陳 佳 綜述，梅浙川審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

·綜 述·

食管胃底靜脈曲張出血預(yù)防性使用抗菌藥物研究進(jìn)展

陳 佳 綜述，梅浙川△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

肝硬化；出血;食管和胃靜脈曲張；抗菌藥物預(yù)防

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化最常見的并發(fā)癥，其在肝硬化患者中的發(fā)生率為每年10%～20%[1]。出血后的患者仍有較高的再出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)報(bào)道再出血發(fā)生率為60%，首次出血事件后1～2年的病死率為30%[2]。由于更為有效的內(nèi)鏡及藥物的運(yùn)用已使得靜脈曲張出血引起的6周病死率由1981年Graham等報(bào)道的42%下降至現(xiàn)在的20%[3]。有研究指出，靜脈曲張出血的患者預(yù)防性使用抗菌藥物可以減少早期再出血的風(fēng)險(xiǎn)而增加存活率[4-5]。

1 預(yù)防性使用抗菌藥物的相關(guān)研究及指南

1999年Bernard等[6]對(duì)肝硬化消化道出血早期預(yù)防性使用抗菌藥物4～10 d的患者行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗菌藥物可降低感染率及增加短期存活率。2010年Chavez-Tapia等[7]得到了同樣的結(jié)果。2011年Chavez-Tapia等[8]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化消化道出血患者預(yù)防性使用抗菌藥物組與對(duì)照組比較：病死率(RR=0.79，95%CI： 0.63～0.98)，由細(xì)菌感染引起的病死率(RR=0.43，95%CI：0.19～0.97)，細(xì)菌感染率(RR=0.35，95%CI：0.26～0.47),再出血率(RR=0.53，95%CI：0.38～0.74)，進(jìn)而得出結(jié)論預(yù)防性使用抗菌藥物可顯著減少細(xì)菌感染，減少全因病死率、細(xì)菌感染引起的病死率、再出血事件。2007年美國(guó)肝硬化食管靜脈曲張破裂出血處理指南[9]、我國(guó)2008年肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張出血的防治共識(shí)[10]，以及2010年意大利de Franchis等[11]共識(shí)均將肝硬化靜脈曲張出血預(yù)防性使用抗菌藥物作為1級(jí)推薦。

2 預(yù)防性使用抗菌藥物降低肝硬化靜脈曲張出血的機(jī)制

肝硬化消化道出血后發(fā)生感染的概率更高[12]，且感染以革蘭陰性菌最常見。細(xì)菌釋放內(nèi)毒素入血，內(nèi)毒素可刺激肝內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶過度表達(dá)，從而產(chǎn)生大量NO，同時(shí)內(nèi)毒素血癥可直接或間接通過激活枯否細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)等誘發(fā)產(chǎn)生大量的NO，NO具有使血管平滑肌松弛，擴(kuò)張動(dòng)靜脈的作用[13]。革蘭陽(yáng)性菌也可通過肽聚糖或脂肽引起巨噬細(xì)胞等釋放IL-1、IL-6、TNF-ɑ[14]。另有研究指出，NO擴(kuò)張內(nèi)臟動(dòng)脈(腸系膜動(dòng)脈)的作用顯著強(qiáng)于內(nèi)臟靜脈(門靜脈)，從而增加了門脈血流量參與了高動(dòng)力循環(huán)[15]。Goulis等[16]認(rèn)為感染可通過增加肝竇內(nèi)壓力及改變止血過程而促使出血發(fā)生。首先，內(nèi)毒素通過誘導(dǎo)內(nèi)皮素及可能引起血管收縮的環(huán)氧合酶產(chǎn)物增加肝內(nèi)抵抗，使得門脈壓力增加。其次，內(nèi)皮素可使肝星狀細(xì)胞收縮引起肝內(nèi)阻力增加。再次，內(nèi)毒素可刺激內(nèi)皮NO的產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板異常聚集及止血失敗[17]。最后，細(xì)菌感染可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放肝素樣物質(zhì)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在肝硬化感染的患者中測(cè)得肝素樣物質(zhì)大量增加，而當(dāng)感染解除后又可恢復(fù)正常[16]。以上因素及肝硬化后，肝臟本身對(duì)上述物質(zhì)的清除能力下降、組織纖溶酶原激活物增加，使得凝血功能進(jìn)一步受損[14]。所以可通過使用抗菌藥物減少細(xì)菌感染，降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 目前預(yù)防性使用抗菌藥物仍存在的問題

