陳家駒，沈朝勇，張 波

(四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610041)

胃腸間質(zhì)瘤發(fā)病及耐藥機(jī)理的研究進(jìn)展

陳家駒，沈朝勇，張 波

(四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610041)

胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，外科手術(shù)是其主要的治療方式，但多數(shù)患者術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。伊馬替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑可明顯改善患者的預(yù)后。然而隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，GIST耐藥不可避免地成為影響患者預(yù)后的重要因素。GIST發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，基因突變類型多樣，因此個(gè)體化治療顯得尤為重要。對(duì)于GIST發(fā)病機(jī)理及耐藥機(jī)理的不斷探索，有助于找到更有效的治療策略，改善患者的預(yù)后。

胃腸間質(zhì)瘤；發(fā)病機(jī)理；原發(fā)耐藥；繼發(fā)耐藥；伊馬替尼

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)發(fā)病率為1.0～2.0/10萬(wàn)人口不等，僅占胃腸道惡性腫瘤的1%，是胃腸道最常見(jiàn)的間葉組織來(lái)源腫瘤。GIST可發(fā)生于消化道的任何部位，最常發(fā)生于胃(60%～70%)，其次是小腸(20%～30%)，胃腸外如腸系膜、網(wǎng)膜、腹膜后組織等處也可發(fā)生；以50～60歲為高發(fā)年齡，無(wú)明顯性別差異，多因腹痛、梗阻及消化道出血而發(fā)現(xiàn)，約20%～25%無(wú)癥狀者因其原因而發(fā)現(xiàn)[1-2]。GIST來(lái)源于cajal細(xì)胞(ICC)或者具有向ICC分化功能的未分化細(xì)胞(干細(xì)胞)，其發(fā)病的關(guān)鍵因素是獲得功能性突變的KIT和PDGFRA受體酪氨酸激酶異?；罨Ｓ捎贕IST對(duì)常規(guī)化療不敏感，手術(shù)切除仍是其主要的治療手段，進(jìn)展轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)法手術(shù)切除者，其預(yù)后極差，中位生存期僅6～18個(gè)月，5年生存率小于10%[3-4]。隨著以伊馬替尼為代表的分子靶向藥物的應(yīng)用，其在晚期GIST治療、輔助治療以及術(shù)前治療中的療效得到認(rèn)可，顯著改善了GIST患者的預(yù)后[5]。與此同時(shí)，伊馬替尼的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥問(wèn)題也成為臨床的難題和研究的熱點(diǎn)。本文回顧了近年來(lái)的相關(guān)研究文獻(xiàn)，對(duì)該病發(fā)病機(jī)理及靶向治療耐藥機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GIST發(fā)病機(jī)理

GIST患者中約95%的患者KIT蛋白(CD117)陽(yáng)性非均質(zhì)表達(dá)[6]，KIT是分子量為14 000的跨膜Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族，與受體干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(stem cell factor，SCF)結(jié)合后形成同源或者非同源二聚體激活酪氨酸激酶活性及下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如重要的RAS-RAF-MAPK及PI3K-AKT-mTOR通路)，對(duì)細(xì)胞的增殖分化及功能進(jìn)行調(diào)控[7]。該蛋白分為膜外配體結(jié)合區(qū)段(extracellular domain，EC)、跨膜區(qū)段、胞內(nèi)近膜區(qū)段(juxtamembrane region，JM)和酪氨酸激酶區(qū)段(tyrosine kinase domain，TK)，TK又被一段插入序列分隔為ATP結(jié)合功能區(qū)(TK1)和磷酸轉(zhuǎn)移酶功能區(qū)(TK2)，ATP結(jié)合功能區(qū)是伊馬替尼與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的區(qū)域[8]。

正常情況下KIT處于功能抑制狀態(tài)，在GIST細(xì)胞中KIT/PDGFRA基因發(fā)生功能獲得性突變，KIT可在缺乏配體結(jié)合的情況下發(fā)生自發(fā)性持續(xù)活化并激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤形成。

