陸益民，奚肇慶

(1．江蘇大學附屬昆山市第一人民醫(yī)院，江蘇昆山215300;2．南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇南京210029;3．南京中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，江蘇南京210029)

溫熱病毒目前認為是造成風溫肺熱的主要病因，是一種急性熱病，病勢發(fā)展由邪在肺衛(wèi)，到痰熱瘀毒阻滯，最后導(dǎo)致熱邪傷陰。在風溫肺熱病所致的重癥肺炎，病情重，西醫(yī)治療病死率高。祖國傳統(tǒng)中醫(yī)在病因病機及診斷治療上經(jīng)過長期的臨床實踐，取得了長足的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肺炎日益受到認可。

1 風溫肺熱病(重癥肺炎)的定義

風溫肺熱病其實是兩種病的合稱，即風溫病和肺熱病的合稱，現(xiàn)代中醫(yī)研究認為風溫肺熱病是外感風熱邪毒，加上機體自身內(nèi)在的正氣不足，無法抵御外邪，導(dǎo)致外邪內(nèi)侵，一般好發(fā)于冬春兩季;主要表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咳痰、脈數(shù)、舌紅苔黃或白為主癥，而西醫(yī)的診斷大多為急性支氣管炎、支氣管周圍炎和急性肺炎等。風溫肺熱病是呼吸系統(tǒng)比較常見的疾病，經(jīng)過多年的研究表明中藥對于治療風溫肺熱病已經(jīng)取得了很好的效果［1］。肺炎根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學給予的定義一般指由機體免疫損傷、外界理化因素、病原微生物、藥物食物過敏等所致的肺部炎癥，包括終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥。重癥肺炎的定義目前仍然存在不同的爭議，一般認為指嚴重的肺部感染伴有嚴重的中毒癥狀或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥［2］。臨床上重癥肺炎患者常伴面赤，頭脹痛，痰黏或黃，口干欲飲，汗泄不暢，身熱較著，咳嗽，咳嗽，舌紅，苔黃膩、脈滑數(shù)。重癥肺炎作為呼吸科常見的重癥之一，其分類很多，通?？煞譃橹匕Y醫(yī)院獲得性肺炎和重癥社區(qū)獲得性肺炎［3］，最常見的是發(fā)熱，特別是持續(xù)性高熱，病情加重時可累及多個器官，造成多器官功能衰竭，導(dǎo)致病情進展快、病死率高，其中病死率在重癥社區(qū)獲得性肺炎最高，可以達到50%左右［4］，而相對更加嚴重的重癥醫(yī)院獲得性肺炎病死率最高，可以達到70%［5］。

2 中醫(yī)藥退熱的復(fù)方制劑在緩解風溫肺熱病中的意義

肺炎的常見癥狀包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，而發(fā)熱是的防御機制啟動后表現(xiàn)出的體溫上升反應(yīng)，往往與體內(nèi)的疾病過程相關(guān)。輕度的發(fā)熱可提高機體各種酶的活性，增強巨噬細胞吞噬病菌發(fā)熱能力及抗體的產(chǎn)生，增強機體抗病毒、抗細菌的能力。但重癥肺炎患者常伴持續(xù)的高熱可導(dǎo)致機體各種酶的活性的下降，引起機體代謝障礙和各系統(tǒng)功能紊亂。體溫作為肺炎病情發(fā)展整個過程的一個重要觀察指標，體溫曲線的變化與患者病情的變化趨勢是基本相符的，可用于對患者病情的判斷、治療效果的評價和患者病情預(yù)后的估計［6］。對于肺炎的發(fā)熱，目前臨床上常用抗生素和退熱藥，前者從抗菌的基礎(chǔ)上從根本上治療肺炎，但是長期應(yīng)用導(dǎo)致病菌已對越來越多的抗生素耐藥，后者由于退熱藥對患者自身的胃腸道不良反應(yīng)常較大，患者常服用退熱藥后自身出汗較多，若同時水分補充少，很容易造成補液不足引起虛脫，對于部分有胃腸道病史的患者來說更難耐受。而目前中藥口服制劑認為臨床毒副作用較小，患者耐受程度較高，所以充分發(fā)揮中醫(yī)藥在退熱方面的作用，研究中醫(yī)藥的退熱復(fù)方制劑對幫助臨床上緩解重癥肺炎有重要的指導(dǎo)意義和參考價值。

