高　巍(綜述),霍建民(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,哈爾濱 150001)

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降鈣素原指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重抗生素治療的研究進展

高巍△(綜述),霍建民※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,哈爾濱 150001)

摘要：急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)進展過程中的自然現(xiàn)象，而且在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率居高不下。生物標(biāo)志物(如降鈣素原)的檢測已經(jīng)成為診斷及指導(dǎo)COPD抗生素治療的一種重要工具。然而，關(guān)于降鈣素原指導(dǎo)COPD治療的潛在作用仍在臨床研究階段。該文將通過目前國內(nèi)外現(xiàn)有的證據(jù)證明降鈣素原可以用于指導(dǎo)COPD的抗生素治療。

關(guān)鍵詞:慢性阻塞性肺疾病急性加重；降鈣素原；抗生素；生物標(biāo)志物

Biomarker

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種因有害顆?；驓怏w等引起的進行性氣流受限為特征的常見多發(fā)病,與持續(xù)存在的慢性氣道炎癥直接相關(guān)。預(yù)計2030年COPD將位居世界死亡病因的第3位，每年將有900萬人死于COPD，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及勞動能力，給個人及社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。因此，COPD的預(yù)防和COPD急性加重(acute exacerbation of COPD,AECOPD)的治療刻不容緩。AECOPD的定義也不是標(biāo)準(zhǔn)化的，而是多種多樣的。除了傳統(tǒng)的肺功能指標(biāo)(如第一秒用力呼氣量)外，也可根據(jù)呼吸道癥狀和生物標(biāo)志物等客觀參數(shù)定義AECOPD， 這樣可以簡單、有效地確定AECOPD的診斷，并且評估其急性加重的程度。最近幾年，降鈣素原已經(jīng)成為診斷AECOPD的一種有安全、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物[1-2]。

降鈣素原是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)。降鈣素原的概念是在1993年第一次由Assiscot等[3]介紹。降鈣素原常常作為嚴(yán)重感染早期的標(biāo)記，現(xiàn)已經(jīng)作為診斷和監(jiān)測細菌炎性疾病感染的一個參數(shù)，并且被廣泛地作為一個急性的參數(shù)來鑒別診斷細菌性和非細菌性感染和炎癥。在2001年，國際膿毒癥定義會議提議將降鈣素原作為診斷膿毒血癥的一種新型生物標(biāo)志物[4]。近年來，越來越多的證據(jù)支持降鈣素原的水平在嚴(yán)重細菌感染(如全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒血癥和急性呼吸窘迫綜合征等)時升高，從而提高了診斷的準(zhǔn)確性。Schuetz 等[5]收集大量文獻提出降鈣素原是因內(nèi)毒素和細胞因子(如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等)刺激產(chǎn)生的，并且與細菌感染的范圍和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。然而，關(guān)于降鈣素原指導(dǎo)COPD治療的潛在作用仍在臨床研究階段?，F(xiàn)對降鈣素原的生物學(xué)特性、與其他生物標(biāo)志物對比及其指導(dǎo)抗生素治療COPD的研究進展予以綜述。

1降鈣素原的生物學(xué)特性

1.1降鈣素原的來源Assiscot等[3]發(fā)現(xiàn)降鈣素原最初表達于人體的肝臟中。隨著研究的深入，作者證實降鈣素原可以在實質(zhì)細胞中表達。Rammaert等[6]進一步證實降鈣素原在健康人的血漿中通常是無法檢測到的，然而在系統(tǒng)性炎癥、真菌或嚴(yán)重的細菌感染時，大多數(shù)組織和器官迅速產(chǎn)生降鈣素原[7]。因此,實質(zhì)細胞是感染時降鈣素原的主要來源。

1.2生化特征降鈣素主要是由甲狀腺C細胞產(chǎn)生的。在正常情況下，降鈣素基因位于第11號染色體上，可以調(diào)節(jié)降鈣素。在微生物感染時，誘導(dǎo)的降鈣素基因表達普遍升高,并在機體所有組織和不同類型的細胞中持續(xù)釋放，內(nèi)毒素和細胞因子釋放細菌細胞合成降鈣素，產(chǎn)生大量的激素前體(降鈣素原)。盡管降鈣素原是降鈣素前體，但兩者的生物活性顯著不同。降鈣素原是由116個氨基酸組成的，其中包括21個氨基酸C端，33個不成熟的氨基酸和57個氨基酸N端。降鈣素原和降鈣素具有一個相同的32個氨基酸的序列(60～91位)。

