盧家靈

臨床上頸肩腰腿痛的首要誘因是椎間盤退變突出，椎間盤退變（IVDD）是其病理基礎(chǔ)，IVDD的原因和退變機(jī)制十分復(fù)雜，其影響因素之間又相互聯(lián)系，除了與椎間盤內(nèi)乳酸堆積、社會(huì)因素（如吸煙）、體重、劇烈運(yùn)動(dòng)等密切相關(guān)外，還有如下幾種因素：（1）氧化應(yīng)激。研究認(rèn)為生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白及酶變性及DNA損傷、導(dǎo)致細(xì)胞功能異常、死亡或凋亡是其毒性作用的表現(xiàn)；退變椎間盤細(xì)胞本身產(chǎn)生NO的同時(shí)加速了自身凋亡，使椎間盤退化[1-4]。（2）炎癥因子。炎癥因子影響椎間盤細(xì)胞活性、膠原蛋白及蛋白多糖的代謝，介導(dǎo)椎間盤組織中血管及神經(jīng)的長(zhǎng)入；介導(dǎo)纖維環(huán)血管長(zhǎng)入而產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀，是腫瘤壞死因子（TNF）-α/核因子（NF）-kB等的作用；白介素（IL）-1可促進(jìn)蛋白多糖的降解，而IL-6可使炎性細(xì)胞聚集，增加細(xì)胞炎癥因子釋放；NO的介導(dǎo)作用抑制軟骨細(xì)胞蛋白多糖合成[5-9]。（3）生物力學(xué)。持續(xù)1~2周的剪切力作用使髓核組織承重能力丟失及纖維環(huán)破壞，誘導(dǎo)其退變[10]。（4）細(xì)胞凋亡因素。Wang F等[11]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞合成II型膠原基質(zhì)蛋白的量和椎間盤軟骨終板細(xì)胞活性隨著凋亡程度的增加而下降；椎間盤細(xì)胞可通過(guò)死亡受體途徑發(fā)生凋亡，導(dǎo)致IVDD發(fā)生[12]。（5）椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路，終板硬化可能是IVDD產(chǎn)生的始動(dòng)因素之一[13]。Gruber等[14]研究也認(rèn)為終板硬化是IVDD的可能因素；但最近有報(bào)道[15]提示，軟骨終板營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散主要與終板孔隙率及擴(kuò)散系數(shù)相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)，椎間盤幾乎都會(huì)發(fā)生退變，只有23%~58%有癥狀的IVDD患者有終板硬化現(xiàn)象。椎間盤營(yíng)養(yǎng)供給下降可能與椎體毛細(xì)血管密度下降相關(guān)，終板硬化并不是IVDD的始發(fā)因素[16]。（6）MMPs與金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs，tissue inhibitors of metalloproteinases）。這兩種物質(zhì)均存在于ECM中，國(guó)內(nèi)已有研究認(rèn)為ECM的變化是椎間盤力學(xué)特性喪失的直接原因[17]。目前MMPs、TIMPs與IVDD相關(guān)性的基礎(chǔ)研究很多，是頸肩腰腿痛診斷、預(yù)防、干預(yù)和治療的熱點(diǎn)，本文就MMPs在IVDD作用相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MMPs的特點(diǎn)

MMPs主要參與ECM的代謝，是ECM降解過(guò)程中必不可少的一類蛋白水解酶，需要Ca2+、Zn2+等金屬離子輔助。特點(diǎn)有：（1）催化機(jī)制依賴于活化中心的Zn2+，有一個(gè)疏水性N-終端序列和一個(gè)高度保守區(qū)PRCGVPD，為MMPs的決定性的多肽；（2）以酶原形式分泌并存在，受內(nèi)源性生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，通過(guò)蛋白水解酶而激活，TIMPs能抑制其活性；（3）結(jié)構(gòu)上有40%~50%同源性；（4）至少能分解一種基質(zhì)。MMPs分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解酶、膜型實(shí)用蛋白酶和其他5個(gè)亞類[18]。起主要作用的是MMP-1、3，MMP-1是膠原酶類，主要降解ó型膠原，而MMP-3是以基質(zhì)中PG和糖蛋白為主要作用底物的基質(zhì)降解酶，在ECM降解過(guò)程中起關(guān)鍵性作用，還可降解ò型膠原的非螺旋區(qū)，使ECM降解加快。