因此，目前對發(fā)熱的具體機制及其調(diào)控，以及退熱藥物的選擇一直是研究的熱點［7］。發(fā)熱是指致熱原使體溫調(diào)定點上移引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，即發(fā)熱激活物→作用于某些細胞(產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞)→產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原→產(chǎn)生中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)→作用于中樞體溫調(diào)節(jié)點→調(diào)定點上移→機體增加產(chǎn)熱而減少散熱→體溫調(diào)節(jié)性升高。在發(fā)熱中起重要作用的內(nèi)生致熱源包括 IL－1β，TNF－α，IL－6，和 IFN－α 和 γ，具有明顯的致熱作用［8］。IL－1參與菌體脂多糖誘導(dǎo)的發(fā)熱。Kozak等［9］敲除IL－1β基因發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的發(fā)熱中，KO小鼠24 h內(nèi)的發(fā)熱峰值較對照組明顯減小，提示IL－1β是一種重要的致熱性細胞因子。同時，他們發(fā)現(xiàn)用小劑量LPS可引起野生型小鼠中等發(fā)熱，但不引起IL－6敲除KO小鼠出現(xiàn)發(fā)熱;大劑量LPS使兩種小鼠出現(xiàn)相似程度的發(fā)熱，提示IL－6在LPS誘導(dǎo)發(fā)熱中起重要作用，但依賴于LPS劑量。動物實驗表明靜脈注射TNF－α可誘導(dǎo)大鼠發(fā)熱，其血漿IL－1、IL－6濃度升高，提示TNF－α致熱作用可能通過誘導(dǎo)IL－1、IL－6的合成實現(xiàn)。

中藥制劑可用于調(diào)節(jié)體內(nèi)細胞因子的分泌和產(chǎn)生已被多項科學研究證明，這些被調(diào)節(jié)的細胞因子主要包括IL－1β、TNF－α、IL －6、、IL －8、黏附分子等。如葛根湯能抑制 PGE2、IL－1β、TNF－α的活性［10］。外周血單核細胞分泌產(chǎn)生腫瘤壞死因子可被皂甙甲有效抑制，皂甙甲還能抑制IL－1和TNF產(chǎn)生［11］。血漿TNF－α、IL－6和IL－8水平在使用錦紅湯后出現(xiàn)顯著降低，但患者IL－2水平出現(xiàn)明顯升高，表明其可抑制過度炎癥反應(yīng)。于強等［12］研究發(fā)現(xiàn)在進行西醫(yī)治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，聯(lián)合白虎湯和復(fù)方大承氣湯，對于具有陽明熱證及陽明實證的患者血漿ET、TNF－α、IL－6和IL－10的表達水平可顯著降低。

3 中藥制劑對感染性疾病的體外抑菌試驗

目前研究發(fā)現(xiàn)多種中藥或中藥制劑對感染性疾病均具有較好的治療作用［13－14］:①中藥活血化瘀、利濕、清熱、解毒等作用輔助抗生素治療減少了抗菌藥的應(yīng)用劑量;②對于不能應(yīng)用抗菌藥的人群如老年人、幼兒或是體質(zhì)過敏等因素，選擇中藥是很好的。早期研究表明清熱類中藥對抗感染具有良好的作用，吳立夫［15］報道認為其原因是清熱類中藥主要以清熱解毒藥和清熱燥濕藥為主，均不同程度地存在抑菌或抗菌作用的中藥成分。王榮福等［14］上海第一醫(yī)學院專家早在1979年的體外抗菌研究表明穿心蓮、魚腥草、四季青和新桉葉四種中藥均有有一定程度的抑菌效果特別是對金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌、肺炎球菌和大腸桿菌。重要的抑菌效果如蒲公英煎劑的最小抑菌濃度對金黃色葡萄球菌僅為1∶2［16］;地錦草煎劑的最小抑菌濃度對金黃色葡萄球菌為1∶16［17］;大青葉和板藍根煎劑的最小抑菌濃度對鉤端螺旋體的最低濃度為1∶100［18］;黃連煎劑的最小抑菌濃度對金黃色葡萄球菌為1∶128［16］，對志賀痢疾桿菌、斯密茲氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌和宋內(nèi)氏痢疾桿菌的最小抑菌濃度為1∶50～100，對鼠傷寒桿菌、腸炎桿菌的最小抑菌濃度為1∶5［17］。刁憬瑜［19］對中藥復(fù)方制劑的抑菌效果進行了研究，結(jié)果表明由黃柏、黃連、大黃等7種中藥組成重要復(fù)方制劑對金黃色葡萄球菌有明顯的抑菌作用，經(jīng)測定表明兩兩組方要比單味用藥藥效增強2倍的有5種組方，4倍的有1種組方;由三味中藥組成復(fù)方制劑抑菌作用比單味用藥藥效增強2倍的有1種組方;由四味藥組成的復(fù)方制劑作用比單味用藥藥效增強二倍的有4種組方;由五味中藥組成的復(fù)方制劑作用比單味用藥藥效增強二倍的有2種組方［17］。

