鄭　青, 鮑逸民, 陳寧琳, 楊永青

(南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院本部, 1.急診科; 2.核醫(yī)學科, 江蘇 蘇州, 215002)

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論著

生物標志物水平預測急性冠脈綜合征PCI治療后早期心血管事件的臨床意義

鄭青1, 鮑逸民1, 陳寧琳1, 楊永青2

(南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院本部, 1.急診科; 2.核醫(yī)學科, 江蘇 蘇州, 215002)

摘要:目的探討生物標志物水平在預測急性冠脈綜合征(ACS)患者經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后早期心血管事件的臨床意義。方法采用放射免疫分析、化學發(fā)光免疫分析和熒光免疫分析測定196例ACS患者，包括85例急性心肌梗死(AMI)和111例不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)；56例穩(wěn)定性心絞痛(SAP)和60例正常對照組血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平，并與正常對照組進行比較性分析。Pearson相關分析法，將CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP分別與左心室射血分數(shù)(LVEF)和左心室舒張末期內徑(LVEDD)進行雙變量相關分析。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP，預測發(fā)生心血管事件的臨床意義。結果196例ACS患者血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平較56例SAP和60例正常對照組明顯增高，而且隨ACS患者的疾病嚴重程度而增高。Pearson雙變量相關分析表明，血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP與LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關。ROC曲線辨別了血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平的臨界值(cut-off值)分別為0.42 ng/mL、28.43 μmol/L、473.26 pg/mL和3.81 mg/L。預測心血管事件均有較高的靈敏度(分別為81.24%、65.11%、80.68%和52.34%)和特異度(分別為94.10%、73.51%、92.37%和62.69%)。結論生物標志物CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP在評價ACS嚴重程度及預測心血管事件中有重要的臨床意義。

關鍵詞:急性冠脈綜合征; 生物標志物; 嚴重程度; 肌鈣蛋白I; N氨基末端腦鈉肽前體

急性冠脈綜合征(ACS) 的心臟組織損傷和功能的改變常常伴隨著多種生物標志物發(fā)生異常[1]。Emdin等[2]認為：生物標志物較之超聲多普勒掃描更能反映病理生理病變和風險預測效果。從臨床而言, 心肌缺血表現(xiàn)和ECG特征性改變，即可診斷AMI，這意味著CTnI已成為診斷ACS的生物標志物之一，具有很高的靈敏度和特異性。Wu等[3]認為：HCY與冠狀動脈硬化、血栓形成和中風密切相關。Dong等[4]認為，NT-proBNP動態(tài)觀察是檢測ACS治療和評估預后的有價值指標。美國心臟病協(xié)會[5]2008年報道，20歲以上成人每年ACS的發(fā)病率為7%，死亡40萬例，hs-CRP參與ACS的病理生理過程。作者進行了生物標志物水平預測急性冠脈綜合征PCI治療后早期心血管事件的臨床研究。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2008年1月—2013年12月在急診科和心內科住院治療的196例(男111例，女85例)ACS患者，其中85例AMI，包含有非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)，年齡45～89歲，平均(57.0±14.3)歲，111例UCP，年齡39～87歲，平均(56.3±14.6)歲。56例SAP，年齡48～86歲，平均(58.3±13.7)歲。60例正常對照組，年齡49～73歲，平均(53.1±11.2)歲。85例AMI患者均符合WHO中AMI診斷標準：典型胸痛持續(xù)時間大于30 min，血清心肌酶學增高大于正常上限2倍。AMI入選者均排除既往心、肝、肺和腎功能不全，甲狀腺功能亢進癥和骨骼肌等疾病。196例ACS患者均經選擇性冠脈造影，冠脈1支病變64例，冠脈2支病變54例，冠脈3支病變78例。111例UAP根據(jù)Braunwald 分級診斷標準[6]分成3個亞組，UAP 1級36例，UAP 2級37例，UAP 3級38例。

