于嗎啡組(33 mg)，且惡心的發(fā)生率也明顯降低，但2組患者術(shù)后心動(dòng)過緩、低血壓及呼吸抑制的發(fā)生情況無區(qū)別［17］。

可樂定曾作為一種老降壓藥應(yīng)用于臨床，主要作用于腦干α2-腎上腺受體，使交感神經(jīng)的傳出沖動(dòng)減少，產(chǎn)生降低外周阻力、減慢心率以及降壓等作用?？蓸范ㄒ部捎糜趪中g(shù)期麻醉聯(lián)合用藥，以加強(qiáng)麻醉藥物的作用強(qiáng)度和時(shí)間，并且減輕麻醉藥物的不良反應(yīng)。靜脈注射可產(chǎn)生心動(dòng)過緩、低血壓、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，鑒于上述缺點(diǎn)，麻醉過程中首選蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔給藥。Andrieu等［18］對(duì)前列腺切除的患者進(jìn)行了研究，與單純?nèi)砺樽斫M和全麻聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔給予嗎啡組相比，全麻聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔給予嗎啡和可樂定兩種藥物組術(shù)中舒芬太尼的用量明顯減少，術(shù)后患者的疼痛評(píng)分以及嗎啡的用量也顯著低于上述2組，但3組患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異。

2.4 NMDA受體拮抗劑 NMDA受體與疼痛信號(hào)傳遞以及中樞敏感化密切相關(guān)，因此人們對(duì)非競爭性NMDA受體拮抗劑如氯胺酮進(jìn)行了進(jìn)一步研究。

氯胺酮大劑量應(yīng)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生幻覺、噩夢、認(rèn)知功能障礙以及過度鎮(zhèn)靜等精神癥狀，而低劑量使用時(shí)既避免了上述精神癥狀、術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸循環(huán)抑制、術(shù)后腸梗阻的出現(xiàn)，又發(fā)揮了良好的鎮(zhèn)痛作用。有研究證實(shí)，氯胺酮可作為阿片類藥物、局麻藥和其它鎮(zhèn)痛藥的輔助藥用于術(shù)后患者的疼痛管理［19］。其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是阻滯脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束對(duì)痛覺信號(hào)的傳入和防止中樞敏感化。

Aveline等［20］對(duì)全麻下行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行了觀察:病例分為氯胺酮組和對(duì)照組，氯胺酮組術(shù)中給予 0.2 mg/kg負(fù)荷劑量的氯胺酮，后按2 μg·kg－1·min－1輸 注 至 術(shù) 畢，術(shù) 后 持 續(xù) 輸 注1 μg·kg－1·min－1至 48 h，對(duì)照組給予 等劑 量的0.9%氯化鈉溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮組術(shù)后48 h PCA嗎啡的用量(50.5 mg)明顯低于對(duì)照組(72.1 mg)，且術(shù)后患者靜息和活動(dòng)后疼痛評(píng)分、惡心嘔吐的發(fā)生率也顯著降低，患者術(shù)后至可自行彎曲膝關(guān)節(jié)到90°的時(shí)間更短。

另有一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究，全麻下行腹部手術(shù)的患者隨機(jī)分為3組:圍術(shù)期使用氯胺酮組(PERI組，術(shù)中給予 0.5 mg/kg負(fù)荷劑量，隨后按2 μg·kg－1·min－1的速度持續(xù)輸注至術(shù)后 48 h);術(shù)中使用氯胺酮組(INTRA組，僅術(shù)中給予0.5 mg/kg負(fù)荷劑量，隨后按 2 μg·kg－1·min－1速度輸注至術(shù)畢);對(duì)照組(CTRL組)。結(jié)果顯示，3組術(shù)后PCA嗎啡的用量分別為27 mg、48 mg、50 mg，PERI組顯著降低，與CTRL組比較，PERI組和INTRA組患者術(shù)后疼痛評(píng)分明顯降低，PERI組患者術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率明顯下降，但3組患者術(shù)后精神癥狀無區(qū)別［21］。

然而，其他研究并沒有發(fā)現(xiàn)氯胺酮可以減少術(shù)中或術(shù)后阿片類藥物的用量，Aubrun等［22］對(duì)全麻下行婦科手術(shù)的患者進(jìn)行了觀察，試驗(yàn)組切皮前給予0.15 mg/kg的氯胺酮，術(shù)畢給予0.5 mg/kg氯胺酮和1 mg/kg嗎啡PCA鎮(zhèn)痛，對(duì)照組術(shù)畢只給嗎啡PCA鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組嗎啡的用量并沒有增加，2組鎮(zhèn)痛評(píng)分無明顯區(qū)別。另有一項(xiàng)研究顯示，與對(duì)照組相比，術(shù)中使用氯胺酮并沒有降低術(shù)后24 h、48 h、72 h嗎啡的用量，并且2組術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分以及惡心、嘔吐的發(fā)生率無差異［23］。上述兩項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)氯胺酮在鎮(zhèn)痛方面的優(yōu)越性，可能與氯胺酮的使用劑量以及未持續(xù)應(yīng)用有關(guān)。