3.1 是否每個(gè)患者均需預(yù)防性使用抗菌藥物 美國(guó)指南推薦肝硬化消化道出血的每個(gè)患者均需使用。但La Mura等[18]提出因?yàn)榧韧嗥C萃分析均未對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估，可能存在一部分患者預(yù)防使用抗菌藥物可降低再出血風(fēng)險(xiǎn)，而另一些患者不能由此獲益。Cirera等[19]研究表明腸道細(xì)菌移位主要與肝功能有關(guān)，Child C級(jí)患者中發(fā)生率為30%，Child B級(jí)8%，Child A級(jí)3%，而腸道細(xì)菌移位為肝硬化患者感染的重要來源?？赡艽嬖诟喂δ芮闆r不同，預(yù)防性使用抗菌藥物的效果不同的情況，但目前仍缺乏對(duì)肝功能分級(jí)后的多中心隨機(jī)對(duì)照研究或薈萃分析可以回答此問題。

3.2 預(yù)防性使用抗菌藥物種類的選擇 目前各大指南都推薦首選喹諾酮類，也可選擇頭孢類抗菌藥物。但隨著喹諾酮在肝硬化患者中的廣泛運(yùn)用，目前耐藥情況如何？一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的肝硬化患者細(xì)菌感染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：自發(fā)性腹膜炎是最常見的感染，長(zhǎng)期服用諾氟沙星但卻發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的患者，培養(yǎng)出對(duì)喹諾酮耐藥的革蘭陰性菌的比例為50%，而未長(zhǎng)期預(yù)防用藥的患者培養(yǎng)出對(duì)喹諾酮耐藥的細(xì)菌的比例為16%[20]。幸運(yùn)的是，這些對(duì)喹諾酮耐藥的細(xì)菌對(duì)3代頭孢比較敏感。并發(fā)現(xiàn)由革蘭陽(yáng)性菌引起的感染逐漸增多。最近一項(xiàng)法國(guó)肝硬化患者預(yù)防性使用抗菌藥物的全國(guó)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)：消化道出血預(yù)防性使用喹諾酮的占48.2%，3代頭孢27.7%，阿莫西林克拉維酸22.2%[21]。但目前預(yù)防性使用抗菌藥物最主要問題為細(xì)菌對(duì)喹諾酮耐藥。那目前應(yīng)該如何選擇抗菌藥物呢？Fernndez等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于失代償性肝硬化患者消化道出血預(yù)防性使用抗菌藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了諾氟沙星與頭孢曲松的效果，發(fā)現(xiàn)感染在諾氟沙星組與頭孢曲松組發(fā)生概率為(26.0%vs. 11.0%，P=0.03)，頭孢曲松的效果優(yōu)于諾氟沙星。2013年Wu等[23]比較了頭孢唑林與頭孢曲松的效果，發(fā)現(xiàn)兩種抗菌藥物在預(yù)防感染方面，在肝功能Child A級(jí)的患者中無明顯差異(93.1%vs. 90.9%,P=0.641)，但在Child B及Child C級(jí)的患者中有選擇頭孢曲松的重要趨勢(shì)(77.8%vs. 87.5%,P=0.072)；Child B及Child C級(jí)的患者使用頭孢唑林再出血率高于頭孢曲松(66.7%vs. 25.0%,P=0.011)，但在Child A級(jí)中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.0%vs. 40.9%,P=0.376)。故指出：在Child B及Child C級(jí)的患者中使用頭孢曲松較頭孢唑林能更有效的降低感染及再出血率，但在Child A級(jí)患者中無明顯差異。另外，Vlachogiannakos等[24-25]證明口服不吸收的抗菌藥物利福昔明可降低門脈壓力，降低再出血率。但目前尚無薈萃分析比較各類抗菌藥物的效果。隨著預(yù)防性抗菌藥物的廣泛使用，肝硬化患者細(xì)菌感染的類型也發(fā)生著變化。肝功能情況不同，既往使用抗菌藥物的病史不同，均會(huì)影響預(yù)防性使用抗菌藥物的效果。Chavez-Tapia等[8]指出，除非有新的證據(jù)指向一種特殊的抗菌藥物，否則抗菌藥物的選擇需根據(jù)患者的特點(diǎn)及特定的條件如可用性、耐藥性、費(fèi)用等綜合考慮。