1.2　方法

1.2.1血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平測定：ACS患者入院后治療前抽取肘靜脈全血5 mL, 置于二乙胺四乙酸二鈉抗凝試管內, 4 ℃下1 500 g/min(離心半徑為8.3 cm)離心15 min, 分離血漿，血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平測定分別采用放射免疫分析、化學發(fā)光免疫分析，熒光免疫分析。

1.2.2ACS入院時的一般治療: ACS患者入院后給予吸氧、心電監(jiān)護，予他汀類，阿司匹林，氯吡格雷，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI), β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和硝酸酯等治療。

1.2.3超聲心動圖檢查：ACS患者入院后行超聲心動圖檢查，由2名專業(yè)醫(yī)師采用荷蘭飛利浦公司IE33彩色多普勒超聲診斷儀，按面積長軸法測定左心室射血分數(shù)(LVEF)，左心室舒張末期內徑(LVEDD)，每位患者測定兩次，誤差<5%時取平均值。

1.2.4ACS患者的冠狀動脈造影和PCI治療后的隨訪：采用經橈動脈穿刺法進行選擇性冠脈造影已明確冠脈病變程度，并進行經皮冠狀動脈介入(PCI)治療，并采納O′conner等[7]報道行急診PCI以<90 min為最有效或低于80～122 min為好。

ACS患者PCI治療后隨訪30 d，觀察是否發(fā)生早期心血管事件(即30 d內發(fā)生心血管死亡。心力衰竭，再發(fā)生心肌梗死及梗死后心絞痛等情況)。根據(jù)是否發(fā)生早期心血管事件分為心血管事件組和無心血管事件組。

1.3　統(tǒng)計學分析

全部數(shù)據(jù)采用13.0統(tǒng)計軟件進行處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，Pearson相關分析法，將CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP分別與LVEF和LVEDD進行雙變量相關分析。受試者工作特征(ROC) 曲線評價血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平對ACS患者預后心血管事件的預測價值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

85例AMI患者血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平較正常對照組顯著升高(P<0.05或P<0.01)，較111例UAP患者亦顯著增高(P<0.05或P<0.01); 56例SAP患者血漿CTnI、HCY和NT-proBNP水平無明顯差異(P均>0.05), 僅血漿hs-CRP水平明顯增高(t=3.452,P<0.01)。見表1。

表1　196例ACS、56例SAP患者和60例正常對照組生物標志物水平

與正常對照組比較, *P<0.05, **P<0.01; 與UAP組比較, #P<0.05, ##P<0.01。

ACS患者的4指標水平較SAP和正常對照組明顯增高，而且隨ACS患者的嚴重程度和冠脈病變的嚴重程度(3支>2支>1支)而增高。見表2。

表2　冠脈1、2和3支病變血漿生物標志物水平

各標志物在ACS患者中的ROC曲線分析和預測發(fā)生心血管事件的性能評價見表3。CTnI和NT-proBNP對ACS患者診斷曲線下面積明顯大于HCY和hs-CRP。以Youden指數(shù)最大作為選擇依據(jù)，則血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP對ACS患者的最佳臨界值分別為0.42 ng/mL(敏感度81.24%, 特異度94.10%), 28.43 μmol/L(敏感度65.11%, 特異度73.51%), 473.26 pg/mL(敏感度80.68%, 特異度92.37%)和3.81 ng/mL(敏感度52.34%, 特異度62.69%), 亦以CTnI和NT-proBNP的敏感度和特異度最高。