通常情況下，降鈣素原在健康人的血漿中無法檢測到，發(fā)生感染時它的水平迅速增加，而降鈣素沒有相應(yīng)的變化。降鈣素原在內(nèi)毒素等細胞因子誘導(dǎo)下，2～3 h開始增加，4 h血漿中可檢測到，6～8 h體內(nèi)水平快速升高，12～48 h到達峰值，2～3 d后恢復(fù)正常，然而在健康人的血漿48 h內(nèi)快速下降。曾有研究者提出降鈣素原水平升高與病毒感染沒有明顯相關(guān)性，而與細菌感染及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明降鈣素原可以用來監(jiān)督并指導(dǎo)治療[8-11]。

1.3生理機制Assiscot等[3]前瞻性地評估了79例兒童(從新生兒至12歲)血漿中降鈣素原的價值。在19例嚴(yán)重細菌感染患者的血漿中檢測出高水平的降鈣素原(6～53 μg/L)。相反，在21例沒有感染跡象兒童的血漿中檢測出低水平的降鈣素原(<0.1 μg/L)。同時，作者發(fā)現(xiàn)病毒感染的患者降鈣素原水平?jīng)]有明顯升高。隨后，Rammaert等[6]設(shè)計了一項隨機、對照的試驗，結(jié)果顯示降鈣素原>0.24 μg/L的患者比降鈣素原≤0.24 μg/L的患者有更高的病死率。

Moyer[12]形容降鈣素原是識別嚴(yán)重細菌感染的“冠軍”指標(biāo)。與革蘭陰性細菌感染的患者相比，降鈣素原水平在革蘭陽性細菌和真菌感染患者的血漿中顯著降低。此外，在發(fā)生重大創(chuàng)傷疾病、嚴(yán)重?zé)齻?、外科手術(shù)甚至各種形式的癌癥時降鈣素原的水平也會快速地升高。即便如此，降鈣素原可以幫助醫(yī)師適當(dāng)?shù)乜s小治療方案。

經(jīng)過反復(fù)試驗證明，降鈣素原普遍地對于嚴(yán)重細菌感染有很高的特異度(90%～98%)。Limper等[13]證實傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白、白細胞、紅細胞沉降率)沒有足夠的敏感性和特異性來指導(dǎo)治療方案。到目前為止，降鈣素原已經(jīng)成為指導(dǎo)治療過程中最重要的臨床標(biāo)志物，特別是在嚴(yán)重細菌感染和系統(tǒng)性炎癥疾病?，F(xiàn)如今，降鈣素原已經(jīng)成為全世界各種醫(yī)院的炎性標(biāo)志物，它可以幫助醫(yī)師更早地判定感染的發(fā)生并評估系統(tǒng)性炎癥的嚴(yán)重程度。

Lee[7]推薦通過一個規(guī)定的算法應(yīng)用抗生素，分別從“強烈推薦”“推薦”到“不鼓勵”“強烈反對”。通過多個獨立小組的隨機對照試驗、前瞻性研究和重復(fù)驗證證實這種算法是可行并且安全的。當(dāng)降鈣素原<0.1 μg/L時，細菌感染可能性很小，可暫時不應(yīng)用抗生素，考慮重復(fù)測試降鈣素原；降鈣素原在0.1～0.25 μg/L時，細菌感染可能性小，在不同情況下應(yīng)考慮應(yīng)用抗生素；降鈣素原在0.25～0.5 μg/L時，細菌感染可能性大，應(yīng)規(guī)律應(yīng)用抗生素，并重復(fù)測試降鈣素原；降鈣素原>0.5 μg/L時，應(yīng)規(guī)律應(yīng)用抗生素，并根據(jù)臨床癥狀調(diào)整抗生素的種類和劑量。

2降鈣素原在COPD中的研究進展

Rothberg等[14]系統(tǒng)地回顧了COPD患者抗生素治療狀況，發(fā)現(xiàn)住院前2 d未給予抗生素治療的患者有更高的住院病死率和治療失敗率，而且更可能需要機械通氣。另外，作者又提出降鈣素原可以作為評估COPD嚴(yán)重程度及其預(yù)后的標(biāo)志。

Daubin等[15]對32例COPD患者血漿中降鈣素原水平進行了初步研究，結(jié)果顯示有3例(9%)的降鈣素原<0.1 μg/L，有7例(22%)降鈣素原在0.1～0.25 μg/L，有22例(69%)降鈣素原>0.25 μg/L。大約10%(3/32，降鈣素原<0.1 μg/L)的患者幾乎檢測不到細菌感染，相反超過50%的患者(4/7，降鈣素原>0.1 μg/L)細菌感染的概率較高。這個試驗數(shù)據(jù)表明以降鈣素原>0.1 μg/L 為截斷值更有指導(dǎo)意義。