3 多模式鎮(zhèn)痛在臨床中的應(yīng)用

術(shù)后疼痛的產(chǎn)生是一個(gè)多環(huán)節(jié)、復(fù)雜的過程，單一的鎮(zhèn)痛機(jī)制不足以達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛，多模式鎮(zhèn)痛通過干預(yù)多層面的痛覺感知或傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)不同作用機(jī)制藥物或鎮(zhèn)痛方法的相加或協(xié)同，在圍術(shù)期的疼痛管理中扮演了重要角色。其原則主要為:藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制互補(bǔ)，鎮(zhèn)痛作用協(xié)同或相加，不良反應(yīng)不相加甚至可以相互抵消，不能同時(shí)使用作用受體相同或相互拮抗、作用時(shí)間相同的阿片類藥物，不能同時(shí)使用兩種或兩種以上非甾體類藥物。

多模式鎮(zhèn)痛的方法很多，其術(shù)后鎮(zhèn)痛主要包括以下三種:阿片類藥物或曲馬多與NSAIDs類藥物復(fù)合應(yīng)用，阿片類藥物與局麻藥復(fù)合用于區(qū)域阻滯，局部麻醉藥切口浸潤(區(qū)域阻滯或神經(jīng)干阻滯)聯(lián)合全身性鎮(zhèn)痛藥物。

阿片類藥物或曲馬多、NSAIDs或?qū)σ阴０被訌?fù)合應(yīng)用是治療術(shù)后痛尤其是中重度疼痛的常用的藥物組合。一般認(rèn)為，NSAIDs或?qū)σ阴０被优c阿片類藥物配合使用，在大手術(shù)中可節(jié)約嗎啡約20% ～50%，若NSAIDs、對(duì)乙酰氨基酚和阿片類三種藥物配合使用，可節(jié)約嗎啡的量為60% ～70%，顯著降低了阿片類藥物的不良反應(yīng)。

NSAIDs類藥物由于具有靶向鎮(zhèn)痛、運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛和抗炎鎮(zhèn)痛的優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)今多模式鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)用藥，但該藥也存在不良反應(yīng)包括:心腦血管、腎臟以及消化道的不良反應(yīng)等。值得注意的是這些不良反應(yīng)的發(fā)生率與藥物的使用時(shí)間、劑量、年齡、性別、有無基礎(chǔ)疾病以及是否使用大劑量激素密切相關(guān)，由于術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間較短，多不超過3～5 d，且多為靜脈給藥，目前相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道很少，還缺乏大量多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的研究。該藥的適應(yīng)證為:術(shù)前給藥發(fā)揮抗炎、抑制痛敏機(jī)制的作用;術(shù)后中小手術(shù)單獨(dú)使用鎮(zhèn)痛;大手術(shù)時(shí)復(fù)合阿片類藥物，發(fā)揮節(jié)約阿片類藥的作用;大手術(shù)PCA停止使用后殘余痛的鎮(zhèn)痛作用。

近年來，國內(nèi)上市了一批阿片受體激動(dòng)拮抗劑，包括地佐辛、噴他佐辛、布托啡諾等，作用機(jī)制為激動(dòng)κ阿片受體，部分拮抗μ受體，降低了呼吸抑制、成癮等不良反應(yīng)的發(fā)生，此類藥與嗎啡合用時(shí)，可降低嗎啡的不良反應(yīng)，但鎮(zhèn)痛作用未必相加，或有可能減弱，不能發(fā)揮1+1≥2的協(xié)同作用［24］。此類藥可用于輕微小手術(shù)的鎮(zhèn)痛外，還可與NSAIDs類藥物合用用于大中手術(shù)的止痛，使鎮(zhèn)痛效果較好而不良反應(yīng)最低。

近幾年區(qū)域阻滯鎮(zhèn)痛得到了高度重視［25］，其優(yōu)點(diǎn)為不影響意識(shí)，有利于術(shù)后早期恢復(fù)，價(jià)格低廉，方法簡單。主要包括:硬膜外阻滯、胸膜腔或腹膜腔阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯、外周神經(jīng)阻滯以及術(shù)后傷口持續(xù)局部鎮(zhèn)痛等。

