張 震，高冬梅，喬明琦

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250355)

經(jīng)前煩躁癥肝氣郁證發(fā)病機制初探*

張 震，高冬梅，喬明琦△

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250355)

通過對近幾年經(jīng)前煩躁癥(PMDD)肝氣郁證發(fā)病機制的初步探究發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證關(guān)鍵發(fā)病機制在于雌、孕激素分泌異常及其受體(ERα和ERβ)表達異常升高，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、E含量升高，NE含量降低，γ-氨基丁酸(GABA)及其受體水平調(diào)節(jié)紊亂。PMDD肝氣郁證與心理和社會影響因素、微量元素缺陷以及其他方面因素關(guān)系密切。

經(jīng)前煩躁癥;肝氣郁證;四氫孕酮;五羥色胺;γ-氨基丁酸

經(jīng)前煩躁癥(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)又名經(jīng)前焦慮障礙、經(jīng)前心境惡劣障礙，是經(jīng)前期綜合征(PMS)的一種嚴重類型［1］。PMDD肝氣郁證是PMDD的主要證型之一［2］。近年來，對PMDD肝氣郁證發(fā)病機制的研究尚未確切定論，但已有研究發(fā)現(xiàn)該病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，與社會、心理、個人生活習(xí)慣等因素密切相關(guān)，也給我們今后研究PMDD肝氣郁證的發(fā)病機制提供了可靠線索。筆者通過梳理近幾年國內(nèi)外文獻，就PMDD肝氣郁證發(fā)病機制進展綜述如下。

1 激素及其受體是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機制

1.1 雌孕等激素分泌異常

王杰瓊等［3］發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證獼猴模型性激素水平的變化在一定程度上說明孕酮(P)水平下降、催乳素(PRL)含量升高和雌二醇(E2)水平下降可能是PMDD肝氣郁證的發(fā)病機理之一。Bonfiglio JJ等［4］研究表明，皮質(zhì)醇水平含量升高，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)含量增加，邊緣系統(tǒng)中CRH的表達增高也能導(dǎo)致PMDD肝氣郁證的發(fā)生。高慧等［5］發(fā)現(xiàn)，黃體期脫氫表雄酮的增加，孕烯醇酮與別孕烯醇酮的降低，脫氫表雄酮/別孕烯醇酮比值升高，脫氫表雄酮/孕烯醇酮比值升高可能是肝氣郁證PMDD患者郁怒的生物學(xué)因素之一。Malin Gingnell等［6］發(fā)現(xiàn)，PMDD抑郁癥狀患者卵泡期血清孕酮濃度與黃體期右側(cè)杏仁核活性呈正相關(guān)。Segebladh B等［7］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD抑郁患者機體中四氫孕酮的含量比正常人要高，而患者機體中夜間皮質(zhì)醇的含量則比正常人少。Cornelius Schüle等［8］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，四氫孕酮對PMDD肝氣郁證的治療不僅涉及γ-氨基丁酸GABA能機制，可能還包括增強神經(jīng)再生、髓鞘保護以及對HPA軸功能的調(diào)節(jié)作用等方面。由此可以看出，近年來對于PMDD肝氣郁證指標中雌、孕激素的研究已經(jīng)取得一定進展，目前國外對四氫孕酮作用機制的研究為PMDD肝氣郁證提供了新的線索。

1.2 雌激素受體(ERα和ERβ)表達異常升高

陳志恒［9］通過對肝氣郁證模型組大鼠雌激素受體ERβ結(jié)合積極性的研究發(fā)現(xiàn)，該組大鼠頂葉、額葉區(qū)、下丘腦、海馬內(nèi)的ERα蛋白表達水平較正常大鼠顯著上升，ER β與雌激素結(jié)合激活后能降低5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)的活動，使5-HT功能低下，從而形成PMDD肝氣郁證。馬晶等［10］通過束縛造模法和居住入侵造模法實驗發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證的發(fā)生可能與下丘腦、邊緣葉、額葉大腦皮層和海馬ERα和ERβmRNA表達異常升高(P＜0.05)有關(guān)。宋春紅等［11］發(fā)現(xiàn)，下丘腦 VMH區(qū) ERα、ERβ蛋白表達升高可能是PMDD肝氣郁證發(fā)病的中樞機制之一。據(jù)以上研究不難發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(ERα和ERβ)表達異常升高，可能是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機制。

2 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體水平調(diào)節(jié)紊亂是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機制

2.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、腎上腺素(E)含量升高，去甲腎上腺素(NE)含量降低

