孫保中，楊希營(yíng)，雋兆東

(濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，山東 濰坊，261053)

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論著

脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素對(duì)布比卡因中毒羊血流動(dòng)力學(xué)的影響

孫保中，楊希營(yíng)，雋兆東※

(濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，山東 濰坊，261053)

摘要：目的探討脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素對(duì)布比卡因中毒羊血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法選擇健康成年雄性綿羊18只，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、腎上腺素組及對(duì)照組，每組6只。應(yīng)用布比卡因建立心臟毒性模型，其中腎上腺素組給予單次靜脈注射25 μg腎上腺素治療，聯(lián)合組給予30%的脂肪乳劑后靜脈注射25 μg腎上腺素治療，對(duì)照組給予等體積的生理鹽水。比較中毒羊在布比卡因注射前(T0)、中毒造模成功時(shí)(T1)、停止輸注布比卡因后5 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、60 min (T5)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[心排血量、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率、中心靜脈壓(CVP)、平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)]的變化情況，同時(shí)記錄中毒后MAP恢復(fù)至布比卡因注射前80%時(shí)所需的時(shí)間(T80%MAP)。結(jié)果聯(lián)合組心排出量、MAP、心率在T1下降，T2即大幅度升高，至T5時(shí)基本達(dá)到T0水平，腎上腺素組則在T1下降，從T2開(kāi)始緩慢上升，至T5時(shí)較T0降低，而對(duì)照組從T1下降，T2~T5升高較緩慢，T5時(shí)較T0降低很多。CVP在聯(lián)合組T1上升，T2開(kāi)始下降，并一直持續(xù)下降至T5，較接近T0水平，腎上腺素組T1升高，T2逐漸下降，至T5下降較聯(lián)合組慢，對(duì)照組T1～T2升高，T3～T5下降，聯(lián)合組、腎上腺素組和對(duì)照組心排出量、MAP、心率、CVP在組間、時(shí)間點(diǎn)、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。MPAP在組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。聯(lián)合組、腎上腺素組及對(duì)照組的T80%MAP分別為(19.5±3.4) min、(32.8±6.5) min和(41.9±6.3) min,聯(lián)合組T80%MAP的時(shí)間短于腎上腺素組和對(duì)照組(t=4.441，P=0.000；t=7.642,P=0.000)，而腎上腺素組又短于對(duì)照組(t=3.158,P=0.000)。結(jié)論與單一腎上腺素相比，脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素能更好地改善布比卡因中毒羊的血流動(dòng)力學(xué)，縮短心功能恢復(fù)時(shí)間，緩解心臟中毒癥狀。

關(guān)鍵詞：脂肪乳劑；腎上腺素；布比卡因；血流動(dòng)力學(xué)

布比卡因是局部麻醉中經(jīng)常應(yīng)用的長(zhǎng)效局部麻醉藥，如果其誤注入血管可引起嚴(yán)重的心臟抑制，而腎上腺素能有效對(duì)抗布比卡因所致的心臟毒性[1]；脂肪乳劑能有效復(fù)蘇布比卡因引起的心臟停搏[2]。本研究采用脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素治療布比卡因中毒羊，觀察用藥后羊血流動(dòng)力學(xué)的變化，以期了解兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能否更有效地對(duì)抗布比卡因的心臟毒性。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1動(dòng)物選擇普通級(jí)健康成年雄性綿羊(山東濰坊醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，普通環(huán)境下飼養(yǎng)，發(fā)育良好，皮毛光澤，皮膚無(wú)破傷，無(wú)感染、脫毛、蓬亂現(xiàn)象，無(wú)腹部膨大、無(wú)腹瀉，瞳孔清晰、結(jié)膜無(wú)充血；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào)：魯WFKA 20100364)18只，月齡1～6個(gè)月，平均(2.7±0.6)個(gè)月，體質(zhì)量16～28 kg，平均(21.0±4.3) kg，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組、腎上腺素組和對(duì)照組，每組6只。聯(lián)合組體質(zhì)量16～27 kg，平均(20.8±4.2) kg，月齡1～6個(gè)月，平均(2.7±0.6)個(gè)月；腎上腺素組體質(zhì)量17～28 kg，平均(21.2±4.5) kg，月齡2～6個(gè)月，平均(2.8±0.7)個(gè)月；對(duì)照組體質(zhì)量17～28 kg，平均(21.0±1.5) kg，月齡1～5個(gè)月，平均(2.5±0.8)個(gè)月，各組動(dòng)物的體質(zhì)量及月齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2儀器與試劑戊巴比妥鈉(上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)，100 mg/支，批號(hào)：201007172X)；維庫(kù)溴銨(成都天臺(tái)山制藥有限公司，4 mg/支，批號(hào)：2010082240)；乳酸鈉林格注射液(吉林康乃爾制藥有限公司，500 mL/支，批號(hào)：20109063A)。BS-185動(dòng)物呼吸機(jī)(上海益聯(lián)科教設(shè)備有限公司)；A-Pulse CASPal中心動(dòng)脈壓測(cè)量?jī)x(健資科技有限公司)；心排血量檢測(cè)儀(M8003A，荷蘭皇家飛利浦電子公司)。