Montero等[16]設(shè)計了一個評估感染多重耐藥銅綠假單胞菌的COPD患者預(yù)后的試驗，結(jié)果顯示繼發(fā)多重耐藥銅綠假單胞菌感染的COPD患者病死率增加。該試驗證實多重耐藥銅綠假單胞菌感染不僅降低了患者的生存率，而且也嚴(yán)重地威脅公共衛(wèi)生健康，因此發(fā)現(xiàn)一個準(zhǔn)確且敏感的生物標(biāo)志物(如降鈣素原)是至關(guān)重要的，同時可以有效地降低抗生素使用時間。

Pazarli等[17]設(shè)計了一項隨機對照試驗比較COPD穩(wěn)定期及急性加重期降鈣素原的水平，試驗中共納入118例COPD患者，其中包括68例(58%)急性加重期患者(病例組)和50例(42%)穩(wěn)定期患者(對照組)。結(jié)果顯示病例組降鈣素原的平均水平[(0.19±0.02) μg/L]明顯高于對照組，且病例組患者接受治療后降鈣素原水平明顯下降。

此外，Rammaert等[6]也證實降鈣素原>0.24 μg/L(19/52，36%)比降鈣素原≤0.24 μg/L(11/64，17%)的COPD患者有更高的病死率，作者總結(jié)后認為降鈣素原可以獨立預(yù)測COPD急性加重導(dǎo)致的病死率。

Falsey等[18]將240例COPD患者納入試驗，COPD組只有17%的患者降鈣素原≥0.25 μg/L，將0.25 μg/L作為截斷值，細菌和病毒感染的特異度為96%，靈敏度為31%，但是不能區(qū)分是病毒或細菌感染。隨后Stolz等[19]證實降鈣素原≥0.25 μg/L對細菌感染有更高的特異度(97.7%)，并且需要抗生素治療。

謝嵐等[20]設(shè)計試驗研究降鈣素原對COPD抗生素治療的指導(dǎo)作用。試驗中96例COPD患者被隨機分為降鈣素原指導(dǎo)治療組(n=48，降鈣素原組)，和經(jīng)驗治療組(n=48，對照組)。降鈣素原組分別在抗生素治療前及治療后第5、7、10日檢測降鈣素原水平，降鈣素原組根據(jù)降鈣素原水平使用抗生素(降鈣素原≥0.25 μg/L使用抗生素，降鈣素原<0.25 μg/L停用抗生素)，對照組根據(jù)臨床癥狀及醫(yī)師的經(jīng)驗使用抗生素。主要觀察兩組抗生素使用率和抗生素使用時間，其次觀察兩組臨床有效率、住院時間、有創(chuàng)機械通氣率、病死率和醫(yī)療費用等。結(jié)果顯示，降鈣素原組比對照組抗生素使用率降低(77.08% 比95.83%)。降鈣素原組抗生素療程大多在7～10 d，而對照組大多在10 d甚至更多。兩組的臨床有效率、住院病死率和有創(chuàng)機械通氣率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而降鈣素原組的抗生素使用率、抗生素使用時間、住院時間和醫(yī)療費用均低于對照組。得出結(jié)論，降鈣素原指導(dǎo)COPD抗生素使用可以減少抗生素暴露，縮短住院時間，降低醫(yī)療費用。

Stolz等[21]的試驗中發(fā)現(xiàn)，降鈣素原指導(dǎo)COPD抗生素使用降低了44%的抗生素處方率。Christ-Crain等[22]和Schuetz等[23]也證實降鈣素原指導(dǎo)COPD抗生素組比對照組的處方率明顯降低(87%比38%，70%比49%)。最近的文獻報道，降鈣素原指導(dǎo)COPD抗生素使用縮短住院時間(降鈣素原指導(dǎo)COPD抗生素組平均2.5 d，標(biāo)準(zhǔn)臨床治療組平均5.1 d)[24]。這些數(shù)據(jù)和文獻證明降鈣素原在COPD急性加重時扮演著重要的角色，它可以安全、有效地指導(dǎo)抗生素使用。

3降鈣素原與其他生物標(biāo)志物的比較

Stolz等[19]比較COPD急性加重(病例組)時炎癥標(biāo)志物的變化。病例組降鈣素原水平(0.19±0.02)μg/L、白細胞(9.4±0.43)×109/L、中性粒細胞(69.9±1.22)×109/L、C反應(yīng)蛋白(44.7±5.92) mg/L和紅細胞沉降率(28.4±2.65) mm/1 h 明顯高于對照組。隨后Corradi等[25]也發(fā)現(xiàn)降鈣素原和C反應(yīng)蛋白可以提高COPD的診斷率，并有效地評估預(yù)后情況。這些數(shù)據(jù)說明這些炎癥標(biāo)志物在COPD中發(fā)揮重要作用。