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是含有芳乙胺結(jié)構(gòu)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)［12］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對PMDD肝氣郁證發(fā)病有重要影響。魏盛［13］發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證組大鼠模型血清中5-HT、DA含量明顯升高，NE含量明顯降低，腦區(qū)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量變化與外周大多相反。張惠云等［14］發(fā)現(xiàn)，肝氣郁證模型大鼠下丘腦中E、DA及5-HT含量顯著升高(P＜0.05或 P＜0.01)，NE水平顯著降低，變化在腦中樞的下丘腦和邊緣葉尤為明顯。毛海燕等［15］通過“頸部帶枷單籠喂養(yǎng)法”來復(fù)制大鼠肝氣郁證模型，同樣發(fā)現(xiàn)5-HT、DA和E均顯著升高，從而揭示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化。Hristina Tovanovica等［16］應(yīng)用PET技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，通過對患者卵泡期和黃體期的外背側(cè)額葉皮層、眶額皮層、前扣帶皮質(zhì)、杏仁核、海馬等腦區(qū)中縫背核的 5-HT 1A受體結(jié)合(5-HT1A recep-for binding)對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組受試者兩期中縫背核變化比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Gonda X等［17］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體與情緒、情感認知和神經(jīng)內(nèi)分泌關(guān)系密切，PMDD患者雌激素濃度升高，中樞5-HT2A受體表達明顯增強，因此5-HT2A被認為與PMDD的抑郁、焦慮、攻擊性等癥狀有密切聯(lián)系。馬晶等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腦中 5-HT2A受體與血小板 5-HT2A受體的藥理學(xué)特性以及基因都非常相近，雌激素能增加5-HTT(5-羥色胺轉(zhuǎn)運體)的結(jié)合率。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)在5-HT神經(jīng)傳遞和女性精神障礙疾病中起重要作用。以上可以看出，雌激素對5-HT系統(tǒng)的影響與PMDD肝氣郁證的發(fā)生有一定聯(lián)系。張克升等［18］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證模型大鼠腦區(qū)5-HTR2C的蛋白表達水平明顯降低，說明5-HTR2C與PMDD肝氣郁證密切相關(guān)。由此我們可以推測，血清中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、DA、E含量升高，NE含量降低，可能是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要機制。

2.2 γ-氨基丁酸(GABA)及其受體水平調(diào)節(jié)紊亂

GABA是哺乳動物與成人腦部主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它參與多種代謝活動。Epperson CN等［19］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者大腦皮質(zhì)GABA水平均受月經(jīng)周期調(diào)節(jié)，大腦皮質(zhì)GABA神經(jīng)元功能及神經(jīng)活性類固醇調(diào)節(jié)紊亂可能是PMDD發(fā)病的病理機制。孫鵬等［20］發(fā)現(xiàn)，PMDD肝氣郁證可以通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬中谷氨酸Glu與γ-氨基丁酸GABA的比值來進行治療。Backstrom T等［21］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性GABA的3種作用機制，即直接作用、耐受效應(yīng)、撤退反應(yīng)中的直接作用能使機體產(chǎn)生PMDD抑郁型的一些癥狀。Bckstrm M等［22］發(fā)現(xiàn)，四氫孕酮是GABA-A受體的一種強有力的受體激動劑，PMDD抑郁癥狀是由于四氫孕酮介導(dǎo)GABA-A受體引起的。Nyberg Sigrid等［23］研究發(fā)現(xiàn)，許多GABA-A受體激動劑如苯二氮卓、酒精、巴比妥類和神經(jīng)活性類固醇已被證明對PMDD具有倒U型作用，即雙相影響情緒和行為。在較高濃度條件下，這些積極的激動劑能夠增強GABA-A的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥物的作用和麻醉作用。綜上，在GABA及其受體的發(fā)病機制研究方面，四氫孕酮的調(diào)節(jié)作用也越來越受到各界關(guān)注。

3 心理和社會影響是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要方面

高冬梅［24］以845名護士、1420名大學(xué)生兩個職業(yè)群體為目標人群，通過對她們進行研究發(fā)現(xiàn)，社會生活事件作為刺激源可以引起PMDD郁怒情志反應(yīng)，是“阻礙個體愿望實現(xiàn)”導(dǎo)致郁怒產(chǎn)生的充分條件。喬明琦等［25］運用艾森克(成人)人格問卷(EPQ)、自評焦慮量表(SAS)、漢密頓自評抑郁量表(SDS)對PMDD肝氣郁證患者進行了個性及情緒評測。研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁證組在EPQ的N向量中得分高于正常對照組，E向量得分則低于正常對照組，肝氣郁證則多抑郁質(zhì)和內(nèi)向。張德利［26］對467例女學(xué)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PMDD發(fā)病與個性相關(guān)，發(fā)病率高但癥狀較輕。EPQ問卷中還發(fā)現(xiàn)，P(精神質(zhì))、E(內(nèi)外向)、L(掩飾)維度與 PMDD呈負相關(guān)，N(神經(jīng)質(zhì))維度呈正相關(guān)。Seeman MV［27］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD作為一種身心疾病，多與精神刺激有關(guān)，受到不公正對待的女性易發(fā)生此病，嚴重者可能導(dǎo)致精神分裂。Hylan TR［28］等對PMDD患者進行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)生活事件引發(fā)的情緒變化也能導(dǎo)致PMDD抑郁型癥狀的發(fā)生。由此可見，心理和社會因素亦可導(dǎo)致PMDD肝氣郁證的發(fā)生。Berlin RE等［29］應(yīng)用The Personality Diagnostic Questionnaire-Revised (PDQ-R)量表進行人格檢驗，結(jié)果提示PMDD抑郁型患者存在人格障礙。從這些研究可以看出，不良心理和社會因素會誘發(fā)或加重婦女PMDD肝氣郁證的發(fā)生。