硬膜外阻滯鎮(zhèn)痛大多數(shù)是采用低濃度的局麻藥和芬太尼或舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)樵诰致樗幹屑尤氚⑵愭?zhèn)痛藥即可以使鎮(zhèn)痛作用累加，又可以達(dá)到感覺運(yùn)動(dòng)分離，減少了藥物對(duì)外周神經(jīng)的毒性和藥物吸收后的全身毒性反應(yīng)。芬太尼或舒芬太尼為高脂溶性、小分子量藥物，不容易從硬膜外腔滲透到蛛網(wǎng)膜下腔，僅局限在注射部位上下幾個(gè)脊髓節(jié)段，很少產(chǎn)生延遲性呼吸抑制，而嗎啡為低脂溶性藥物，硬膜外給藥時(shí)，藥物可緩慢從硬膜外腔滲入到蛛網(wǎng)膜下腔，與脊髓阿片受體結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［26］，但藥物可隨腦脊液上行，引起延遲性呼吸抑制，現(xiàn)在已經(jīng)很少應(yīng)用。

外周神經(jīng)阻滯可在神經(jīng)刺激器下或超聲下引導(dǎo)進(jìn)行，提高了穿刺的成功率，一般情況下外周神經(jīng)阻滯單一使用局麻藥，只進(jìn)行感覺神經(jīng)阻滯，有利于術(shù)后功能鍛煉和恢復(fù)，沒有呼吸循環(huán)抑制的優(yōu)點(diǎn)。就給藥方法來說，無論是硬膜外阻滯還是外周神經(jīng)阻滯均可以采用分次給藥，患者自控給藥或者持續(xù)給藥的方法。臨床研究表明，神經(jīng)干阻滯可降低術(shù)后患者的死亡率，并使深靜脈血栓、肺炎、肺水腫和呼吸抑制的發(fā)生率分別降低了44%，39%，55%和59%。因此，神經(jīng)干阻滯是治療術(shù)后疼痛的重要組成部分。

通過埋藏式多孔導(dǎo)管或彈性回縮式鎮(zhèn)痛泵在切口部位持續(xù)泵入局麻藥，已廣泛應(yīng)用于腹部、胸部或四肢手術(shù)，該方法可以與全身性鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合，也可以單獨(dú)應(yīng)用［27］。此方法能抑制損傷組織神經(jīng)信號(hào)的傳遞、阻滯軸突反射和交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳出，從而減輕神經(jīng)源性炎癥。此種方法不影響意識(shí)，對(duì)全身影響小，操作簡單，引起了人們的高度重視，但是否會(huì)增加局部感染率，傷口延遲愈合以及是否能縮短住院時(shí)間還需進(jìn)一步的研究。

與WHO推薦的癌性疼痛三階梯治療相仿，術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的策略中也可以實(shí)施階梯治療。每位患者的治療都應(yīng)從第一步開始，根據(jù)患者疼痛的強(qiáng)度決定是否進(jìn)行下一階梯的用藥或方法。術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛治療的第一階梯包括連續(xù)給予一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥(如撲熱息痛、NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑)和小型外科手術(shù)時(shí)切口局麻藥浸潤;第二階梯包括外科手術(shù)后引起的中度術(shù)后疼痛，按需給予阿片類鎮(zhèn)痛藥物;第三階梯包括對(duì)于涉及更廣泛的外科手術(shù)患者，施行創(chuàng)傷程度大的操作的患者或可能術(shù)后需大劑量阿片類藥的患者聯(lián)合主要的外周神經(jīng)阻滯、神經(jīng)叢阻滯和強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

小型體表外科手術(shù)如淋巴結(jié)活檢術(shù)其術(shù)后疼痛程度相對(duì)較輕，適合第一階梯單純給與一種NSAIDs類鎮(zhèn)痛藥或局麻藥局部切口浸潤;而對(duì)于創(chuàng)傷較大的或更廣泛的外科手術(shù)如上腹部手術(shù)或胸腔手術(shù)，其術(shù)后疼痛劇烈，適合第三階梯聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥、NSAIDs類鎮(zhèn)痛藥和硬膜外鎮(zhèn)痛或局部切口浸潤來提供更佳有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，從而減輕患者術(shù)后疼痛。

總之，多模式鎮(zhèn)痛能夠?yàn)榛颊咛峁┮环N安全、有效的鎮(zhèn)痛方案，可以有效減少阿片類藥物的應(yīng)用，使患者早期的進(jìn)行安全功能鍛煉，改善患者功能，減少功能障礙的發(fā)生率，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，還可以減少住院時(shí)間，降低住院費(fèi)用，縮短康復(fù)進(jìn)程，減少了總體醫(yī)療花費(fèi)，使患者及家屬能夠更早的恢復(fù)社會(huì)活動(dòng)。

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