Bafadhel等[26]發(fā)現(xiàn)降鈣素原和C反應(yīng)蛋白在區(qū)分急性呼吸道疾病方面比臨床嚴(yán)重程度評分和中性粒細胞計數(shù)更可靠，而且C反應(yīng)蛋白能更有效地評估COPD的治療及預(yù)后。Daniels等[27]和Lacoma等[28]也觀察到C反應(yīng)蛋白對細菌感染更敏感。此外，低水平的降鈣素原不建議使用抗生素。由此可知，降鈣素原指導(dǎo)COPD抗生素使用可以有效、安全地減少抗生素暴露。

Foushee等[8]收集大量文獻總結(jié)出繼發(fā)細菌感染時降鈣素原水平會顯著增加，根據(jù)降鈣素原增加的程度可以區(qū)分是細菌感染或其他發(fā)病機制引起的炎癥，而且降鈣素原在決定是否抗生素治療中起到至關(guān)重要的作用。曾有研究者觀察降鈣素原和C反應(yīng)蛋白預(yù)測細菌感染的效果，發(fā)現(xiàn)降鈣素原有更高的特異度和靈敏度，以1.5 μg/L 為截斷值時，降鈣素原的靈敏度為54%，而以0.5 μg/L為截斷值時，降鈣素原有更高的特異度(>90%)。當(dāng)降鈣素原和C反應(yīng)蛋白同時作為細菌感染的標(biāo)志物時，其特異度為93%，靈敏度為50%。

通過各種研究表明，降鈣素原在預(yù)測細菌感染時有更多的優(yōu)點(如指導(dǎo)抗生素使用)。大多數(shù)炎癥標(biāo)志物會受到糖皮質(zhì)激素或非甾體消炎藥的影響，但是降鈣素原幾乎不受影響。此外，C反應(yīng)蛋白和其他生物標(biāo)志物在某些并發(fā)癥(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、痛風(fēng)和斯蒂爾病)可能會升高，而降鈣素原在這些情況下不受影響。最后分析得出結(jié)論，降鈣素原可以更有效地指導(dǎo)COPD抗生素使用，C反應(yīng)蛋白能更準(zhǔn)確地評估COPD的預(yù)后[29]。

4降鈣素原的局限性

每次降鈣素原測量都可能出現(xiàn)假陽性或假陰性的結(jié)果；不同病原體可能會導(dǎo)致降鈣素原水平上調(diào)；一些局部細菌感染可能不會使降鈣素原水平發(fā)生明顯變化；抗生素預(yù)處理可能會對降鈣素原水平產(chǎn)生一定的影響。此外，某些特殊情況(如自身免疫疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷后、某些并發(fā)癥、心源性休克和無細菌感染的系統(tǒng)性炎癥等)降鈣素原可能被檢測到。到目前為止，雖然有足夠的證據(jù)支持降鈣素原指導(dǎo)抗生素降級治療，但指導(dǎo)抗生素升級治療仍不確定[5,7,10]。

5小結(jié)

近年來關(guān)于COPD急性加重及其全身影響的研究顯著增加，降鈣素原作為診斷及評估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用，目前有大量臨床試驗評估降鈣素原指導(dǎo)COPD患者抗生素治療的臨床效果和安全性。盡管降鈣素原可以作為指導(dǎo)COPD患者抗生素治療的標(biāo)志物，但需要克服它的局限性?，F(xiàn)在仍需要進一步的研究來證實降鈣素原指導(dǎo)COPD患者抗生素治療的特異性和敏感性。

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Effect of Procalcitonin-Guided Treatment on Antibiotic Use and Outcome in Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseGAOWei，HUOJian-min.(DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) is a natural event in the course of COPD and is a leading cause of associated morbidity and mortality worldwide.Testing for biomarkers marker,such as procalcitonin(PCT) has emerged as an important tool for the diagnosis and guided antibiotic therapy of patients with COPD.However,questions remain regarding the potential role of PCT to guide therapy in patients with COPD.Here we address the underlying assumptions and the existing evidence supporting a PCT guided approach to antibiotic therapy of COPD in and out of China.

Key words：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； Procalcitonin； Antibiotic；

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-16編輯：樓立理

基金項目：黑龍江省自然科學(xué)基金(H201350)；哈爾濱市科技攻關(guān)項目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.008

中圖分類號:R56

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2324-04