蔣小仙，金　潔

杭州市第一人民醫(yī)院感染科，杭州 310006

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慢性乙型肝炎病毒感染婦女妊娠期抗病毒治療進(jìn)展

蔣小仙，金潔

杭州市第一人民醫(yī)院感染科，杭州 310006

摘要：妊娠期慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治療一直是個(gè)難題。近年來(lái)，關(guān)于妊娠期慢性HBV感染的抗病毒治療報(bào)道越來(lái)越多。本文主要就慢性HBV感染對(duì)生育的影響，抗病毒治療的爭(zhēng)議、利弊、療效和安全性，抗病毒治療的對(duì)象、藥物選擇及隨訪管理進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎病毒感染；妊娠；抗病毒治療

ActaAcadMedSin，2015,37(1)：125-128

乙型肝炎為全世界最常見且流行最廣的傳染病之一，全球有20億人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，其中3.5億為慢性HBV感染者。我國(guó)2010年慢性乙型肝炎防治指南規(guī)定：既往有慢性乙型肝炎病史或HbsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HbsAg和(或)HBV DNA 仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染，并將其分為慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、攜帶者和隱匿性慢性乙型肝炎[1]。在亞洲，HBV感染者中女性約占41.7%～47.6%，其中1/3患者在妊娠前或妊娠期進(jìn)入慢性乙型肝炎活動(dòng)期。而在我國(guó)，約40%～50%的慢性HBV感染者是由母嬰傳播獲得感染[2]。慢性HBV感染婦女妊娠期抗病毒治療問(wèn)題一直是個(gè)難題，也是臨床醫(yī)師必須面對(duì)的實(shí)際問(wèn)題。近年來(lái)，越來(lái)越多的文章在該方面進(jìn)行了探討與研究，本文總結(jié)了該方面的研究進(jìn)展。

慢性HBV感染對(duì)生育的影響

妊娠可能加重慢性乙型肝炎，妊娠期間母體發(fā)生一系列生理變化，可加重原有肝病的負(fù)擔(dān)，使肝損害加重[3]。而HBV感染肝炎活動(dòng)，在妊娠早期可加重妊娠反應(yīng)；在妊娠中期，由于肝臟醛固酮滅活能力下降，妊高癥發(fā)生率高；在妊娠晚期，妊高癥、肝臟功能衰竭、和彌散性血管內(nèi)凝血(dissemiated intravascular coagulation，DIC)則直接威脅母嬰生命?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染與妊娠糖尿病、產(chǎn)前出血、先兆早產(chǎn)、胎兒Apgar評(píng)分降低相關(guān)。而母親HBV感染對(duì)后代的危害也明顯增加。受孕前，HBV能夠通過(guò)受精的方式垂直傳遞給早期胚胎。在胚胎期，孕母子宮內(nèi)膜的感染可影響著床或著床后胎盤的發(fā)育或直接損害發(fā)育中的圍生兒，而母體肝炎活動(dòng)孕育環(huán)境不佳，可導(dǎo)致胚胎發(fā)育障礙、停滯、死胎、畸胎、早產(chǎn)。母嬰傳播是我國(guó)乙型肝炎最主要的傳播途徑，估計(jì)有40%～50%的感染者是因母嬰傳播而感染，如果不接受乙型肝炎疫苗預(yù)防，乙型肝炎母親所生的孩子60%在2年內(nèi)可感染上HBV[4]。

慢性HBV感染婦女妊娠期抗病毒治療的爭(zhēng)議及利弊

對(duì)于娠期婦女抗HBV治療，目前存在不少問(wèn)題及爭(zhēng)議：(1)慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)類藥物抗病毒治療過(guò)程中出現(xiàn)妊娠該如何處理?是終止妊娠，還是停止藥物治療。(2)哪些藥物相對(duì)安全?(3)HBV攜帶者在懷孕過(guò)程中出現(xiàn)肝炎發(fā)作[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高等]，是否需進(jìn)行抗病毒治療?該如何選擇藥物?(4)在現(xiàn)有乙型肝炎疫苗加高效價(jià)免疫球蛋白已確保較好母嬰阻斷率的情況下，為阻斷母嬰傳播在妊娠晚期采用核苷(酸)藥物是否有其真正的臨床價(jià)值和預(yù)防意義?鑒于上述問(wèn)題爭(zhēng)議頗多，很難用指南進(jìn)行規(guī)范，也很難達(dá)成共識(shí)。

