劉明勇，周立春

目前已經(jīng)知道頸動(dòng)脈斑塊是缺血性卒中獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素[1]，研究發(fā)現(xiàn)存在頸動(dòng)脈斑塊的患者其同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平較其他人群升高[2-5]，但是對(duì)于急性腦梗死患者，HCY水平與頸動(dòng)脈斑塊尤其與頸動(dòng)脈最大斑塊厚度的關(guān)系尚不清楚。本文就此展開觀察性研究，其結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，選取2013年6月～2014年6月北京朝陽醫(yī)院西區(qū)神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者196例，年齡29～92歲，平均年齡為64.0歲，其中男性136例，女性60例。根據(jù)臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像和其他輔助檢查對(duì)于196例患者按照TOAST分型[6]，可分為心源性腦栓塞13例，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死56例，小動(dòng)脈閉塞型腦梗死97例，其他明確病因型腦梗死9例，不明原因型腦梗死21例。非心源性腦梗死總計(jì)183例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡25～95歲；所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》修訂的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；腦梗死發(fā)病72 h內(nèi)入院；經(jīng)顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)為新發(fā)腦梗死；基線資料齊全。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)出血；腦梗死發(fā)病超過72 h；腎功能衰竭透析患者。

1.4 研究方法

（1）頸動(dòng)脈斑塊及其穩(wěn)定性的評(píng)估：采用菲利浦ATL5000彩色多普勒超聲儀、探頭頻率（5～12 Hz），患者取平臥頭仰位，分別檢測雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與頸外動(dòng)脈。觀察動(dòng)脈內(nèi)膜有無增厚，有無斑塊形成，測定頸動(dòng)脈（頸內(nèi)動(dòng)脈或者頸總動(dòng)脈）最大斑塊的最大厚度。根據(jù)斑塊的檢出情況分為無斑塊組和斑塊組。對(duì)于斑塊組，又根據(jù)超聲特點(diǎn)分為穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組。穩(wěn)定斑塊是指那些強(qiáng)回聲斑塊或者等回聲斑塊；易損斑塊是指那些低回聲斑塊或者混合回聲斑塊[8]。

（2）血清HCY水平的測定：患者在發(fā)病4 d內(nèi)采用高效液相色譜分析法檢測血清HCY水平。

（3）對(duì)于所有患者，登記腦梗死的常見危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、吸煙、酗酒史及入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、入院時(shí)Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評(píng)分；所有患者測定入院后血肌酐、血尿酸、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白-a、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）等指標(biāo)。吸煙定義為每天至少吸1支煙，持續(xù)超過1年[9]。酗酒定義為飲酒持續(xù)＞5年，每日攝入酒精量≥80 g[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Office Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用IBM Statitics 22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用（s）表示其分布情況，且兩組間差異采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。斑塊組和無斑塊組的HCY組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P值小于0.05認(rèn)為組間差異有顯著性。用Spearman秩相關(guān)法檢驗(yàn)HCY及最大斑塊厚度的相關(guān)性。采用Logistic回歸分析對(duì)斑塊形成的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 無斑塊組和斑塊組的基線資料比較 無斑塊組的年齡是（56.7±13.0）歲，斑塊組的年齡是（66.1±11.8）歲，兩組患者年齡比較差異具有顯著性（P=0.001）。無斑塊組與斑塊組在男性所占比例、高血壓病史及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史方面比較差異具有顯著性。而糖尿病史、吸煙酗酒史及入院時(shí)NIHSS評(píng)分、入院時(shí)BI評(píng)分、入院后血肌酐、血尿酸、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白-a、HbA1c等指標(biāo)差異無顯著性（表1）。

2.2 斑塊組和無斑塊組患者的HCY差異 無斑塊組（n=44）的HCY中位數(shù)是11.6 μmol/L，斑塊組（n=152）的是14.0 μmol/L，秩和檢驗(yàn)兩組差異有顯著性（P=0.011），斑塊組的HCY高于無斑塊組。

2.3 穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組患者的HCY差異穩(wěn)定斑塊組（n=39）的HCY中位數(shù)是13.4 μmol/L，易損斑塊組（n=114）的是14.1 μmol/L，秩和檢驗(yàn)兩組差異無顯著性（P=0.576）。

2.4 血清HCY與頸動(dòng)脈最大斑塊厚度的關(guān)系 經(jīng)過正態(tài)性檢驗(yàn)二者都不呈正態(tài)分布，采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，相關(guān)系數(shù)為0.247，P=0.0001說明HCY與頸動(dòng)脈最大斑塊厚度之間呈正相關(guān)。

