周兆偉(綜述)，李長(zhǎng)貴(審校)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院代謝病科，山東 青島266003)

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分子生物學(xué)

原發(fā)性高尿酸血癥及痛風(fēng)相關(guān)易患基因的研究進(jìn)展

周兆偉△(綜述)，李長(zhǎng)貴※(審校)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院代謝病科，山東 青島266003)

摘要：原發(fā)性高尿酸血癥及痛風(fēng)屬于多基因遺傳病，其發(fā)病及臨床特征具有明顯的遺傳特異性：不同地域、不同種族、不同性別的人群遺傳易患性顯著不同，與遺傳易患性密切相關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)也存在著明顯的差異。約90%的原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)與尿酸排泄減少相關(guān)，尿酸排泄減少與多基因遺傳有關(guān)?，F(xiàn)已通過全基因組掃描和候選基因的方法發(fā)現(xiàn)多個(gè)易患基因與尿酸代謝水平及原發(fā)性痛風(fēng)相關(guān)，為痛風(fēng)疾病的診斷、預(yù)測(cè)及治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥；痛風(fēng)；易患基因

原發(fā)性高尿酸血癥及痛風(fēng)是由于人體內(nèi)長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂產(chǎn)生尿酸過多或者尿酸排泄減少，血尿酸水平持續(xù)增高，其高濃度的尿酸以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)腔、軟組織、軟骨和腎臟中，從而引起組織炎癥反應(yīng)的一組代謝性疾病。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平是高度遺傳的，遺傳度估計(jì)約為40%[1]。遺傳因素對(duì)血尿酸水平及痛風(fēng)發(fā)病起重要作用。近幾年國(guó)內(nèi)外針對(duì)血清尿酸水平及痛風(fēng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究以及薈萃分析研究較多，確定了多個(gè)復(fù)雜基因與血清尿酸濃度和或痛風(fēng)相關(guān)，為痛風(fēng)疾病的病因診斷、預(yù)測(cè)及治療提供依據(jù)?，F(xiàn)就近年來發(fā)現(xiàn)的主要的原發(fā)性高尿酸血癥及痛風(fēng)相關(guān)易患基因予以綜述。

1SLC2A9基因和ABCG2基因

SLC2A9基因編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9是位于腎小管上皮細(xì)胞的一種電壓性尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過交換葡萄糖參與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)及重吸收。該基因定位于染色體4p16.1，含1個(gè)非編碼外顯子和13個(gè)編碼外顯子，長(zhǎng)度214 kb[1]。SLC2A9基因突變可導(dǎo)致尿酸排泄分?jǐn)?shù)降低，從而引起高尿酸血癥及痛風(fēng)，并且女性患者該基因的突變率是男性患者的2倍[2-3]。通過對(duì)爪蟾卵母細(xì)胞的基因功能研究發(fā)現(xiàn)，該基因編碼的蛋白對(duì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)效率及底物特異性比SLC22A12更強(qiáng),且與血糖、三酰甘油、胰島素等水平的變化不相關(guān)[4-5]。多個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)發(fā)現(xiàn)，SLC2A9基因rs6855911、rs6449213、rs7442295、ra12510549、rs1014290、rs737267等單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位點(diǎn)與尿酸水平密切相關(guān)，且女性更加顯著[2-3,6-7]。最近一項(xiàng)大規(guī)模Meta分析證實(shí),rs12498742與高尿酸血癥和痛風(fēng)均密切相關(guān)[8]。最近的一些研究顯示，SLC2A9的常見變異位點(diǎn) rs16890979、rs3733591與血尿酸水平顯著降低密切相關(guān)[9]；功能失調(diào)性突變R198C(rs121908322)和R380W(rs121908321)可降低腎近端小管細(xì)胞尿酸的重吸收，進(jìn)而導(dǎo)致2型腎性低尿酸血癥的發(fā)生[10-13]。然而，其他研究則顯示，rs16890979、rs3733591與高尿酸血癥密切相關(guān)[14-15]。其中，rs16890979在弗明漢和鹿特丹人群(尤其是女性)[2]及克羅地亞的亞得里亞海岸的島嶼人群[16]與高尿酸血癥密切相關(guān)，非洲裔美國(guó)人則不存在此關(guān)聯(lián)[2]；在中國(guó)漢族人群、所羅門群島及日本人群中，rs3733591都與高尿酸血癥和痛風(fēng)密切相關(guān)[15，17],但是此關(guān)聯(lián)并未在東方波利尼西亞人、西方波利尼西亞人和歐洲人群中得到驗(yàn)證[14，16],說明該基因?qū)ν达L(fēng)的影響具有種屬間特異性。