如何保證母嬰平安，減少HBV陽(yáng)性母親傳染給下一代，一直是HBV感染家庭困擾、焦慮的問(wèn)題，是醫(yī)生不可回避的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，更是全社會(huì)關(guān)注減少乙型肝炎發(fā)病率的問(wèn)題。母嬰平安首要問(wèn)題是確保肝功能正常，然而，處在免疫清除期(肝炎活動(dòng))的患者，不抗病毒治療，很難保證肝功能正常。通過(guò)抗病毒治療，穩(wěn)定肝功能，創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境才有利于胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)，減少母親肝炎惡化，從而避免一系列并發(fā)癥發(fā)生，保證母親平安，使妊娠能進(jìn)行下去，同時(shí)才可阻斷母嬰傳播。但是，抗病毒治療也存在一定風(fēng)險(xiǎn)，如：藥物對(duì)胎兒發(fā)育的影響(致畸)、藥物不良反應(yīng)對(duì)母嬰的危害。為阻斷母嬰傳播，在妊娠中晚期，母親處于免疫耐受期抗病毒治療有導(dǎo)致耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

慢性HBV感染婦女妊娠期抗病毒治療的療效和安全性分析

關(guān)于妊娠期間給予抗HBV治療的有效性與安全性問(wèn)題，迄今已有較多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)妊娠期間給予某些口服抗HBV藥物是有效和安全的。全球艾滋病母嬰阻斷計(jì)劃的實(shí)施為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及HBV感染的妊娠婦女接受替諾福韋(tenofovir，TDF)和/或拉米夫定(lamivudine，LAM)治療提供了較多的人類安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)美國(guó)抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處(antiretroviral pregnancy registry，APR)最新發(fā)布的有關(guān)抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物在妊娠婦女中的使用情況和新生兒出生缺陷(neonate birth defests，NBD)數(shù)據(jù)，單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用LAM、TDF的孕婦在妊娠早、中期NBD發(fā)生率，與美國(guó)亞特蘭大主要城市先天性缺陷計(jì)劃1989～2011年監(jiān)測(cè)到的總體人群NBD發(fā)生率無(wú)明顯差異；妊娠早期用藥人群的NBD發(fā)生率與妊娠中、晚期用藥人群比較也無(wú)明顯差異[5]。Yi等[6]回顧性分析了92例在妊娠前及妊娠早期接受LAM抗病毒的慢性乙型肝炎婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期抗病毒治療效果良好，母體不良事件及胎兒畸形發(fā)生率與正常妊娠孕婦及乙型肝炎感染非抗病毒治療孕婦相比無(wú)增加，且其中只有2例母嬰阻斷失敗，母嬰阻斷率高達(dá)97.1%(66/68)，明顯高于既往報(bào)道。付東等[7]收集了102例妊娠8～24周發(fā)現(xiàn)肝功能異常(ALT≥3倍正常上限)且HBV DNA ≥5 logcopies/ml的慢性乙型肝炎患者，根據(jù)患者意愿分為抗病毒治療組[LAM或替比夫定(telbivudine，LDT)]和保肝治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗病毒治療組產(chǎn)前ALT復(fù)常率(90.6%比18.9%)和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(58.5%比8.1%)均明顯高于保肝治療組，自然/人工種植妊娠率(9.8%比0)和非生育住院率(26.3%比5%)也均明顯高于保肝治療組，而母嬰阻斷失敗率則明顯低于保肝治療組(0比10%)，并由此推斷HBV感染女性妊娠期發(fā)生活動(dòng)肝炎選擇LAM或LDT對(duì)母親和胎兒是安全、有效的，可有效抑制HBV復(fù)制，降低ALT水平，減少母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)的研究，尤其是主動(dòng)被動(dòng)聯(lián)合免疫的提出與實(shí)行，使HBV母嬰傳播的防治發(fā)生了質(zhì)的飛躍，可使感染率降低80%～95%，但難以阻斷子宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染發(fā)生率為2%～15%，且主要發(fā)生在妊娠的第3期。