在85%GIST患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)c-kit突變，包括外顯子11、9、13、17[9]。外顯子11(為近膜區(qū)，抑制酪氨酸激酶受體的二聚化)突變率20%～92%，突變位點(diǎn)集中在密碼子550～599之間；外顯子9(包膜外區(qū))突變率3%～21%，為密碼子501～503的重復(fù)插入，與小腸間質(zhì)瘤和侵襲性生物行為有關(guān)；外顯子13(TK1)突變率0.8%～4.1%，突變位點(diǎn)是密碼子642，與伊馬替尼耐藥有關(guān)[10]，Chen等[11]報(bào)道了外顯子13的V654A導(dǎo)致依馬替尼耐藥；外顯子17突變少見(jiàn)。

PDGFRA基因與c-kit同位于染色體4q12位點(diǎn)，二者突變互斥，其編碼的受體蛋白與KIT結(jié)構(gòu)類似[4]。PDGFRA基因突變發(fā)現(xiàn)于5%～7%的GIST患者，包括外顯子18、12、14，主要集中在外顯子18，影響TK2改變活化環(huán)構(gòu)象，使受體保持持續(xù)活化狀態(tài)。Yi等[12]報(bào)道了外顯子18中的D842V、RD841-842KI、D1842-843IM對(duì)伊馬替尼耐藥，D842Y、D846Y、N848K、Y849K和HDSN845-848P敏感，外顯子12、14突變亦有報(bào)道對(duì)伊馬替尼敏感。

部分患者細(xì)胞內(nèi)未檢測(cè)到c-kit或PDGFRA突變，卻高表達(dá)KIT，并且臨床特征與GIST一致，歸為野生型GIST，這是一類除外c-kit或PDGFRA突變的其他散發(fā)突變引起的GIST的總稱[13]。有BRAF V600E插入突變、乳酸脫氫酶復(fù)合物的缺陷、HRAS和NRAS基因突變引起的GIST的報(bào)道，亦有胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptor，IGFR)過(guò)表達(dá)的野生GIST的研究[14]。

2 耐藥機(jī)理

目前GIST一線治療藥物為甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)，是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其主要的分子靶點(diǎn)為kit、PDGFRA和bcr-al，于2001年被FDA批準(zhǔn)在臨床使用。舒尼替尼作為治療GIST的二線藥物與伊馬替尼相比作用靶點(diǎn)更多，能抑制KIT、PDGFRs、VEGFRs、FLT3和RET等。二者的作用機(jī)理是作為假底物與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合KIT/PDGFRA受體的酪氨酸激酶位點(diǎn)，發(fā)揮阻滯激酶激活和其下游信號(hào)傳導(dǎo)的作用。二者皆是與非激活狀態(tài)的受體結(jié)合。Mena等還報(bào)道了舒尼替尼因?qū)EGFR的抑制從而具有抗腫瘤血管形成的作用。

酪氨酸激酶抑制劑的使用明顯改善GIST預(yù)后，伊馬替尼作為治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移的GIST的一線藥物，約80%的患者在最初接受治療后獲益，應(yīng)答率可達(dá)40%～50%，另有20%～30%的患者可獲疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)時(shí)間延長(zhǎng)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival time，PFS)不超過(guò)2年。Goodman等研究發(fā)現(xiàn)，有40%～50%的患者在接受伊馬替尼治療后2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，發(fā)生伊馬替尼耐藥后的患者接受舒尼替尼治療，其無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survival，PFS)也只有24.1周[15]。因此GIST耐藥問(wèn)題成了其靶向治療方面的難題。

目前的研究認(rèn)為GIST耐藥主要決定因素是KIT/PDGFRA的基因突變，也與基因擴(kuò)增的獲得、雜合性的丟失、旁路的激活以及血漿和細(xì)胞內(nèi)藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的改變有關(guān)。根據(jù)GIST耐藥發(fā)生的時(shí)間，分為原發(fā)性耐藥(primary resistance，早期耐藥)和繼發(fā)性耐藥(delayed resistance，晚期耐藥)。

