肺癌的射頻消融治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

曾川張獻(xiàn)全

作者單位： 400010 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科

【關(guān)鍵詞】支氣管肺癌；射頻消融；治療

原發(fā)性肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高居惡性腫瘤首位[1-2]。此外，肺也是體內(nèi)惡性腫瘤的最常見轉(zhuǎn)移器官之一，外科手術(shù)切除是目前治療肺癌的主要手段。但是對于年齡較大，體質(zhì)弱以及心肺功能較差的早期患者及大多數(shù)晚期患者并不適合行手術(shù)治療。因此，亟需尋求一種新的治療手段來提高患者的生存率。射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)最初應(yīng)用于肝臟治療，取得了理想的療效，由此也促進(jìn)了其在其它臟器腫瘤中的應(yīng)用。2000年，Dupuy等[3]首次報(bào)告了RFA在肺部惡性腫瘤中的應(yīng)用。因其微創(chuàng)、有效、可重復(fù)等優(yōu)勢，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床上無手術(shù)指征的肺惡性腫瘤的治療[4-7]?，F(xiàn)就其基本原理、適應(yīng)癥與禁忌癥、影像學(xué)評估、安全性和療效評估及并發(fā)癥等方面作一綜述。

一、RFA的基本概況

1. RFA的基本原理: RFA是通過射頻發(fā)生器在組織內(nèi)釋放一定頻率(460～500KHz)的射頻電流，從治療電極尖端的未絕緣部分進(jìn)入腫瘤組織，使組織粒子振動(dòng)與移動(dòng)，摩擦產(chǎn)熱，將腫瘤區(qū)加熱至60～100 ℃并維持一定時(shí)間，使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，脂質(zhì)雙分子層溶解，DNA和RNA被破壞，導(dǎo)致腫瘤組織的凝固性壞死。同時(shí)，使腫瘤周圍的血管組織凝集成一反應(yīng)帶，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。

2. RFA的治療優(yōu)勢: 雖然有報(bào)道可經(jīng)超聲引導(dǎo)或胸廓切開實(shí)施RFA[8-9]，但最常見在CT引導(dǎo)下進(jìn)行。肺組織的自身特性也為CT引導(dǎo)下的RFA提供了獨(dú)特的條件。首先，腫瘤組織、正常肺組織以及電極針在CT影像學(xué)下對比明顯，有利于精確定位及調(diào)整穿刺電極針。其次，正常肺組織含大量空氣，可阻止熱傳導(dǎo)，使熱量容易在腫瘤組織傳遞和蓄積，而在肺組織中的傳遞速度迅速下降，有利于肺癌的治療。研究表明，同樣頻率的射頻電流，與皮下組織或腎臟相比，肺部能產(chǎn)生更大的消融面積[10]。此外，其治療的副作用相對較小，可用于不能手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的腫瘤患者。

二、RFA在肺癌治療中的應(yīng)用

1. RFA的適應(yīng)癥: 肺癌的RFA治療適應(yīng)癥尚無統(tǒng)一指南，主要根據(jù)治療目的選擇。以根治性治療為目的：①經(jīng)病理學(xué)明確診斷的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者；②病灶最大徑≤5 cm，病灶數(shù)目≤3個(gè)，病灶周邊有0.5 cm以上的正常肺組織；③經(jīng)治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的肺癌患者，其數(shù)目、大小同前；④雖為Ⅰ期NSCLC，因患者心肺功能等情況較差不適合行手術(shù)或患者拒絕手術(shù)治療；⑤病灶距心臟大血管、支氣管等重要結(jié)構(gòu)1 cm以上。以姑息性治療為目的，主要為了減輕患者癥狀，改善患者生活質(zhì)量。可用于病灶最大徑>5 cm，單側(cè)肺病灶數(shù)目>3個(gè)或雙肺均有病灶者。對于病灶較大者，重復(fù)消融可以提高病灶的局部控制率[11]，也可同時(shí)聯(lián)合放、化療等其他手段進(jìn)行綜合治療。

2. RFA的禁忌癥: RFA治療肺癌尚無絕對禁忌癥，但對于以下情況應(yīng)視為相對禁忌癥：①有嚴(yán)重的心肺功能不全，有嚴(yán)重凝血功能障礙；②病灶位于肺門部或靠近大血管，彌漫性肺癌；③大量胸水或預(yù)計(jì)生存時(shí)間小于3個(gè)月的患者。