2 MMPs在椎間盤退變中的作用

目前已發(fā)現(xiàn)28種MMPs，而在影響IVDD的ECM中相關(guān)研究較多的MMPs有MMP-1、2、3、7、9、13。沈正清等[19]用半定量RT-PCR和免疫組織化學(xué)法分別檢測(cè)退變和創(chuàng)傷的腰椎間盤髓核中的MMP-3mRNA和MMP-3蛋白，發(fā)現(xiàn)退變的腰椎間盤髓核組織中兩種蛋白的表達(dá)明顯高于創(chuàng)傷者，MMP-3可能作為腰椎間盤退變的重要調(diào)節(jié)因子，參與退變進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)正常髓核內(nèi)有一定量的MMP-9表達(dá)，退變腰椎間盤髓核的MMP-9RNA、蛋白質(zhì)表達(dá)成倍升高，說(shuō)明退變髓核組織MMP-9代謝活躍，與椎間盤退變、突出密切相關(guān)[20]。另有研究表明，在退變椎間盤髓核組織中MMP-2、MMP-14的表達(dá)與椎間盤退變程度呈正相關(guān)，二者參與了椎間盤的退變過(guò)程；該研究還認(rèn)為：椎間盤結(jié)構(gòu)破壞、髓核彈性喪失、椎間盤出現(xiàn)退變，是MMP-2表達(dá)加強(qiáng)、對(duì)組織過(guò)度破壞，引起椎間盤基質(zhì)的降解和蛋白多糖含量下降、組成成分和膠原類型改變的結(jié)果[21]。

李先安等[22]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正常椎間盤標(biāo)本沒(méi)有肉芽組織形成，凸出型及韌帶下型僅有較少肉芽組織，大多數(shù)游離型及經(jīng)韌帶脫出型有肉芽組織，纖維環(huán)和髓核中的肉芽組織形成越多，MMP-1、3的表達(dá)就更強(qiáng)，提示MMP-1、3的表達(dá)差異是臨床不同類型椎間盤突出的生化基礎(chǔ)，游離型及經(jīng)韌帶脫出型較凸出型及韌帶下型的退變程度更為嚴(yán)重。胡峰等[23]檢測(cè)了五組50例正常和凸出不同類型椎間盤軟骨細(xì)胞的MMP-7表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MMP-7在正常椎間盤中陽(yáng)性細(xì)胞率為0.58%~1.72%（陰性表達(dá)），凸出型為13.50%~29.35%（陽(yáng)性表達(dá)），韌帶下型為14.55%~32.58%，經(jīng)韌帶脫出型為71.30%~85.47%，游離型為74.35%~88.65%，椎間盤退變及突出越嚴(yán)重MMP-7表達(dá)越強(qiáng)，說(shuō)明MMP-7與椎間盤的病理改變有關(guān)，MMP-7的增加導(dǎo)致組織降解增強(qiáng)，導(dǎo)致IVDD。

臨床上，破裂型腰椎間盤突出患者有縮小或重吸收現(xiàn)象，認(rèn)為是MMP-3、MMP-7能改變椎間盤基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖、膠原和彈性蛋白等生物大分子的結(jié)構(gòu)、功能及含量，促進(jìn)突出椎間盤重吸收。破裂型腰椎間盤MMP-3、MMP-7表達(dá)較非破裂型更高，這是因?yàn)樗韬私M織突破后縱韌帶進(jìn)入椎管內(nèi)后與血運(yùn)接觸，新生血管侵入，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生炎性因子，進(jìn)一步增強(qiáng)MMP-3、MMP-7的降解作用，促進(jìn)重吸收，國(guó)內(nèi)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一點(diǎn)[24]。