1.2方法實(shí)驗(yàn)前1日，動(dòng)物禁食不禁飲。實(shí)驗(yàn)均于次日清晨9：00開(kāi)始，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腹腔靜脈注射戊巴比妥鈉35 mg/kg。麻醉起效后，固定綿羊于實(shí)驗(yàn)操作臺(tái)上，開(kāi)放靜脈，氣管插管成功后連接動(dòng)物呼吸機(jī)，維持麻醉：維庫(kù)溴銨0.08 mg/(kg·h)、戊巴比妥鈉5 mg/(kg·h)，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始至結(jié)束滴注乳酸鈉林格注射液8 mL/(kg·h)。穿刺雙側(cè)股動(dòng)脈成功后置管連接動(dòng)脈壓測(cè)量?jī)x。經(jīng)左、右前肢靜脈置管建立輸液通道，將四腔漂浮導(dǎo)管置入右頸外靜脈，連接心排血量監(jiān)測(cè)儀。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)MedLab 6.0生物信號(hào)自動(dòng)采集處理系統(tǒng)獲得。

1.3布比卡因心臟毒性模型的制備和治療動(dòng)物監(jiān)測(cè)建立成功后穩(wěn)定30 min，自左前肢靜脈持續(xù)泵入0.5%布比卡因 0.5 g/(kg·min)，待平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)降至布比卡因注射前的60%，且出現(xiàn)室性期前收縮、傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過(guò)速等心電圖變化時(shí)說(shuō)明布比卡因心臟毒性模型建立成功[3]，停止輸入布比卡因。其中腎上腺素組動(dòng)物經(jīng)右前肢靜脈單次靜脈注射25 μg腎上腺素。聯(lián)合組經(jīng)右前肢靜脈注射30%的脂肪乳劑3 mL/kg負(fù)荷劑量、2 min內(nèi)注射完畢，再以0.3 mL/(kg·min)速度，持續(xù)滴注10 min；脂肪乳劑滴注結(jié)束后，單次靜脈注射25 μg腎上腺素。對(duì)照組動(dòng)物經(jīng)右前支靜脈單次注射等容量生理鹽水。

1.4監(jiān)測(cè)指標(biāo)分別記錄中毒羊在布比卡因注射前(T0)、中毒造模成功時(shí)(T1)、停止輸注布比卡因后5 min(T2)、15 min (T3)、30 min(T4)、60 min(T5)時(shí)的心排血量、MAP、心率、平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，同時(shí)記錄中毒后MAP恢復(fù)至布比卡因注射前80%時(shí)所需的時(shí)間(T80%MAP)。

2結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造模成功前后血流動(dòng)力學(xué)變化情況聯(lián)合組心排出量、MAP、心率在T1下降，T2即大幅度升高，至T5時(shí)基本達(dá)到T0水平，腎上腺素組則在T1下降，從T2開(kāi)始緩慢上升，至T5時(shí)較T0降低，而對(duì)照組從T1下降，T2-T5升高較緩慢，T5時(shí)較T0降低很多。CVP在聯(lián)合組T1上升，T2開(kāi)始下降，并一直持續(xù)下降至T5，較接近T0水平，腎上腺素組T1升高，T2逐漸下降，至T5下降較聯(lián)合組慢，對(duì)照組T1～T2升高，T3～T5下降，聯(lián)合組、腎上腺素組和對(duì)照組心排出量、MAP、心率、CVP在組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。MPAP在組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　三組布比卡因中毒綿羊模型的心排血量、MAP、心率、CVP、MPAP在不同時(shí)間點(diǎn)的比較　±s)