3. RFA的影像學(xué)評估: 術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范的影像學(xué)檢查有助于判斷RFA的治療效果。明確病灶是否消滅徹底、有無復(fù)發(fā)，有利于決定是否需行再次消融或聯(lián)合其他方式治療。最常用的影像學(xué)評估方法是CT掃描。目前對于術(shù)后CT復(fù)查時(shí)間間隔尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)患者影像學(xué)變化靈活掌握。術(shù)后即刻行CT平掃，腫瘤消融區(qū)呈低密度，而周圍組織呈毛玻璃樣改變[12]。術(shù)后1個(gè)月，CT平掃示磨玻璃征吸收，病灶區(qū)域較術(shù)前范圍略增大，可見空洞化和氣泡透亮征[13-14]。2～6個(gè)月后，復(fù)查CT平掃若發(fā)現(xiàn)病灶無增大則提示消融治療有效，之后隨訪時(shí)間可延長至6～12個(gè)月。PET-CT也可用于RFA治療后效果的輔助評價(jià)，其主要通過代謝活動(dòng)的改變來判斷治療效果，術(shù)后若消融灶無殘余攝取，則表示腫瘤無復(fù)發(fā)。與CT比較，PET-CT可更早發(fā)現(xiàn)術(shù)后有無復(fù)發(fā)，但因目前臨床應(yīng)用有限，其準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

4. RFA的安全性及療效評價(jià)

(1)原發(fā)性肺癌的RFA：Hiraki等[15]報(bào)道了50例Ⅰ期NSCLC患者行RFA治療的結(jié)果。其中男性29例，女性21例，中位年齡74.7(52～88)歲。在88個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，患者的中位生存時(shí)間為67個(gè)月。第1、2、3年的總生存率分別為94%、86%、74%，腫瘤相關(guān)生存率分別為100%、93%、80%，無病生存率分別為82%、64%、53%。雖然生存率結(jié)果令人鼓舞，但其局部進(jìn)展發(fā)生率高達(dá)31%(16/52)。Kodama等[16]回顧性分析了44例術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC患者，其中1例有肝、脾轉(zhuǎn)移，其余43例無肺外轉(zhuǎn)移。其隨訪時(shí)間為98個(gè)月，第1、3、5年的總生存率分別為98%、73%、56%，第1、3年的無復(fù)發(fā)生存率分別為77%、41%，多變量分析提示性別及腫瘤大小是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，對于早期NSCLC患者，RFA治療安全有效，但局部復(fù)發(fā)率較高；對于術(shù)后復(fù)發(fā)的肺癌患者，RFA也許可以作為延長其壽命及改善生活質(zhì)量的一種手段。

(2)肺轉(zhuǎn)移癌的RFA：肺是體內(nèi)惡性腫瘤最常見轉(zhuǎn)移的器官之一。對于轉(zhuǎn)移性肺癌患者，通常只有通過手術(shù)和化療來延長壽命，但轉(zhuǎn)移性肺癌患者常常因心肺功能較差而不能行手術(shù)或部分患者拒絕行手術(shù)治療。近些年，隨著RFA在肺癌患者中應(yīng)用的普及，也為該類患者提供了新的治療手段并取得了良好的效果。Lencioni等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究，共有73例肺轉(zhuǎn)移癌(結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌50例，其它部位轉(zhuǎn)移癌23例)患者實(shí)施RFA治療，結(jié)果無手術(shù)死亡事件發(fā)生，結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移患者術(shù)后第1、2年的總生存率分別為89%、66%，腫瘤相關(guān)生存率分別為91%、68%，其它部位轉(zhuǎn)移癌患者第1、2年的總生存率分別為92%、64%，腫瘤相關(guān)生存率分別為93%、67%。2013年，Petre等[17]對45例結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移患者行RFA治療，并評估其局部控制率及術(shù)后生存率。在隨訪時(shí)間內(nèi)，其中位生存時(shí)間為46個(gè)月，第1、2、3年的總生存率分別為95%、72%、50%；局部腫瘤無進(jìn)展生存率分別為92%、77%、77%。Hiraki等[18]報(bào)道了對肝癌肺轉(zhuǎn)移患者行RFA治療的多中心臨床研究，在98個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，其第1、2、3年的總生存率分別為87%、57%、57%。這些結(jié)果均表明，對肺轉(zhuǎn)移癌患者，只要原發(fā)腫瘤得以控制，RFA可以作為該類患者的一種治療方式選擇。

5. RFA的并發(fā)癥: RFA雖是一種微創(chuàng)治療手段，但也會(huì)發(fā)生一些并發(fā)癥。雖然大多數(shù)并發(fā)癥輕微可控，但也偶見嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生，需特殊處理。

(1)氣胸： 為最常見的并發(fā)癥，報(bào)道發(fā)生率為11%～52%，偶爾會(huì)伴有皮下氣腫發(fā)生。其主要危險(xiǎn)因素有高齡、肺氣腫、電極針過長及穿過肺組織次數(shù)多等。但僅有<20%患者需置胸腔管閉式引流，大部分患者的氣胸2～3 d可自行吸收。

(2)出血：發(fā)生率較低，可表現(xiàn)為咳血、血胸、皮下血腫，后兩者較少見，多因消融針損傷血管所致?？妊Y狀較輕，多為自限性，一般不需特殊處理，必要時(shí)加用止血藥物對癥處理。對于保守治療無效時(shí)可行動(dòng)脈栓塞或外科手術(shù)。