4 白虎人參湯合復(fù)方薤白膠囊治療重癥肺炎的研究

白虎加人參湯的起源、組方和功效:最早記載白虎加人參湯的史書見于漢·張仲景《傷寒論》，組方主要由石膏、知母、粳米、甘草、人參等，經(jīng)過煮沸后熬成湯藥，具有清熱瀉火、補充元氣、生津止渴等功效，主要用于治療患者高熱，煩躁，口渴，大量出汗，脈搏洪大，觀察舌苔黃厚而干燥，患者怕吹風，背部怕冷等癥狀［20］。之所以為溫熱病，是因為患者受到各種病邪如溫毒、濕熱、溫熱等入侵機體后，由于正氣不足，導(dǎo)致病邪進入三焦而發(fā)生的急性熱病，患者主要表現(xiàn)高熱、口渴，其中上焦多是該熱病的起源之處，達到中焦后患者疾病進入鼎盛時期，往往病重，病邪撤退后往往傷及下焦，在整個熱病的過程中以熱盛為特點［21］。痰熱腑實證感受溫毒、溫熱、濕熱等病邪而發(fā)生的急性熱病，其病多因三焦失衡所致，上焦常是起病之處，盛于中焦，最后傷及下焦，痰熱腑實證常以熱盛為其主要特點。張錫純云石膏“為清陽明胃腑實熱之圣藥，無論內(nèi)傷、外感用之皆效，即他臟腑有實熱者用之亦效”［22］。在方劑中石膏為主藥，需重用，石膏辛甘大寒，辛能走表，解肌退熱，甘寒生津止咳，大寒清瀉陽明氣分之實熱，清熱除煩，使熱清而津不傷，由于知母苦寒質(zhì)潤，具有滋陰潤燥、生津止渴的特性，可取其滋陰涼潤的功效，既可以輔助石膏用于退熱，又可以用于防止陽明之熱太久后導(dǎo)致陰損。方中甘草潤肺止咳、瀉火解毒，取其甘緩的特性，延長石膏的寒涼功效;粳米益脾胃、除煩渴，粳米經(jīng)過碾磨后得白色漿汁能調(diào)和石膏等藥與胃的適應(yīng)性。四味中藥，相輔相成，可使溫熱病熱盛的特性歸于和平，有效地應(yīng)用此方劑可用于挽救病危的患者［23］。人參是多年生草本植物，喜陰涼，別稱是黃參、地精、神草、百草之王;生，微涼，甘苦;熟，甘，溫;其功能大補元氣，固脫生津，養(yǎng)心安神，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智，補脾益肺，是補虛濟弱之良藥。方中人參品性礅溫，可以用于補充機體喪失的元氣，用于安神，養(yǎng)心，益肺，補脾，是用來治療熱病傷陰之后的良藥。白虎加人參在《溫病條辨》中被認為是治療高熱痰熱壅肺證關(guān)鍵［24］。姜召等［25］認為白虎加人參湯組方與白虎湯比較多一味人參，從病機上來分析，其煩渴不解，是汗出津傷，再加上脈洪大，陽隨汗泄，勢必氣津兩傷。加一味人參，益氣生津，解煩除渴，此謂正治。周友紅等［18］研究白虎湯復(fù)方對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌的抑菌效果，通過試管內(nèi)藥液稀釋法和平皿法觀察白虎湯復(fù)方抑菌效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白虎湯復(fù)方對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌的最小抑制濃度分別是2.5和31．3 mg/mL，最低殺菌濃度分別為31．3和50 mg/mL，表明白虎湯復(fù)方具有很強的抑菌效果對金黃色葡萄球菌及肺炎雙球菌。鄒路等［26］研究了白虎湯抑菌的具體作用機制，其研究對象是支原體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白虎湯對可通過改變細胞膜形態(tài)和通透性有效抑制繁殖期的支原體增殖，其最小抑制濃度是0．047 g/mL和最低殺菌濃度是0．094 g/mL。