表3　4個項目預測ACS發(fā)生心血管事件的性能評價

PCI治療ACS患者預后的隨訪見表4。196例ACS患者隨訪30 d后，55例心血管事件組，其中心衰30例，梗死后心絞痛15例，再發(fā)心肌梗死6例，死亡4例。141例無心血管事件組。55例心血管事件組血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平與左心室舒張末期內徑(LVEDD)均高于141例無心血管事件組(P<0.05或P<0.01); 左心室射血分數(shù)(LVEF)低于無心血管事件組(t=2.204;P<0.05)。Pearson雙變量相關分析顯示，CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP與LVEDD呈正相關(r=0.7631, 0.6182, 0.8135和0.5674;t=3.316, 2.266, 3.284和2.301;P<0.05或P<0.01), 與LVEF呈負相關(r分別為=-0.6943, -0.6214, -0.7564和-0.5367;t=3.328, 3.405, 3.187和2.249;P<0.05或P<0.01)。

表4　心血管事件組與無心血管事件組入院時相關指標的比較

與無心血管事件組比較，*P<0.05，**P<0.01。

3討論

ACS是從不典型胸痛至UAP，NSTEMI和STEMI范圍內的疾病。因臨床癥狀和ECG的變化不十分典型而經常引起誤診。內皮細胞功能失調等因素導致的炎癥反應是ACS形成早期動脈粥樣硬化的基本條件。CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP等與粥樣斑塊形成關系的深入研究，上述心肌缺血和壞死指標可作為ACS的早期診斷、危險性評價，預后判斷和療效觀察的有價值指標[8-9]。

CTnI是特異性心肌損傷血清生物標志物，一旦心肌損傷，膜的完整性和通透性將改變，CTnI便從心肌釋放，導致心肌損傷的ACS患者血漿CTnI水平增高。一般CTnI在心肌損傷3～6 h外周血出現(xiàn)增高，不僅能診斷ACS，也能檢出輕微的心肌損傷。故美國和歐洲心臟病學會將血漿CTnI水平作為診斷ACS急性心肌損傷的重要指標，而且與心肌損傷的嚴重程度成正相關[10]。

流行病學和臨床研究證實，高HCY血癥是心腦血管疾病和靜脈血栓的一個獨立危險因子。高HCY血癥致病的確切機制不明，可能原因: ① 血管內皮損傷，HCY氧化產生的大量中間產物如自由基和過氧化氫等抑制血管內皮細胞一氧化氮的合成和釋放，從而導致血管功能異常，血管內皮細胞受損，血漿HCY水平增高; ② 促進血管平滑肌細胞增殖，不僅是平滑肌細胞數(shù)量，而且誘導平滑肌在β-甘油磷酸的鈣化，引起血漿HCY水平增高; ③ HCY破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài); ④ HCY影響NO的合成和凝血酶調節(jié)蛋白的活性，從而導致內皮功能的進一步損傷; ⑤ 體內轉甲基化反應的影響：高HCY能夠影響體內許多甲基化過程，如核酸(DNA和RNA)，多糖，膽堿和兒茶酚胺類等的甲基化，甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育和分化，這可能是高HCY血癥致病的關鍵因素[11-12]。

BNP是一種多肽類激素，主要在心室合成，當心室擴張或容量、壓力負荷過重時分泌增高，因而能反映心室功能狀態(tài)[13]。心肌缺血是刺激NT-proBNP和BNP釋放的重要因素。其機制可能是心肌缺血或壞死后局部出現(xiàn)心功能障礙，室壁張力增加有關；其次，心肌缺血壞死是因該部位心肌收縮受壓制，而其周圍的正常心肌細胞受到異常牽拉促進合成和釋放NT-proBNP, 且與心功能分級和LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關，從而說明NT-proBNP能夠直接反映心室功能紊亂程度，心肌梗死面積越大，心臟功能影響越嚴重，血漿NT-proBNP水平越高[14]。196例ACS患者中多支冠脈病變組血漿NT-proBNP水平明顯高于單支冠脈病變組，這說明NT-proBNP水平能夠反映缺血范圍和冠脈病變的嚴重程度[15]。Dong等認為，若入院時ACS患者NT-proBNP水平在高水平(基礎值>250 ng/L)，但是在以后的72 h內快速下降，說明在以后的27 d內心臟病屬低度危險，若患者NT-proBNP水平持續(xù)在高水平，說明患者心臟病危險增加；盡管入院時患者NT-proBNP為低水平(基礎值<250 ng/L)，若在以后的72 h內出現(xiàn)NT-proBNP水平增高，說明臨床預后不佳。