MAP：平均動(dòng)脈壓；CVP：中心靜脈壓；MPAP：平均肺動(dòng)脈壓；1 mmHg=0.133 kPa;T0：布比卡因注射前：T1：中毒造模成功時(shí)；T2：停止輸注布比卡因后5 min；T3：停止輸注布比卡因后15 min；T4：停止輸注布比卡因后30 min；T5：停止輸注布比卡因后60 min

2.2三組布比卡因中毒動(dòng)物模型T80%MAP的比較情況聯(lián)合組、腎上腺素組及對(duì)照組的T80%MAP分別為(19.5±3.4) min、(32.8±6.5) min和(41.9±6.3) min,三組T80%MAP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=65.419，P=0.000)；其中聯(lián)合組的T80%MAP較腎上腺素組、對(duì)照組顯著縮短(t=4.441，P=0.000；t=7.642,P=0.000)，而腎上腺素組較對(duì)照組也顯著縮短(t=3.158,P=0.000)。

3討論

研究表明，輸入布比卡因后能引起動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué)改變,并使動(dòng)物發(fā)生心律失常[4]。本研究結(jié)果顯示，輸入布比卡因至造模成功時(shí)，動(dòng)物的心排血量、MAP及心率明顯降低，CVP、MPAP則升高，且心排血量的下降幅度較血壓更為明顯，當(dāng)MAP降至泵入布比卡因前的60%時(shí)，心排血量已下降至輸入布比卡因前的35%～45%，這是由于血壓受多種因素影響，心排血量減少既會(huì)使血壓下降，還會(huì)使外周血管阻力增加，進(jìn)而減少了MAP的下降幅度，這與國(guó)外相關(guān)研究的結(jié)果一致[5]。

腎上腺素是臨床搶救心搏驟停的常用藥物，具有增強(qiáng)心肌力、增加外周血管阻力、提高心排血量等作用。Vandycke和Martens[6]研究發(fā)現(xiàn)，急性布比卡因中毒所引起的心肌抑制作用很容易被增加的外周血管阻力所掩蓋，進(jìn)而導(dǎo)致心臟停搏，故在心臟中毒早期，及時(shí)給予腎上腺素能預(yù)防心臟停搏的發(fā)生。但腎上腺素過(guò)量會(huì)引起心功能不全、心肌損傷及心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，在確保腎上腺素劑量安全的前提下，應(yīng)盡可能提高心肌收縮力，增加心排血量，這對(duì)于提高心搏驟停的復(fù)蘇成功率尤其重要。研究表明，脂肪乳劑能在一定程度上減輕臨床局部麻醉藥的中毒癥狀，并認(rèn)為其可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮解毒作用[7]：①脂肪池機(jī)制：輸注脂肪乳劑后，血漿中會(huì)形成脂肪相，其可將組織中的部分布比卡因轉(zhuǎn)入脂肪相，從而降低局部組織中的藥物濃度。②代謝機(jī)制。布比卡因會(huì)使脂肪酸無(wú)法進(jìn)入心肌線粒體，導(dǎo)致心肌不能合成ATP，隨著ATP的消耗，心肌收縮力降低，心排血量減少。脂肪乳劑可逆轉(zhuǎn)布比卡因?qū)€粒體脂肪運(yùn)輸?shù)囊种谱饔?，保證了心肌ATP的供應(yīng)。因此推測(cè)脂肪乳劑與腎上腺素聯(lián)合可增強(qiáng)抵抗布比卡因?qū)π呐K的抑制作用。