2.1 原發(fā)性耐藥 原發(fā)性耐藥是指GIST患者用藥后疾病仍然進(jìn)展或疾病穩(wěn)定(SD)時(shí)間小于6個(gè)月。這部分患者占GIST的10%～14%，主要見(jiàn)于kit-9外顯子突變、野生型或PDGFRA18號(hào)外顯子D842V突變患者。其中外顯子9(包膜外區(qū))的突變降低了伊馬替尼與受體激酶區(qū)結(jié)合的牢固程度，Demetri等[16]報(bào)道了此類患者加大伊馬替尼的使用劑量可使其獲益。PDGFRA最常見(jiàn)的是外顯子18突變，Yi等[12]報(bào)道了外顯子12、14突變伊馬替尼敏感，外顯子18中的D842V、RD841-842KI、D1842-843IM對(duì)伊馬替尼耐藥，D842Y、D846Y、N848K、Y849K和HDSN845-848P敏感，可見(jiàn)同一位置的不同突變類型早期耐藥情況有別，其中點(diǎn)突變D842V打開(kāi)了TK2的活化環(huán)，使得KIT蛋白保持穩(wěn)定的活化狀態(tài)而致伊馬替尼無(wú)法與之結(jié)合，最常發(fā)生原發(fā)耐藥。然而，Heinrich等[17]報(bào)道約30%發(fā)生PDGFRA突變的GIST患者對(duì)伊馬替尼治療敏感，其中甚至有D842V患者對(duì)伊馬替尼敏感，原因有待進(jìn)一步研究。對(duì)于野生型GIST，因其可能存在KIT以外的通路異常而誘發(fā)腫瘤，如Agaram等[18]研究發(fā)現(xiàn)，存在于BRAF外顯子15的V600E突變導(dǎo)致RAS/MEK/ERK旁路的異常活化從而發(fā)病的野生型GIST，Tam等在部分野生型患者中發(fā)現(xiàn)有胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptor，IGFR)過(guò)表達(dá)，故對(duì)伊馬替尼耐藥[19]。

2.2 繼發(fā)性耐藥 繼發(fā)性耐藥是部分GIST患者在經(jīng)治療病情穩(wěn)定6個(gè)月之后再次發(fā)生的疾病進(jìn)展，通常在伊馬替尼治療18～24 個(gè)月后出現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)理可能與基因繼發(fā)突變有關(guān)，如KIT13、14和17外顯子突變，有45%～65%的繼發(fā)耐藥患者可檢測(cè)到二次突變，也與KIT受體擴(kuò)增、信號(hào)旁路出現(xiàn)或KIT缺失相聯(lián)系[20]。Liegl等[21]通過(guò)對(duì)14例接受伊馬替尼或舒尼替尼治療后耐藥的GIST患者進(jìn)行基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)83%的患者存在繼發(fā)性基因突變，其中67%的患者在不同的轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本內(nèi)發(fā)現(xiàn)2～5處新的突變，另有34%的患者在同一病灶同時(shí)存在2種新的突變。這說(shuō)明繼發(fā)性突變與突變位點(diǎn)相對(duì)單一的原發(fā)性突變不同，其突變方式呈現(xiàn)為多克隆性和多樣性。