表1 無斑塊組與斑塊組基線資料的比較

2.5 斑塊形成影響因素的Losgistic回歸分析 將年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、低密度脂蛋白膽固醇、HCY、HbA1c等引入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡［比值比（odds ratio，OR）1.089，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.050～1.131，P=0.0001］、男性性別（OR 4.304，95%CI 1.738～10.660，P=0.002）、高血壓史（OR 3.864，95%CI 1.750～8.534，P=0.001）是影響斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而HCY（OR 1.026，95%CI 0.973～1.081，P=0.344）對(duì)斑塊形成的影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，對(duì)于非心源性腦梗死亞組（n=183）分析，將年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、低密度脂蛋白膽固醇、HCY、HbA1c等引入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)除了年齡、男性性別和高血壓史外，HCY也是斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 1.267，95%CI 1.006～1.430，P=0.003）。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣斑塊主要由血管平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞及細(xì)胞外脂質(zhì)所組成。目前已經(jīng)有大量研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊和急性腦梗死有關(guān)。對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的評(píng)價(jià)有多種方法。最早是1986年的Crouse積分法[11]，將雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和雙側(cè)頸總動(dòng)脈所有的斑塊的厚度相加作為總的斑塊積分，這種方法雖然比較精確和科學(xué)，但是在臨床實(shí)踐中較難推行。1990年有作者采用頸內(nèi)動(dòng)脈最大斑塊厚度法來表示斑塊負(fù)荷[12]，方法較為簡便易行，但是由于部分患者的最大斑塊可能位于頸總動(dòng)脈，所以有可能遺漏最大斑塊。2011年有作者采用所有斑塊的總面積來表示斑塊負(fù)荷[13]。但是操作較為復(fù)雜，不易推廣。筆者采用頸動(dòng)脈最大斑塊厚度這一概念來表示斑塊負(fù)荷，方法簡便易行，而且無論最大斑塊位于頸內(nèi)動(dòng)脈抑或頸總動(dòng)脈均會(huì)被采納。

HCY是存在于血清中的一種氨基酸，正常濃度為5～15 μmol/L。遺傳性或獲得性因素，使得血清HCY濃度持續(xù)高于正常值高限，即稱為“高同型半胱氨酸血癥”。HCY在細(xì)胞內(nèi)的代謝主要依賴于兩條酶促性代謝途徑，即甲硫氨酸的重甲基化或轉(zhuǎn)硫酸基到半胱氨酸。重甲基化過程需要葉酸和維生素B12參與，轉(zhuǎn)硫酸基作用需要維生素B6作為輔基。HCY的代謝途徑相關(guān)酶缺陷或輔因子缺乏，均可引起血清HCY濃度增高。

有研究報(bào)道血清HCY主要是通過致炎癥因子、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、免疫反應(yīng)等多種細(xì)胞機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)展[14]。已經(jīng)有多位作者發(fā)現(xiàn)，存在頸動(dòng)脈斑塊的患者其HCY水平較其他人群升高[1-5]。本研究表明，在急性腦梗死患者中，存在頸動(dòng)脈斑塊的患者其血清HCY高于不伴有頸動(dòng)脈斑塊的患者。無斑塊組［年齡（56.7±13.0歲）］的HCY中位數(shù)是11.6 μmol/L，斑塊組［年齡（66.1±11.8歲）］的是14.0 μmol/L。這和王英等報(bào)道的結(jié)果有所不同。王英等[15]觀察了70歲以上腦梗死患者的血清HCY水平，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊組HCY［（22.7±6.2）μmol/L］高于無斑塊組［（12.2±2.5）μmol/L］。鑒于血清HCY隨年齡增長有增高趨勢[16]，這種差異考慮可能與后者入組患者都為高齡人群有關(guān)。但Yang等[17]研究了2919例年齡（60.1±12.4）歲伴有頸動(dòng)脈斑塊的中國人的HCY情況，發(fā)現(xiàn)其HCY為（17.3±9.9）μmol/L，這與本研究結(jié)果相符。

雖然斑塊組的HCY高于無斑塊組，而且秩和檢驗(yàn)證實(shí)其差異有顯著性（P=0.011），但是Logistic回歸HCY對(duì)斑塊形成的影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 1.026，95%CI 0.973～1.081，P=0.344），考慮原因不能除外研究樣本量小，以及HCY可能通過其他已知的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素來影響斑塊形成，這需要今后通過多中心、大樣本量試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。在非心源性腦梗死亞組（n=183）分析發(fā)現(xiàn)HCY是斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 1.267，95%CI 1.006～1.430，P=0.003）。這提示在非心源性腦梗死患者中HCY可能對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的形成發(fā)揮著更為明顯的作用。Logistic回歸發(fā)現(xiàn)男性患者、高血壓病史患者及老齡患者更容易出現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊，尤其是男性性別（OR 4.304，95%CI 1.738～10.660，P=0.002）的影響更為明顯。國內(nèi)高素穎等[18]調(diào)查了5010例老年居民，同樣發(fā)現(xiàn)男性性別（OR 3.405，95%CI 2.704～4.289，P＜0.01）是頸動(dòng)脈斑塊形成最明顯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示男女性別在頸動(dòng)脈斑塊的形成上存在明顯的差異，值得今后進(jìn)一步研究。