3 MMPs的激活與椎間盤退變

椎間盤組織基質(zhì)中存在許多激活MMPs的因子，正常人和IVDD患者的椎間盤組織均可測(cè)定出MMP-3和IL-1，但在退變椎間盤組織中的MMP-3和IL-1量較正常的要高出很多，推測(cè)在退變椎間盤組織中產(chǎn)生過(guò)量的MMP-3和IL-1與其基質(zhì)過(guò)度降解有關(guān)[25]。在活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，椎間盤內(nèi)注射IL-1β引起MMP-3表達(dá)水平顯著升高，與正常椎間盤內(nèi)MMP-3表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與力學(xué)平衡破壞作用下椎間盤內(nèi)MMP-3表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[26]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用不同劑量的IL-1β刺激體外培養(yǎng)的髓核細(xì)胞，可促進(jìn)髓核細(xì)胞MMP-1、2、9、13的表達(dá)，且隨IL-1β的濃度升高而升高，說(shuō)明通過(guò)IL-1β的介導(dǎo)，促進(jìn)髓核細(xì)胞MMP-1、2、9、13的表達(dá)，加速椎間盤基質(zhì)分解[27]。

退變椎間盤組織中缺氧微環(huán)境可能誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1過(guò)度表達(dá)，HIF-1可能激活MMP-2參與IVDD。因?yàn)樵谕俗冏甸g盤中，HIF-1α、MMP-2的表達(dá)明顯高于正常者，且不同退變程度的表達(dá)也不同[28]。

蛋白水解酶（Cathepsin）-L已被證實(shí)在退變椎間盤組織中有表達(dá)，椎間盤中MMP-3的表達(dá)與所注射Cathepsin-L劑量呈正相關(guān)，說(shuō)明Cathepsin-L可能促進(jìn)MMP-3的激活，推測(cè)Cathepsin-L可能促進(jìn)椎間盤內(nèi)MMP-3的生成，致使椎間盤內(nèi)基質(zhì)降解酶系統(tǒng)平衡被打破，基質(zhì)以降解為主[29-30]。

4 MMPs與TIMPs的平衡與椎間盤退變

MMPs是ECM降解過(guò)程中主要細(xì)胞因子，能降解多糖以外的幾乎所有ECM成分，TIMPs是MMPs的特異性和內(nèi)源性抑制因子之一，可通過(guò)非共價(jià)結(jié)合的方式，與有活性的MMPs 1∶1穩(wěn)定結(jié)合而發(fā)揮作用，TIMPs還有抑制細(xì)胞凋亡、刺激增殖的作用[31-32]。MMPs與TIMPs含量在退變的椎間盤組織中平行增加，TIMP-1及TIMP-2與椎間盤組織的退變聯(lián)系較緊密[33]。

洪祖聰?shù)萚21]研究發(fā)現(xiàn)，TIMP-2在正常椎間盤中有較高表達(dá)，但正常椎間盤的TIMP-2陽(yáng)性率明顯高于MMP-2和MMP-14，推測(cè)椎間盤退變過(guò)程中MMP-2、TIMP-2分別起破壞和保護(hù)作用，認(rèn)為二者在正常椎間盤中處于一種動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)某些因素使MMP-2不斷增加，TIMP-2失去對(duì)MMP-2的抑制時(shí)，平衡關(guān)系破壞，即可能導(dǎo)致腰椎間盤退變。在測(cè)定突出和非突出腰椎間盤標(biāo)本內(nèi)MMP-3和TIMP-1的表達(dá)情況時(shí)，也發(fā)現(xiàn)兩者的不平衡表達(dá)或許是腰椎間盤退變的因素[34]。相關(guān)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)退變椎間盤組織中TIMP-1、TIMP-2隨著MMP-1、MMP-9、MMP-13表達(dá)增加而增加，TIMPs的高表達(dá)能抑制MMPs的表達(dá)[35-36]。