研究表明，子宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素包括母親血清HBeAg陽(yáng)性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水平(如HBV DNA≥1×6 logcopies/m1)和母親在妊娠期間的先兆早產(chǎn)等[8]。若母親血清HBV DNA≥8 logcopies/ml，新生兒出生后即使用標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)及被動(dòng)免疫預(yù)防，母嬰垂直傳播率仍高達(dá)8.5%。目前有越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于孕期28～34周對(duì)高病毒載量(HBV DNA>6 logcopies/ml)的慢性HBV攜帶孕婦采用LAM、LDT或TDF進(jìn)行母嬰傳播阻斷。Xu等[9]報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，妊娠第32周給予母體LAM治療可明顯降低新生兒HBV感染率。Han等[10]通過(guò)對(duì)照研究了229例HBeAg 陽(yáng)性且HBV DNA>7 logcopies/ml的亞洲妊娠女性，其中135 例選擇LDT 600 mg/d治療，94 例為對(duì)照。結(jié)果顯示，母親不良反應(yīng)(adverse effects，AE)發(fā)生率兩組相似，孕齡、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)例數(shù)方面兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？共≈委熃M產(chǎn)前ALT的復(fù)常率及乙肝DNA的不可檢測(cè)率明顯高于對(duì)照組。產(chǎn)后隨訪7個(gè)月，接受LDT治療婦女分娩的嬰兒發(fā)育正常且無(wú)先天畸形，表明HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA高滴度孕婦妊娠中晚期應(yīng)用LDT抗病毒治療能明顯降低母親外周血HBV DNA載量，阻斷HBV母嬰傳播，且耐受性和安全性良好。韓國(guó)榮等[11]選擇孕20～32周HBeAg陽(yáng)性且HBV DNA>7 logcopies/ml的220例孕婦為研究對(duì)象，按患者意愿分為L(zhǎng)DT組和對(duì)照組，LDT組給予LDT 600 mg/d口服抗病毒治療至產(chǎn)后4周或產(chǎn)后繼續(xù)服用，兩組嬰兒產(chǎn)后均接受主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，并至少隨訪半年。結(jié)果顯示，分娩前LDT組孕婦HBV DNA、HBeAg、ALT水平下降明顯，其中37例(31%)HBV DNA定量轉(zhuǎn)陰，對(duì)照組無(wú)1例轉(zhuǎn)陰；隨訪至7月齡，LDT組嬰兒HBV宮內(nèi)感染率為0，顯著低于對(duì)照組的8%；兩組孕婦產(chǎn)后出血、不良妊娠、剖宮產(chǎn)率及新生兒胎齡、身長(zhǎng)、體質(zhì)量和Apgar評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐鶴翔等[12]檢索了相關(guān)文獻(xiàn)，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)從中選擇符合條件的8篇文獻(xiàn)，共提取678例患者資料進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示分娩前LDT組孕婦HBV DNA水平低于對(duì)照組，兩組孕婦在服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率和嬰兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LDT組嬰兒在出生、隨訪6個(gè)月及隨訪12個(gè)月時(shí)HBsAg陽(yáng)性率和HBV DNA陽(yáng)性率均明顯低于對(duì)照組，并由此認(rèn)為高HBV病毒載量的孕婦服用LDT抗病毒療效明顯，安全性良好，能夠有效阻斷母嬰傳播。