本研究顯示血清HCY與頸動(dòng)脈最大斑塊厚度呈正相關(guān)。近期有作者報(bào)道血清HCY濃度與頸動(dòng)脈斑塊的面積正相關(guān)[19]，這和本研究結(jié)果有類似之處，共同提示HCY可能參與了頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生發(fā)展過程。

本研究不足之處：首先，是樣本量較??；其次，本研究僅是一項(xiàng)回顧性觀察性研究，HCY對(duì)頸動(dòng)脈最大斑塊厚度的長期影響需要前瞻性研究來明確。

總之，對(duì)于急性腦梗死患者，血清HCY濃度在合并頸動(dòng)脈斑塊的人群明顯升高，而且和頸動(dòng)脈最大斑塊厚度正相關(guān)。在非心源性腦梗死患者中HCY是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中對(duì)于急性腦梗死患者要重視血清HCY的檢測和控制，以避免頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生發(fā)展并導(dǎo)致再次發(fā)生血管事件。

1 Kitamura A, Iso H, Imano H, et al.Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men[J]. Stroke, 2004,35:2788-2794.

2 吳德云, 劉迎春, 高宗恩, 等. 腦卒中高危人群同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的關(guān)系[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2014, 27:261-264.

3 鄧宇鯤, 閆冰, 陳濤, 等. 血漿同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)性的研究[J]. 中國循環(huán)雜志, 2014,29:363-366.

4 周榮佼, 王金燕, 孫健. 老年缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)與血脂、細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白和同型半胱氨酸水平的關(guān)系[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014,49:876-878.

5 Robertson J, Iemolo F, Stabler SP, et al.Vitamin B12, homocysteine and carotid plaque in the era of folic acid fortification of enriched cereal grain products[J]. CAMJ, 2005,12:1569-1573.

6 Harold PA, Birgitte HB, Kappelle LJ, et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke definitions for use in a multicenter clinical trial[J]. Stroke, 1993, 24:35-41.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43:146-153.

8 Geroulakos G, Ramaswami G, Nicolaides A, et al. Characterization of symptomatic and asymptomatic carotid plaques using high resolution real-time ultrasonagraphy[J]. Br J Surg, 1993, 80:1274-1277.

9 Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, et al.From smoking to lung cancer the CHRNA5/A3/B4 connection[J]. Oncogene, 2010, 29:4874-4884.

10 Blonski W, Kotlyar DS, Forde KA. Non-viral causes of hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16:3603-3615.

11 Crouse JR, Harpold GH, Kahl FR, et al. Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound[J]. Stroke, 1986,17:270-275.

12 Dempsey RJ, Diana AL, Moore RV. Thickness of carotid artery atherosclerotic plaque and ischemic risk[J]. Neurosugery, 1990, 27:343-348.

13 Mathiesen EB, Johnsen SH, Wilsgaard T, et al. Carotid plaque area and intima-media thickness in prediction of first-ever ischemic stroke[J]. Stroke, 2011, 42:972-978.

14 Ueland PM, Refsum H, Stahler SP, et al. Total homocysteine in plasma or serum:methods and clinical application[J]. Glin Chem, 1993,39:1764-1779.

15 王英, 張小寧. 老年腦梗死患者血同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性[J]. 中國動(dòng)脈硬化雜志,2014, 22:178-180.

16 張鵬, 畢齊. 青年卒中的危險(xiǎn)因素及病因?qū)W調(diào)查分析[J]. 中國卒中雜志, 2012, 4:264-270.

17 Yang X, Zhou Y, Liu C, et al. Homocysteine and carotid plaque stability:A cross-sectional study in Chinese adults[J]. PLoS One, 2014,9:e94935.

18 高素穎, 顏應(yīng)琳, 李芳, 等. 河北省任丘市老年居民頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014, 16:1127-1132.

19 Alsulaimani S, Gardener H, Elkin MS, et al.Elevated homocysteine and carotid plaque area and densitometry in the Northern Manhattan study (NOMAS)[J]. Stroke, 2013, 44:457-461.

【點(diǎn)睛】

該臨床研究回顧性分析了196例急性腦梗死患者的血清同型半胱氨酸（HCY）與其頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)斑塊組HCY高于無斑塊組，HCY與頸動(dòng)脈斑塊最大厚度呈正相關(guān)，在非心源性腦梗死患者中HCY是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2015-2016年部分神經(jīng)科及精神科相關(guān)國際會(huì)議