本研究結(jié)果顯示，三組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心排血量、MAP、心率、CVP、在組間、不同時(shí)間點(diǎn)、組間·不同時(shí)點(diǎn)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在造模成功時(shí)心排血量、MAP及心率降低，而后逐漸升高，而CVP和MPAP則逐漸降低，且聯(lián)合組動(dòng)物的心排血量、MAP、心率、CVP及MPAP在T5時(shí)較其他兩組更接近T0，同時(shí)研究還顯示,聯(lián)合組T80%MAP顯著短于腎上腺素組，而腎上腺素組T80%MAP顯著短于對(duì)照組，說(shuō)明脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素對(duì)布比卡因心臟毒性的抵抗作用具有協(xié)同作用，其能顯著縮短血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)恢復(fù)至正常的時(shí)間。結(jié)合本研究結(jié)果可以認(rèn)為，腎上腺素與脂肪乳劑聯(lián)合可更好地抵抗布比卡因?qū)?duì)心臟的毒性作用。

綜上所述，與單一腎上腺素相比，脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素能更好地改善布比卡因中毒所引起的血流動(dòng)力學(xué)變化，縮短心肌功能恢復(fù)時(shí)間，緩解動(dòng)物的心臟中毒癥狀。但兩者聯(lián)合應(yīng)用是否能在臨床上獲得相同或更好的效果，以及劑量的選擇、給藥方式對(duì)療效的影響，尚需通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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2009～2013年《醫(yī)學(xué)綜述》在醫(yī)學(xué)綜合類期刊的主要指標(biāo)與排名情況

來(lái)源：《中國(guó)科技期刊引證報(bào)告》(核心版)

Effect of Fat Emulsion and Epinephrine on Hemodynamics of Bupivacaine Intoxicated SheepSUNBao-zhong,YANGXi-ying,JUANZhao-dong.(DepartmentofAnesthesiology，WeifangMedicalCollege,Weifang261053,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of fat emulsion and epinephrine on hemodynamics of bupivacaine intoxicated sheep.MethodsEighteen healthy adult male sheep were selected and divided into combination group,epinephrine group and control group by random number table method,six sheep in each group.Cardiotoxicity models were established by bupivacaine.The epinephrine group was treated by 25 μg epinephrine once,the combination group was treated by 30% fat emulsion combined with 25 μg epinephrine,the control group was given same capacity physiological saline.The hemodynamics indexes which included cardiac output,mean arterial pressure(MAP),heart rate,central venous pressure(CVP),mean pulmonary arterial pressure(MPAP) were compared among the three groups at the same points of before injection of bupivacaine (T0),after successful modeling (T1),5 min after stopping injection of bupivacaine (T2),15 min after stopping injection of bupivacaine (T3),30 min after stopping injection of bupivacaine (T4),60 min after stopping injection of bupivacaine (T5).And the time of MAP returning to 80% of before bupivacaine injection after intoxication (T80%MAP) was recorded.ResultsCardiac output,MAP and heart rate of the combination group at T1 decreased,but increased significantly from T2，reaching T0 level at T5,of the epinephrine group at T1 decreased,but increased gradually from T2，lower than T0 at T5,of the control group at T1 decreased,but increased slowly from T2-T5,but T5 was much lower than T0 CVP of the combination group at T1 increased significantly,at T2，T3，T4，T5 gradually decreased till T0 level,of the epinephrine group at T1 increased,but gradually decreased since T2,slowe than the combination group,of the control group increased during T1-T2,decreasded during T3-T5. The cardiac output, MAP,heart rate,CVP among the three groups,at different time points,different groups and groups· different time points had statistically significant difference(P<0.05);MPAP at different time points,different groups and groups·different time points had no statistically significant difference(P>0.05).The T80%MAPof combination group,epinephrine group and control group were (19.5±3.4) minutes,(32.8±6.5)minutes and(41.9±6.3)minutes respectively,combination group was shorter than that of epinephrine group and control group (t=4.441,P=0.000,t=7.642,P=0.000),and epinephrine group was shorter than control group(t=3.158,P=0.000).ConclusionCompared with single epinephrine,fat emulsion and epinephrine can better improve the hemodynamics indexes of bupivacaine intoxicated sheep,shorten myocardial function recovery time,and release the heart poisoning symptoms.

Key words:Fat emulsion; Epinephrine; Bupivacaine; Hemodynamics

收稿日期：2014-11-14修回日期：2015-03-04編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金課題(ZR2012HM080)；濰坊醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新基金(K1302009)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.046

中圖分類號(hào)R614

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2620-03