hs-CRP水平增高與ACS(或者高血壓)病死率密切相關，是較敏感的血管疾病預測因子，不僅與導致內皮損傷的冠狀動脈粥樣硬化的病理生理有關，并隨ACS的嚴重程度而增高[16]。Rudolf等[17]指出: hs-CRP<0.7 mg/L為最低度危險，0.7～1.1為低度危險, 1.2～1.9 mg/L為中度危險, 2.0～3.8 mg/L為高度危險，>3.8 mg/L為最高危險，而且認為隨著高靈敏度分析的發(fā)展，已經能夠精確測定hs-CRP<1.0 mg/L的水平，故hs-CRP已經成為篩選ACS的有價值指標[18]。

血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP水平對預測心血管事件的臨床意義表明：ROC曲線辨別了血漿CTnI、HCY、NT-proBNP和hs-CRP的判定值，對預測心血管事件具有一定的診斷價值。血漿CTnI和NT-proBNP具有較高的靈敏度和特異性，有助于早期識別ACS高?；颊?，

ACS患者行急診PCI可以盡早重建梗死相關的動脈(IRA), 從而改善功能和存活均受到嚴重威脅的心肌組織細胞，保護左室機械功能和臨床心血管事件產生有益影響。

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Clinical significance of biomarker levels in predicting early cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome after PCI therapy

ZHENG Qing1, BAO Yimin1, CHEN Ninglin1, YANG Yongqing2

(1.DepartmentofEmergency; 2.NuclearMedicalDepartment,SuzhouMunicipalHospital

AffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Suzhou,Jiangsu, 215002)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical significant of biomarkers levels predicting early cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome (ACS) after PCI therapy.MethodsRadioimmunoassay, chemiluminescence immunoassay, and fluoroimmunoassay were used in 196 patients with ACS (including 85 AMI cases and 111 UAP cases).The plasma CTnI, HCY, NT-proBNP and hs-CRP levels were determined in 56 SAP cases and 60 controls and were compared with the results of the normal control group.The bivariate correlation analysis was applied between CTnI, HCY, NT-proBNP, hs-CRP and LVEF, LVEDD by Pearson relation analysis method.The receiver-operating characteristic curve (ROC curve) was plotted to analyze the accuracy of plasma CTnI, HCY, NT-proBNP and hs-CRP to predict the cardiovascular events.ResultsThe plasma CTnI, HCY, NT-proBNP and hs-CRP levels were significantly higher than those in 56 SAP cases and 60 controls and were increased with ACS severity.The peardon bivarate relation analysis showed that the plasma CTnI, HCY, NT-proBNP, and hs-CRP were positively related with LVEDD, but were negatively related with LVEF.ROC curve revealed that the accuracy of plasma CTnI, HCY, NT-proBNP and hs-CRP value in patients with ACS were 0.42 ng/mL, 28.43 μmol/L, 473.26 pg/mL and 3.81 mg/L respectively, the sensitivity was 81.24%, 65.11%, 80.68% and 52.34% respectively and specificity were 94.10%, 73.51%, 92.37% and 62.69% respectively.Thus, the plasma CTnI and NT-proBNP had high sensitivity and specificity.ConclusionThe plasma CTnI, HCY, NT-proBNP and hs-CRP levels are of great significance in evaluating ACS severity for cardiovascular events in clinics.

KEYWORDS:acute coronary syndrome; biomarkers; severity; cardiac troponin I; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide

收稿日期:2015-06-23

中圖分類號:R 541

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)24-001-04

DOI:10.7619/jcmp.201524001