3.3 預(yù)防性使用抗菌藥物的時(shí)間 目前預(yù)防性使用抗菌藥物的推薦意見均為消化道出血后短期使用，美國(guó)指南明確指出最長(zhǎng)7 d。Vlachoqiannakos 等[26]對(duì)肝硬化上消化道出血患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，隨訪終點(diǎn)為最后一次隨訪、死亡、行肝臟移植。發(fā)現(xiàn)發(fā)生感染的患者6周內(nèi)病死率更高(P<0.01)。而存活時(shí)間大于6周的患者，病死率與之前是否發(fā)生感染無關(guān)，年齡及Child-Pugh分值是其預(yù)測(cè)因子。并得出結(jié)論：細(xì)菌感染與出血控制失敗及早期病死率有關(guān)，但不影響患者的最終結(jié)局。但是，最近Vlachogiannakos等[25]研究利福昔明在肝硬化患者中長(zhǎng)期使用的效果。該試驗(yàn)隨訪終點(diǎn)為：服藥5年，死亡或肝臟移植，共有23名患者納入實(shí)驗(yàn)組，與對(duì)照組相比，長(zhǎng)期服用利福昔明可以減少靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)(35%vs. 59.5%,P=0.011)。利福昔明為利福霉素的衍生物，口服后基本不吸收(吸收入血的比例小于0.4%)，腸道內(nèi)藥物濃度高，且為廣譜抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性的需氧及厭氧菌均有高的抗菌活性。全身不良反應(yīng)少，且有研究指出未發(fā)現(xiàn)利福昔明引起細(xì)菌耐藥[27]。該文章為口服不吸收抗菌藥物在終末期肝硬化患者的長(zhǎng)期使用提供了有利證明，但該文章所有研究對(duì)象均為Child分級(jí)B或C級(jí)且有腹水的患者，最終僅有23名患者納入實(shí)驗(yàn)組，樣本量相對(duì)較少，且長(zhǎng)期使用利福昔明是否會(huì)造成腸道細(xì)菌微生態(tài)失衡，導(dǎo)致真菌感染、細(xì)菌耐藥，在何種肝功能情況下使用更有利等問題均需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。肝硬化靜脈曲張出血可短期預(yù)防性使用抗菌藥物，而長(zhǎng)期使用口服不吸收抗菌藥物是否可像非選擇性β受體阻滯劑一樣成為靜脈曲張患者的預(yù)防性用藥，有待日后試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語

肝硬化靜脈曲張出血，可通過預(yù)防性使用抗菌藥物，減少感染概率，降低再出血率及病死率，但目前在具體使用中仍有很多問題需進(jìn)一步細(xì)化以助臨床實(shí)施，特別是肝功能對(duì)預(yù)防性使用抗菌藥物的影響。因?yàn)榭咕幬镩L(zhǎng)期使用可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，且有研究表明使用抗菌藥物不能改變肝硬化患者的最終結(jié)局，故目前不推薦長(zhǎng)期使用抗菌藥物。但肝硬化患者易發(fā)生腸道細(xì)菌移位、感染，加重門脈高壓，引起出血、腹水，誘發(fā)肝性腦病等多種肝硬化并發(fā)癥。肝硬化患者長(zhǎng)期口服不吸收抗菌藥物利福昔明的文章，讓長(zhǎng)期使用抗菌藥物成為可能，此觀點(diǎn)期待多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Garcia-Tsao G,Bosch J.Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J].N Engl J Med,2010,362(9):823-832.

[2]García-Pagán JC,Bosch J.Prevention of variceal rebleeding[J].Lancet,2003,361(9376):2245.

[3]O′Brien J,Triantos C,Burroughs AK.Management of varices in patients with cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013,10(7):402-412.

[4]Hou MC,Lin HC,Liu TT,et al.Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage:a randomized trial[J].Hepatology,2004,39(3):746-753.