奚肇慶［27］最早開發(fā)研制成功復(fù)方薤白膠囊，由姜半夏10 g、黃連3 g、薤白12 g、瓜蔞12 g組成，由瓜蔞薤白半夏湯衍生而來，具有宣痹、通陽、化痰、理氣、平喘、止咳等功效，主要用于治療急性發(fā)作的慢性支氣管炎，患者主要表現(xiàn)為咳痰，氣喘、咳嗽、胸悶氣短，胸痛，胸滿，舌苔黃厚而膩，脈呈現(xiàn)滑脈。方中薤白味辛苦，宣痹，通陽，泄?jié)幔的?瓜蔞性寒微苦，質(zhì)滑潤，清涼瀉火、化痰散結(jié);半夏化痰，燥濕，降逆止嘔，開結(jié)，通壅，豁痰，展氣;酒可以行藥勢，通血脈;黃連可以輔助瀉熱化痰，合薤白可祛除熱邪瘀積，合瓜蔞、半夏清熱化痰。中醫(yī)認為高熱痰熱壅肺證患者是由于肺部受到熱邪入侵，痰火阻塞氣道導(dǎo)致痰不能排出同時加重肺部感染，中醫(yī)癥狀表現(xiàn)為持續(xù)性的高熱，面紅耳赤，即使大量發(fā)汗后高熱不能緩解，氣喘，咳嗽，咳黃濃痰，胸痛，煩躁，口渴，大便偏干，便秘，小便色澤發(fā)黃伴疼痛，舌苔赤紅，苔薄黃膩，脈搏弦滑。其病理病機本質(zhì)與“痰”“火”相關(guān)，常因外在因素邪氣入侵或體內(nèi)正氣不足，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血運行不暢，導(dǎo)致痰阻于經(jīng)絡(luò)之中，郁積而發(fā)熱。楊仁旭等［28］針對復(fù)方薤白膠囊進行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)其可散結(jié)痰祛、宣通胸陽、化阻于胸痹中的痰，行阻于經(jīng)絡(luò)內(nèi)的氣，消除痰瘀，使得氣行血行，氣血暢達，使痰熱郁肺型患者得到有效治療。冷報浪等［29］通過反復(fù)的研究發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)在使用復(fù)方薤白膠囊治療一段時間后，其炎性細胞特別是中性粒細胞的浸潤出現(xiàn)了顯著的下降，表明復(fù)方薤白膠囊的服用可抑制氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，其機制可能是減少炎癥細胞對刺激原的反應(yīng)，減少血小板激活因子(PAF)和NO釋放。

至今為止，經(jīng)多年的臨床及實驗證實許多傳統(tǒng)中藥均具有良好的抗炎作用，且毒副作用小。有研究表明野黃芩苷具有顯著的抗炎作用，其機制是通過抑制PGE2的合成減輕炎癥反應(yīng)［30］。周軍等［31］認為，葛根湯發(fā)揮抗炎作用也是通過抑制炎癥區(qū)域的PGE2表達含量實現(xiàn)的。有實驗證實，白藜蘆醇可間接或直接抑制COX－1從而導(dǎo)致PGs的合成減少，抑制炎癥反應(yīng)［32］。施旭光等［33］研究發(fā)現(xiàn)白虎湯加桂枝可用過可降低小鼠腹腔毛細血管通透性，對大白鼠肉芽腫、足跖腫及巴豆油致小鼠耳腫脹等炎癥反應(yīng)有抑制作用;灌服白虎湯1 h可使酵母液致熱大白鼠體溫迅速下降，且可持續(xù)4 h以上。

總之，復(fù)方薤白膠囊可能可以用于降低患者內(nèi)生致熱源的產(chǎn)生，達到清熱解毒的效果，而白虎加人參湯聯(lián)合使用復(fù)方薤白膠囊可增強治療風溫肺熱病重癥肺炎患者療效。

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