4 微量元素缺陷是PMDD肝氣郁證發(fā)病的重要原因

現(xiàn)代研究表明，維生素 B6和維生素E可以改善PMDD的某些癥狀，因維生素B6是合成DA和5-HT的輔酶。臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素 B6對減輕PMDD抑郁型癥狀效果顯著，據(jù)此推測PMDD肝氣郁證患者可能存在缺乏維生素B6［30］。還有研究發(fā)現(xiàn)［31］，PMDD患者連續(xù)在2個月經(jīng)周期內(nèi)服用維生素E，精神和軀體癥狀能夠得到明顯改善，推測維生素E缺乏也可能會導(dǎo)致PMDD。其他微量元素鎂、鈣等缺乏也能引起PMDD抑郁型癥狀的發(fā)生。研究表明［32］，PMDD患者體內(nèi)鎂含量與月經(jīng)周期有關(guān)，鎂劑可緩解PMDD患者乳房脹痛、緊張等軀體、精神癥狀，提示鎂含量可能與PMDD的發(fā)病相關(guān)，因此補充鎂對治療 PMDD有一定療效。研究發(fā)現(xiàn)［33］，內(nèi)服鈣劑有助于維生素對 PMDD的治療，故推測體內(nèi)鈣離子水平或許影響 PMDD的發(fā)病。綜上所述，目前對因微量元素缺乏而導(dǎo)致的PMDD抑郁型研究僅是局限在通過臨床用藥之后癥狀得到緩解而得出的假設(shè)，對其深層次發(fā)病機制的研究目前尚未見報道，其微觀作用機理尚需進一步研究。

5 其他因素影響PMDD肝氣郁證發(fā)病機制

李玉真等［34］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者血漿中的前列腺素F2α(PGF2α)水平在黃體期晚期明顯低于正常，前列腺素(PGE)在卵泡中期和黃體中期、PGE2α在卵泡中期及血栓素B2(TXB2)在黃體中期和晚期明顯高于正常，此結(jié)果提示前列腺素代謝異?？赡軙?dǎo)致PMDD。另外，酒精、年齡、膳食結(jié)構(gòu)、吸煙、咖啡因的攝入、生產(chǎn)史和月經(jīng)史、運動、口服避孕藥、性生活不節(jié)等皆與 PMDD的發(fā)病有關(guān)。TARAW［35］對11648名18～55歲婦女進行全國健康訪問調(diào)查，結(jié)果表明酗酒、吸煙、肥胖、低水平教育者比沒有上述原因者更易有PMDD心理和軀體的不適。E.Oral［36］等研究發(fā)現(xiàn)，PMDD組與對照組比較血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和熱休克70kDa蛋白(HSP70)的表達水平有顯著升高，并與血清BDNF和HSP70水平呈明顯正相關(guān)關(guān)系。

6 總結(jié)

綜上所述，PMDD肝氣郁證的發(fā)病原因依然不能夠確定，研究具有多領(lǐng)域、多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點。目前對于該病證的微觀指標研究大多是通過動物實驗得出的結(jié)果，對患病個體病理機制的研究依然不足。故通過對文獻梳理、對發(fā)病機制歸類整理，為以后臨床治療提供理論支持以及實驗依據(jù)。當(dāng)前治療PMDD肝氣郁證藥物的有效作用靶點尚未達成共識，對PMDD肝氣郁證的防治依然未取得突破性進展，這也將是下一步我們要亟待解決的問題。

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Study on the Pathogenesis of Premerstrual Dysphoric Disorder Liver-qi Stagnation Syndrome

ZHANG Zhen，GAO Dong-mei，QIAO Ming-qi△
(Shandong University of TCM，Jinan 250355，China)

Through the preliminary inquiry of pathogenesis of PMDD Liver-qi stagnation syndrome recent years it is found that the key pathogenesis of PMDD liver-qi stagnation syndrome is:female，progesterone secretion abnormally and its receptor(ERα and ERβ)abnormally increased;monoamine neurotrans mitter 5-HT、DA、E content increased，NE content decreased，gamma-aminobutyric acid(GABA)and receptor level adj-ustment disorder;A close relationship with psychological and social factors，trace element deficiency and other aspects.

Premenstrual Dysphoric Disorder;Liver-qi stagnation;allopregnanolone;serotonin;Gamma-aminobutyric acid

R271.11+1

A

1006-3250(2015)06-0768-04

2015-04-07

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)-肝藏象生理病理及情志致病機理研究(2011CB505102)

張 震(1987-)，男，山東濰坊人，在讀碩士，從事肝藏象生理病理及情志致病機理研究。

△通訊作者:喬明琦(1955-)，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，全國第四屆杰出專業(yè)技術(shù)人才，山東省泰山學(xué)者首批特聘教授，從事肝藏象生理病理及情志致病機理研究、情志病證臨床診療規(guī)范研究。