Handa等[37]發(fā)現(xiàn)，在生理負(fù)荷下TIMP-1含量增高，MMP-3降低，ECM中蛋白多糖合成代謝增加，分解代謝降低；當(dāng)高于或者低于生理負(fù)荷時(shí)，MMP-3的含量增高，TIMP-1降低，蛋白多糖的分解高于合成，表明MMPs與TIMPs動(dòng)態(tài)平衡受到機(jī)械負(fù)荷因素影響。

張博等[38]認(rèn)為IVDD過(guò)程中TIMP-2起保護(hù)作用，其升高可能是MMPs降解作用刺激所致，TIMP-2參與MMPs-TIMP-2復(fù)合體的形成，抑制MMPs的作用，椎間盤組織中MMPs/TIMP-2表達(dá)失衡，可能是基質(zhì)降解、椎間盤發(fā)生組織學(xué)退變的重要原因之一。

5 臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀

在診斷和病情判斷方面，金池等[39]應(yīng)用顯微圖像分析系統(tǒng)及免疫組化S-P法檢測(cè)不同臨床病理分型的人腰椎間盤中MMP-7表達(dá)情況，觀察到MMP-7的表達(dá)隨著病變進(jìn)展而增高，與腰椎間盤病變進(jìn)展有關(guān)，但在突破纖維環(huán)后無(wú)變化，表明MMP-7可能通過(guò)影響纖維環(huán)而發(fā)揮作用，認(rèn)為通過(guò)檢測(cè)MMP-7可作為診斷椎間盤突出和了解其退變程度的指標(biāo)。

在IVDD的干預(yù)上，有研究認(rèn)為通過(guò)抑制MMP-7的活性可干預(yù)腰椎間盤退變的進(jìn)程[39]。從發(fā)現(xiàn)IL-1β可顯著增加活體椎間盤內(nèi)MMP-3來(lái)看，若能通過(guò)控制IL-1β的分泌或?qū)笽L-1β的作用以降低MMP-3的分泌，則可抑制椎間盤退變的發(fā)生[27]。

MMPs特異性地降解椎間盤基質(zhì)的作用，目前已被臨床利用來(lái)治療腰椎間盤突出癥，即膠原酶髓核化學(xué)溶解術(shù)。國(guó)內(nèi)學(xué)者設(shè)想能否將MMP-3、MMP-7轉(zhuǎn)移到突出髓核內(nèi)，以加速突出髓核重吸收過(guò)程，從而為治療椎間盤突出癥提供一種新的臨床技術(shù)[24]。目前尚未有MMP-3、MMP-7轉(zhuǎn)移用于椎間盤突出治療的報(bào)道。

在藥物研究方面，謝煒等[40]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)喂服或注射中高劑量的葛根素，可使椎間盤內(nèi)MMP-3含量降低、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1含量增加，推斷葛根素可能減少椎間盤內(nèi)MMP-3生成，促進(jìn)TGF-β1合成，從而延緩椎間盤的退變。

總之，進(jìn)一步探索MMPs功能和作用機(jī)制，可為用TIMPs生物復(fù)合材料干預(yù)和治療IVDD提供理論基礎(chǔ)，通過(guò)抑制MMPs的合成及其酶活性，增加組織中酶抑制物水平，通過(guò)調(diào)節(jié)MMPs和TIMPs的平衡關(guān)系來(lái)控制椎間盤基質(zhì)代謝，是干預(yù)和治療IVDD的一個(gè)研究方向，可能成為臨床干預(yù)和治療IVDD的一種新途徑，有關(guān)問(wèn)題還需更深一步的探索研究。

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