[5]Jun CH,Park CH,Lee WS,et al.Antibiotic prophylaxis using third Generation cephalosporins can reduce the risk of early rebleeding in the first acute gastroesophageal variceal hemorrhage:a prospective randomized study[J].J Korean Med Sci,2006,21(5):883-890.

[6]Bernard B,Grangé JD,Khac EN,et al.Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding:a meta-analysis[J].Hepatology,1999,29(6):1655-1661.

[7]Chavez-Tapia NC,Barrientos-Gutierrez T,Tellez-Avila FI,et al.Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding[J].Cochrane Database Syst Rev,2010(9):CD002907.

[8]Chavez-Tapia NC,Barrientos-Gutierrez T,Tellez-Avila F,et al.Meta-analysis:antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding-an updated Cochrane review[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(5):509-518.

[9]Garcia-Tsao G,Sanyal AJ,Grace ND,et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J].Am J Gastroenterol,2007,102(9):2086-2102.

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)．肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)(2008,杭州)[J]．內(nèi)科理論與實(shí)踐，2009，4(2)：152-158．

[11]de Franchis R,Baveno V Faculty.Revising consensus in portal hypertension:report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension[J].J Hepatol,2010,53(4):762-768.

[12]Bernard B,Cadranel JF,Valla D,et al.Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients:a prospective study[J].Gastroenterology,1995,108(6):1828-1834.

[13]張丕利，梁擴(kuò)寰，尹朝禮，等．肝硬化患者血中一氧化氮水平及其產(chǎn)生機(jī)制研究[J]．中華內(nèi)科雜志，1997，36(1)：26-28．

[14]Wong F,Bernardi M,Balk R,et al.Sepsis in cirrhosis:report on the 7th meeting of the International Ascites Club[J].Gut,2005,54(5):718-725.

[15]余慶．一氧化氮與肝硬化門脈高壓癥[J]．國(guó)外醫(yī)學(xué)：外科學(xué)分冊(cè)，1995，16(3)：135-137．

[16]Goulis J,Patch D,Burroughs AK.Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding[J].Lancet,1999,353(9147):139-142.

[17]Vivas S,Rodriguez M,Palacio MA,et al.Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding[J].Dig Dis Sci,2001,46(12):2752-2757.

[18]La Mura V,Garcia Pagan JC.Antibiotic prophylaxis during bleeding for portal hypertension[J].Aliment Pharmacol Ther，2011,34(8):1032-1033.

[19]Cirera I,Bauer TM,Navasa M,et al.Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis[J].J Hepatol,2001,34(1):32-37.

[20]Fernández J,Navasa M,Gómez J,et al.Bacterial infections in cirrhosis:epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis[J].Hepatology,2002,35(1):140-148.

[21]Thevenot T,Degand T,Grelat N,et al.A French National survey on the use of antibiotic prophylaxis in cirrhotic patients[J].Liver Int,2013,33(3):389-397.

[22]Fernández J,Ruiz Del Arbol L,Gómez C,et al.Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage[J].Gastroenterology,2006,131(4):1049-1056.

[23]Wu CK,Wang JH,Lee CH,et al.The outcome of prophylactic intravenous cefazolin and ceftriaxone in cirrhotic patients at different clinical stages of disease after endoscopic interventions for acute variceal hemorrhage[J].PLoS One,2013,8(4):e61666.

[24]Vlachogiannakos J,Saveriadis AS,Viazis N,et al.Intestinal decontamination improves liver haemodynamics in patients with alcohol-related decompensated cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(9):992-999.

[25]Vlachogiannakos J,Viazis N,Vasianopoulou P,et al.Long-term administration of rifaximin improves the prognosis of patients with decompensated alcoholic cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2013,28(3):450-455.

[26]Vlachogiannakos J,Sklavos P,Viazis N,et al.Long-term prognosis of cirrhotics with an upper gastrointestinal bleeding episode:does infection play a role?[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(8 Pt 2):e438-444.

[27]Gerard L,Garey KW,Dupont HL.Rifaximin:a nonabsorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2005,3(2):201-211.

陳佳(1989-)，在讀碩士，主要從事消化系統(tǒng)疾病診療方面研究。△

,Tel:13608338519;E-mail：meizhechuan@21cn.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.01.046

R453.2

A

1671-8348(2015)01-0125-03

2014-08-11

2014-10-18)