慢性HBV感染婦女妊娠期抗病毒對(duì)象和藥物的選擇以及隨訪管理

結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南及現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前慢性HBV感染孕婦的預(yù)防及治療策略是：母體妊娠期間全程定期監(jiān)測(cè)肝功能、HBV DNA水平，評(píng)估母體是否有肝病進(jìn)展，是否需要抗病毒治療等；按標(biāo)準(zhǔn)給新生兒主動(dòng)與被動(dòng)免疫，以減少圍產(chǎn)期HBV感染。預(yù)防及治療目標(biāo)是：母體妊娠期間無(wú)肝炎活動(dòng)、病情穩(wěn)定，新生兒不感染HBV。

慢性HBV感染妊娠期抗病毒治療的目的是治療孕婦的慢性肝炎，阻斷HBV的母嬰傳播。在整個(gè)治療過(guò)程中，需與HBV感染孕婦進(jìn)行充分溝通，告知抗病毒治療的目的和可能的風(fēng)險(xiǎn)。綜合目前國(guó)內(nèi)外防治指南，慢性HBV感染孕婦妊娠期抗病毒治療策略如下：(1)抗病毒治療適應(yīng)證：所有肝硬化患者，妊娠后發(fā)生肝功能異常[ALT≥2×正常上限(upper limits of normal，ULN)]，HBV DNA≥5 logcopies/ml(HBeAg陰性者為≥4 logcopies/ml)，均有抗病毒治療指征。對(duì)于孕期28～34周高病毒載量(HBV DNA≥6 logcopies/ml)、既往有HBV陽(yáng)性嬰兒生產(chǎn)史患者可給予抗病毒治療進(jìn)行母嬰傳播阻斷。(2)抗病毒治療開始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間：對(duì)于肝硬化患者，懷孕前即開始抗病毒治療，妊娠全程及產(chǎn)后較長(zhǎng)時(shí)間均需持續(xù)治療。妊娠期發(fā)生肝功能異常者，一般建議于妊娠12周后開始抗病毒治療，妊娠期及產(chǎn)后需長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)治療。而對(duì)于高病毒載量慢性HBV攜帶者行母嬰阻斷治療者，妊娠28～32周時(shí)開始抗病毒治療，持續(xù)至產(chǎn)后4周再根據(jù)病情決定是否繼續(xù)治療。(3)藥物選擇：由于普通干擾素和聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)-干擾素有增殖抑制作用，因此此類藥物禁止應(yīng)用于妊娠期。根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)安全性證據(jù)，推薦選擇LAM、TDF、LDT這3種核苷類藥物之—。(4)隨訪管理：抗病毒治療期間全程定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、肌酸激酶、HBV DNA、乙肝三系等指標(biāo)，定期產(chǎn)檢，及時(shí)處理不良反應(yīng)及耐藥情況。隨著該類人群抗病毒治療的逐漸增多，耐藥將成為不可避免的問(wèn)題。曹彥君等[13]回顧性分析了20例妊娠期服用LAM或LDT出現(xiàn)耐藥的乙型肝炎患者情況，認(rèn)為接受抗病毒治療的乙型肝炎孕婦，尤其是妊娠前抗病毒治療時(shí)間較長(zhǎng)者，在妊娠期應(yīng)加強(qiáng)病毒耐藥監(jiān)測(cè)，耐藥可能導(dǎo)致孕婦肝病加重，并增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)耐藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，且在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者知情同意的情況下改變治療方案，TDF被認(rèn)為是妊娠期LAM或LDT耐藥患者的最佳選擇。(5)意外妊娠：對(duì)在抗HBV治療過(guò)程中意外懷孕的婦女，應(yīng)針對(duì)具體情況個(gè)體化處理，有2種選擇：(1)暫時(shí)停藥，全程監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT水平，妊娠第2、3階段再根據(jù)具體情況決定是否抗病毒治療，但只適用于肝炎程度輕、出現(xiàn)嚴(yán)重反彈或疾病進(jìn)展危險(xiǎn)性較小的患者；(2)全程持續(xù)抗病毒治療，但應(yīng)改為L(zhǎng)AM、TDF或LDT[14]。

綜上，在我國(guó)傳統(tǒng)家庭價(jià)值觀背景下，慢性HBV感染婦女妊娠期抗病毒問(wèn)題不僅是疾病問(wèn)題，更是家庭、甚至是家族的社會(huì)問(wèn)題。近年來(lái)不斷積累的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床醫(yī)生在最大限度避免風(fēng)險(xiǎn)和獲得收益提供了越來(lái)越多的依據(jù)。雖然目前還有不少問(wèn)題，但在充分告知患者收益與風(fēng)險(xiǎn)，并充分權(quán)衡利弊的前提下，慢性HBV感染婦女妊娠期抗病毒治療會(huì)更加安全有效。

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·綜述·

Advances in the Antiviral Therapies for Chronic Hepatitis B Virus among Pregnant Women

JIANG Xiao-xian，JIN Jie

Department of Infectious Disease，the First People’s Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310006，China

Corresponding author：JIN JieTel：0571- 56008888- 6503，E-mail：jinjie0429@163.com

ABSTRACT：Management of chronic hepatitis B virus(HBV)infection during pregnancy remains a challenging task. This review summaries the impact of HBV infection on both mothers and babies，the risks and benefits of various antiviral therapies during pregnancy，the patient and drug selection，and the management during follow-up.

Key words：chronic hepatitis B virus infection；pregnancy；antiviral therapy

收稿日期：(2013- 12- 31)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.01.023

中圖分類號(hào):R987

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2015)01- 0125- 04

通信作者：金潔電話：0571- 56008888- 6503，電子郵件：jinjie0429@163.com

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