ABCG2基因位于染色體4q22，編碼ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)體人乳癌耐藥蛋白，表達(dá)于腎臟近端小管刷狀緣，參與尿酸的頂端分泌[18]；也表達(dá)于小腸和肝臟上皮細(xì)胞頂端膜，提示該蛋白可能參與尿酸的腎外排泄途徑[19-20]。ABCG2基因的功能障礙是痛風(fēng)和高尿酸血癥的一個(gè)主要原因[18,21-23]。其SNP位點(diǎn)rs2231142(Q141K)在西方白人、黑人以及日本人、中國(guó)人中都得到了驗(yàn)證[24-29]。日本一項(xiàng)研究表明，ABCG2基因的功能障礙對(duì)高尿酸血癥進(jìn)展的影響比其他熟悉的風(fēng)險(xiǎn)因素更大[25]。最近一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)漢族男性痛風(fēng)人群的研究證實(shí)，ABCG2的126X和Q141K SNP與痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而12M SNP的最小等位基因A對(duì)中國(guó)漢族男性人群有保護(hù)作用[26]。

來自歐洲的一項(xiàng)大規(guī)模Meta分析確定了18個(gè)新的基因位點(diǎn)與尿酸水平相關(guān)(不包括曾經(jīng)報(bào)道過的10個(gè)位點(diǎn))，它們僅能解釋7.7%的尿酸水平變異，其中3.4%由SLC2A9和ABCG2解釋[8]。最近，來自中國(guó)的一項(xiàng)GWAS證實(shí)了兩個(gè)先前報(bào)道過的尿酸水平相關(guān)位點(diǎn)SLC2A9(rs11722228，結(jié)合P=8.98×10-31)和ABCG2(rs2231142，結(jié)合P=3.34×10-42)；這兩個(gè)獨(dú)立的單核苷酸多態(tài)性分別解釋尿酸水平總變異的1.03%和1.09%；更重要的是，這兩個(gè)獨(dú)立的單核苷酸多態(tài)性rs11722228和rs2231142對(duì)血清尿酸水平的影響與性別顯著相關(guān)；SLC2A9(rs11722228)的最小等位基因(T)對(duì)女性尿酸水平的升高影響更大，而ABCG2(rs2231142)的最小等位基因(T)對(duì)男性尿酸水平的影響更大[30]。這些證據(jù)表明，SLC2A9和ABCG2對(duì)尿酸代謝的影響在不同人群中的功能是基本一致的。

2cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ基因

cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ基因(cGKⅡ)基因是cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ基因，定位于染色體4q13.1~q21.1，是一類被cGMP激活，催化蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化的酶。該基因在腎臟中的作用是腎素抑制劑，可以阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ。cGKⅡ基因突變可導(dǎo)致cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ功能紊亂，從而使腎素活性增加，血壓增高，腎血流量減少，最終導(dǎo)致血尿酸水平增高[31]。 Chang等[32]通過GWAS發(fā)現(xiàn)，該基因中rs7688672和rs6837293 SNP與痛風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)，并推斷cGKⅡ基因突變對(duì)痛風(fēng)的影響是不依賴于高尿酸血癥的，而是通過激活內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)及促炎因子的產(chǎn)生而影響痛風(fēng)的發(fā)病，但機(jī)制尚不明確。然而，日本近期的一項(xiàng)研究卻顯示該基因的4個(gè)常見變異位點(diǎn)rs7688672、rs6837293、rs11736177、rs10033237與痛風(fēng)發(fā)病并無關(guān)聯(lián)，說明其對(duì)痛風(fēng)的影響具有種屬間特異性。該基因單核苷酸多態(tài)性在中國(guó)人群中尚未得到驗(yàn)證[33]。