繼發(fā)性突變常發(fā)生在編碼KIT受體氨酸激酶區(qū)段的kit基因外顯子13、14、17或18，突變方式以點(diǎn)突變最常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性突變的發(fā)生也與原發(fā)性突變的基因類型相關(guān)：原發(fā)突變?yōu)閗it-11的GIST較易出現(xiàn)kit繼發(fā)突變，原發(fā)突變?yōu)閗it-9的GIST較少發(fā)生繼發(fā)性突變，野生型kit尚無(wú)kit繼發(fā)性突變的報(bào)道。繼發(fā)突變的耐藥機(jī)理與KIT蛋白的TK1區(qū)發(fā)生突變，無(wú)法和伊馬替尼形成穩(wěn)定的氫鍵或其他結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后影響二者的結(jié)合相關(guān)，如TK1區(qū)T670I、Val654Al突變，導(dǎo)致其無(wú)法和伊馬替尼形成穩(wěn)定的氫鍵，TK2區(qū)Tyr823Asp、D816H/V突變通過(guò)釋放活化環(huán)，使kit受體保持活化構(gòu)象，影響與伊馬替尼結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥[22]。除此之外，Miselli等[23]發(fā)現(xiàn)KIT/PDGFRA基因的過(guò)表達(dá)存在于部分GIST耐藥患者，尤其是野生型GIST發(fā)生耐藥的患者；Rossi等[24]通過(guò)荷瘤小鼠研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼可上調(diào)細(xì)胞膜上整合素信號(hào)通路，使酪氨酸依賴性通道FAK及Src家族激酶激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。Zheng等[25]發(fā)現(xiàn)，耐伊馬替尼GIST同時(shí)發(fā)生了KIT V559D和BRAF V600E突變，提示獨(dú)立于KIT的RAS-RAF-MEK-ERK旁路激活的可能性。Hou等[26]通過(guò)對(duì)耐藥組和敏感組GIST細(xì)胞內(nèi)SCF的表達(dá)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)耐藥后的患者中檢出SCF表達(dá)上調(diào)，而SCF介導(dǎo)的配體依賴途徑是GIST的獨(dú)立發(fā)病機(jī)理之一，與KIT自身磷酸化無(wú)關(guān)，該途徑不能被伊馬替尼所抑制。以上說(shuō)明長(zhǎng)期使用單一靶向藥物治療可能會(huì)誘導(dǎo)激活一些特殊的信號(hào)旁路，從而導(dǎo)致腫瘤再次進(jìn)展。

血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)是預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)性的重要因素，Demetri等[27]通過(guò)檢測(cè)使用伊馬替尼治療第29天的GIST患者的血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)發(fā)現(xiàn)不同血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)的患者擁有不同的預(yù)后：有25%的患者血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于1 100 μg/L，其PFS只有11.3個(gè)月，明顯低于其余患者的30.6月(P=0.002 9)；而且，kit-11突變的患者如果用藥后病情得到控制，其血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)100%高于1 100 μg/L。Berglund等[28]研究發(fā)現(xiàn)耐藥組GIST細(xì)胞內(nèi)藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)明顯偏低。以上研究說(shuō)明，患者用藥后，藥物代謝改變(如ATP結(jié)合載體蛋白ABC表達(dá)的改變)引起的血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)下降，也與GIST耐藥相關(guān)。

3 小 結(jié)

GIST發(fā)病機(jī)理的多樣性提示，對(duì)于GIST患者應(yīng)盡量根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，施行個(gè)體化治療，但是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥問(wèn)題成為影響患者預(yù)后的重要因素。這與GIST的發(fā)病機(jī)理及激酶抑制劑的自身的特點(diǎn)息息相關(guān)，增加藥物劑量和更換二線藥物舒尼替尼，均不能徹底解決問(wèn)題。通過(guò)對(duì)GIST的發(fā)病機(jī)理及耐藥機(jī)理的研究，我們更應(yīng)從源頭上即GIST的發(fā)病機(jī)理及耐藥機(jī)理考慮問(wèn)題，如野生型GIST的診斷是否完全排除了實(shí)際上不屬于GIST的患者，如在新藥開(kāi)發(fā)方面考慮患者突變位點(diǎn)的多克隆型及聯(lián)合用藥患者的耐受性，可否將篩選針對(duì)具有共性的下游關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑靶向藥物列為首要任務(wù)等等。

所幸的是，隨著GIST發(fā)病及藥物治療耐藥相關(guān)機(jī)理的研究，各種新藥及新方案相關(guān)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)不斷進(jìn)行，如多靶點(diǎn)激酶抑制劑索拉非尼、第二代選擇性酪氨酸激酶抑制劑尼洛替尼、抗血管生成藥物莫替沙尼、Hsp90抑制劑IPI-504、AT13387、BKM120、mTOR絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶抑制劑依維莫司等。相信隨著GIST分子機(jī)理的不斷明確，能找到更有效的治療策略，從而改善患者的預(yù)后。

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張波，hxwcwk@126.com

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