(3)胸腔積液：發(fā)生率6%～19%[19]，與肺組織受熱后局部出現(xiàn)炎性滲出有關(guān)，給予保守治療后常可自行吸收。

(4)針道種植轉(zhuǎn)移：Hiraki等[20]報(bào)道了2例肺癌患者RFA術(shù)后發(fā)生針道種植轉(zhuǎn)移。主要是因?yàn)橄诮Y(jié)束后未邊消融針道邊拔針，對于該類患者，可再次行消融術(shù)治療。

(5)皮膚灼傷：主要見于因回路電極板粘貼不實(shí)或脫落引起局部電流負(fù)荷過大，及治療過程中引導(dǎo)針與消融針活性端接觸導(dǎo)致局部皮膚損傷。通常損傷較輕，對癥處理即可。

其他并發(fā)癥主要包括術(shù)中疼痛，術(shù)后發(fā)熱，穿刺部位血管、神經(jīng)損傷，支氣管胸膜瘺，肺不張，閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎，肺動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤等。

三、RFA與手術(shù)治療肺癌的對比

Kim等[21]比較了手術(shù)與RFA治療I期NSCLC的遠(yuǎn)期死亡率，其中14例患者行手術(shù)治療，8例不能手術(shù)切除的患者行RFA治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中位生存時(shí)間分別為33個(gè)月和45個(gè)月，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.297)。雖然RFA組的局部復(fù)發(fā)率更高，但兩組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無明顯差別，且兩組間的總生存率比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.054)。Crabtree等[22]比較了立體定向放療、次肺葉切除術(shù)與RFA治療I期肺癌的選擇標(biāo)準(zhǔn)及短期療效，結(jié)果表明，雖然RFA組患者年齡更大，肺功能損害更重，但三組間的死亡率并無明顯差別。同樣，Lee等[23]研究結(jié)果也表明RFA組和手術(shù)治療組的總生存率無明顯差別。綜上，RFA與手術(shù)切除治療相比，雖前者局部復(fù)發(fā)率較高，但并不會(huì)影響患者的總體生存率，RFA可以作為不能手術(shù)切除的早期NSCLC的替代治療手段。

四、RFA與放化療的聯(lián)合應(yīng)用

Lee等[23]比較了RFA聯(lián)合化療與單純化療患者之間的生存率，其中位生存時(shí)間分別為42個(gè)月和29個(gè)月(P=0.03)，聯(lián)合治療組明顯高于對照組。朱勇剛等[24]對21例Ⅲ期NSCLC患者行化療與RFA聯(lián)合治療，并進(jìn)行隨訪與對照研究，結(jié)果兩者聯(lián)合治療總有效率和累積生存率分別為81%、86%，明顯高于單純化療組的42%、59%，且沒有增加致死性并發(fā)癥的發(fā)生。鄧靈波等[25]對11項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明使用RFA聯(lián)合治療晚期NSCLC的有效率是不使用RFA治療的3.21倍(95%CI：1.94～5.31)，復(fù)發(fā)率為0.33倍(95%CI：0.20～0.57)，生存率為2.60倍(95%CI：1.90～3.55)，生活質(zhì)量為4.79倍(95%CI：2.71～8.48)，但RFA治療晚期NSCLC并發(fā)癥發(fā)生率較高。以上研究表明，RFA與放化療聯(lián)合可以提高治療療效，改善生活質(zhì)量、提高生存率，但同時(shí)其并發(fā)癥的發(fā)生率較高。因此對RFA聯(lián)合放化療治療晚期NSCLC患者的療效及安全性尚持審慎態(tài)度，需進(jìn)一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

五、RFA治療的局限性和展望

RFA已應(yīng)用于臨床10余年，雖然目前取得了較滿意的效果，但仍存在自身局限性。首先，由于RFA用于肺癌的治療時(shí)間短，目前尚沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，其操作技術(shù)要點(diǎn)尚需規(guī)范化。其次，對于直徑>5 cm的肺部腫瘤療效較差，常需進(jìn)行多點(diǎn)或多次消融，然而并發(fā)癥的發(fā)生率也增大，如何有效地減少并發(fā)癥的發(fā)生是亟需解決的問題。日本研究者對10例IA期NSCLC患者行經(jīng)纖維支氣管鏡RFA治療，未見氣胸等并發(fā)癥發(fā)生[26]，但其樣本量較小，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，如何與放化療、生物治療有機(jī)地結(jié)合，以及實(shí)施治療的先后順序，尚需多中心臨床對照研究。

總之，RFA治療肺癌是一種有效的微創(chuàng)治療模式。規(guī)范治療原則、改進(jìn)技術(shù)、開展RFA與其他治療手段聯(lián)合與對比的多中心臨床對照研究有助于將RFA發(fā)展成為肺癌患者的一種標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

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(本文編輯：張大春)

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·綜述·

收稿日期：(2014-11-29)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：中圖法分類號： R734.2 A

通訊作者：張獻(xiàn)全，Email: xqzhng@hotmail.com

基金項(xiàng)目：重慶市科技攻關(guān)基金項(xiàng)目(CSTC2012gg-yyis10002)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.026