3SLC22A12基因和SLC22A11基因

SLC22A12基因編碼尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的成員之一，主要作用于腎近端小管上皮細(xì)胞管腔膜，參與尿酸在腎臟的重吸收[34]。該基因定位于染色體11q13,包含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子。Flynn等[35]通過對(duì)新西蘭不同種族人群的研究證實(shí)，SLC22A12基因的4個(gè)位點(diǎn)rs475688、rs7932775、rs3825018、rs476037與痛風(fēng)發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，且具有明顯的種族差異性。Graessler等[36]研究表明，hURATI 基因啟動(dòng)子788 T>A、第1外顯子的C258T、第2外顯子的C426T多態(tài)性與腎臟尿酸排泄率下降及高尿酸血癥顯著相關(guān),其中C426T的相關(guān)性最強(qiáng)。rs12800450 SNP在非洲裔美國(guó)人中與高尿酸血癥和痛風(fēng)存在相關(guān)性[37]。本課題組對(duì)SLC22A12 SNP基因分析顯示，第3內(nèi)含子區(qū)11(G>A)及第8外顯子區(qū)rs7932775位點(diǎn)SNP與高尿酸血癥密切相關(guān)[38-39]。此外，研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低尿酸血癥患者的SLC22A12基因功能缺陷，并證明該基因的變異可能導(dǎo)致遺傳性低尿酸血癥[12]。日本[40]及韓國(guó)[41]也有研究證實(shí)，腎性低尿酸血癥與SLC22A12的W258X位點(diǎn)突變顯著有關(guān)。Shima等[42]對(duì)日本人群的研究中發(fā)現(xiàn)，該基因的rs893006位點(diǎn)與血尿酸水平相關(guān)，且TT基因型的患者血尿酸水平最低。

SLC22A11基因編碼有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4(organic anion transporter 4,OAT4)與URAT1有53%的同源性，與其他OAT家族蛋白有38%～44%的氨基酸同源，主要表達(dá)于近端腎小管頂膜和胎盤中，其可將有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管腔，作用底物尿酸由管腔進(jìn)入腎臟近端小管細(xì)胞內(nèi)[34]。該基因同樣定位于11q13。日本最近一項(xiàng)研究顯示[43],rs17300741 SNP與所有痛風(fēng)的發(fā)生不相關(guān)，卻與腎臟低分泌型痛風(fēng)密切相關(guān)，提示該基因可能通過影響尿酸的重吸收導(dǎo)致高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)生。新西蘭的研究顯示,rs2078267 SNP與歐洲白人的痛風(fēng)發(fā)生不存在相關(guān)性，卻與波利尼西亞人的痛風(fēng)發(fā)生存在相關(guān)性[35]。目前OAT4對(duì)血尿酸的作用機(jī)制尚不明確。

4PDZK1基因

PDZK1基因編碼PDZK1蛋白，具有4個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)結(jié)合域。該基因定位于染色體1q21。已有研究表明，URAT1、OAT4和Na+依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體1等尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體的合成受PDZK1、SLC17A1、SLC22A12、SLC22A11基因共同作用的影響，據(jù)此推測(cè)該基因可能對(duì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體具有調(diào)節(jié)功能[44]。GWAS及Meta研究發(fā)現(xiàn)，PDZK1上游2 kb左右區(qū)域的rs12129861和rs1171614、rs1471633與血尿酸水平關(guān)系密切[4,8,24]。

5葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白基因

葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白基因(glucokinase regulatory protein gene,GCKR)編碼葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白，主要作用于肝臟和胰腺，抑制葡萄糖激酶活性,從而調(diào)節(jié)血糖和三酰甘油水平。該基因定位于染色體2p23,其基因的變異可引起成人發(fā)病型糖尿病及2型糖尿病[45]。GWAS及相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，該基因中rs780094、rs780093的SNP與血尿酸水平顯著相關(guān)[24,46]，該SNP主要影響血糖和三酰甘油水平，升高空腹血糖，降低三酰甘油，已有相關(guān)研究表明胰島素抵抗的增加可使尿酸的清除率下降，因此考慮 GCKR基因可能與高尿酸血癥及痛風(fēng)相關(guān)。

6LRRC16A基因

LRRC16A基因編碼細(xì)胞骨架蛋白，主要作用于腎臟和上皮組織，參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組成。該基因定位于染色體6p22.2。Meta分析發(fā)現(xiàn)該基因內(nèi)含子rs742132 SNP與血尿酸水平顯著相關(guān)，但其作用機(jī)制尚不明確[4]。日本最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，rs742132 SNP與痛風(fēng)發(fā)生存在相關(guān)性，并推測(cè)可能是由于影響尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活動(dòng)影響尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)生[47]。

7SLC16A9基因

SLC16A9基因編碼單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體9,主要作用于腎臟、甲狀旁腺、腎上腺等,其對(duì)尿酸的作用機(jī)制目前尚不清楚，推測(cè)可能是鈉依賴性尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體。GWAS發(fā)現(xiàn)該基因中與血尿酸水平關(guān)系密切的SNP位于rs1235619[4]。日本的研究顯示,rs2242206與腎臟超負(fù)荷型痛風(fēng)密切相關(guān)[48]。

8SLC17A1和 SLC17A3

SLC17A1和SLC17A3定位于染色體6p21.3~p23這一區(qū)域中，GWAS及Meta研究發(fā)現(xiàn),rs1183201 SNP和rs1165205與血尿酸水平及痛風(fēng)發(fā)作相關(guān)[2，49-50]。

9結(jié)語

痛風(fēng)屬多基因遺傳缺陷，國(guó)際上以痛風(fēng)和高尿酸血癥GWAS為熱點(diǎn)，GWAS以鎖定相關(guān)易患基因?yàn)槟康?。我?guó)對(duì)于國(guó)外GWAS鎖定的相關(guān)基因位點(diǎn)進(jìn)行初步驗(yàn)證，對(duì)于SLC2A9、ABCG2、SLC22A12等研究較為深入，但尚存不足：首先，僅通過PCR序列測(cè)試尿酸排泄相關(guān)基因位點(diǎn)及多態(tài)性，缺乏基因作用機(jī)制的詳盡論述；其次，東方人群的資料匱乏，亟需擴(kuò)充樣本量進(jìn)行SNP位點(diǎn)篩查與驗(yàn)證；最后，目前發(fā)現(xiàn)的痛風(fēng)易感基因也比較多，但攜帶致病等位基因的患者發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值多很低，提示這些易患基因是微效基因，因此尋找痛風(fēng)的主效基因是未來的發(fā)展方向。隨著分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛推進(jìn)，高尿酸血癥和痛風(fēng)易患基因的研究有望取得突破。

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Progress in Primary Hyperuricemia and Gout-related Susceptibility GenesZHOUZhao-wei,LIChang-gui. (DepartmentofMetabolicDiseases,QingdaoUniversityAffiliatedHospital,Qingdao266003,China)

Abstract:Primary hyperuricemia and gout are polygenic disease.The incidence and clinical features have obvious genetic specificity:genetic susceptibility and SNP loci related to genetic susceptibility are significantly different among different regions,different races,and different genders.About 90% of primary hyperuricemia and gout relates to decreased uric acid excretion associated with polygenic inheritance.Now multiple susceptibility genes have been found associated with uric acid metabolism and primary gout through genome-wide scan and candidate gene approach,which may provide a basis for the etiological diagnosis,prediction and intervention.

Key words:Hyperuricemia; Gout; Susceptible genes

收稿日期：2014-10-11修回日期：2014-12-25編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(31371272)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.001

中圖分類號(hào)：R589.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2305-04