慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特點研究

候?qū)W智1馮喜英2關巍2

安文靜2白莉3

作者單位： 810001 西寧，青海大學醫(yī)學院1

810001 西寧，青海大學附屬醫(yī)院呼吸科2

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科3

【關鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；支氣管肺癌；臨床特點

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見病，以不可逆性氣流受限、病變呈進行性發(fā)展為特征的肺部疾病，肺部為主要病變部位，但也可累及肺外多器官受損。COPD患病率居高不下(40歲以上人群中超過8%)，其發(fā)病原因與大氣污染、吸煙等不良生活習慣、人群結構的老齡化等多種因素有關[1-2]。支氣管肺癌(簡稱肺癌)是當前醫(yī)學界中的研究難點，同時也是嚴重危害人類健康的重要疾病之一。隨著我國經(jīng)濟不斷向前發(fā)展，工業(yè)建設的腳步也在不斷向前，城市的現(xiàn)代化建設，使得我國癌癥人群中肺癌的發(fā)病率和病死率上升最快，在我國癌癥中居于首位[2]。以往研究者將COPD和肺癌視為兩種單獨的疾病進行研究，但是通過臨床現(xiàn)象顯示二者之間存在相關性。40%～70%的肺癌患者合并COPD，在肺癌早期仍表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息等與COPD類似癥狀，影響疾病早期診斷，故在臨床研究工作中應加強分析，進一步促進COPD合并肺癌的綜合診治工作。

一、 COPD合并肺癌的流行病學特點

COPD和肺癌共存是常見的臨床現(xiàn)象，所謂共存是指兩種或多種疾病共同存在，并可以平行發(fā)展甚至重疊，使各種疾病的臨床進程復雜化[3-4]。已有的流行病學研究提示，隨著社會的發(fā)展和人類生活環(huán)境的改變，COPD的發(fā)病率呈現(xiàn)有增不減的趨勢[5]。據(jù)統(tǒng)計我國COPD的發(fā)病率已經(jīng)到了8%～10%，每年的病死率已達100萬左右。世界衛(wèi)生組織2003年公布的資料顯示肺癌的發(fā)病率和病死率均居全球癌癥第一位，肺癌患者5年生存率僅為15.6%[6]，且COPD患者發(fā)生肺癌的發(fā)病率比普通人群高3倍以上[7]。Anthonisen等[8]對5000余例輕、中度COPD患者隨訪14.5年，其中約三分之一的COPD患者死于肺癌，約60%的肺癌患者合并COPD。Kiri等[9]的研究顯示，50%～70%的肺癌患者合并COPD，伴COPD的肺癌患者的3年存活率僅為為單純COPD患者的1/2。韓勇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，慢性支氣管炎及COPD的患者，控制吸煙后，肺癌的發(fā)生率仍高于無慢性支氣管炎患者及COPD患者。COPD為一類慢性炎癥性疾病，炎癥細胞和炎癥調(diào)節(jié)因子可通過復雜的信號傳導途徑加速血管生成、促進腫瘤生長增殖、侵襲和新陳代謝，促進肺癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展。隨著炎癥的發(fā)展，多種炎性細胞被激活并釋放多種炎性因子，形成一個有利于惡性轉(zhuǎn)化并增殖的微環(huán)境[11]。參與炎癥信號傳導通路的多個啟動因子中，核因子-κB被認為是最重要的核心分子[12]，不僅參與了炎癥反應級聯(lián)放大和炎癥慢性化，而且某些化學物質(zhì)，如煤焦油瀝青提取物可激活支氣管細胞中核因子-κB，并誘導腫瘤的發(fā)生[13]，從而增加了COPD患者發(fā)生肺癌的風險。

二、 COPD合并肺癌相關危險因素及發(fā)病機制

1. 煙草與COPD合并肺癌的相關性： 流行病學研究顯示吸煙、男性、粉塵顆粒長期接觸、高齡等是COPD和肺癌相同的誘發(fā)因素。其中吸煙是COPD危險因素的證據(jù)最為充分。陳亞紅[14]的研究表明COPD患者不論是輕、中、重還是極重度，若患者的吸煙指數(shù)大于400支/年的肺癌患病率均明顯高于吸煙量小于400支/年的患者，吸煙年限、吸煙量與肺癌的死亡率呈正相關。吳力旭等[15]對收集的252例COPD合并肺癌患者研究顯示，其中吸煙者占162例(64.2%)，從而說明吸煙與兩種疾病的密切關系，并且病例類型中鱗癌高發(fā)于吸煙者。煙草中含有30多種致癌物質(zhì)，如尼古丁、多種氧化劑及活性化合物等有害物質(zhì)刺激氣道上皮細胞，引起慢性炎癥，使其出現(xiàn)發(fā)育不良，增生、化生等改變。刺激使氣道上皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞及多種基質(zhì)細胞在肺內(nèi)積聚、活化，大量分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白水解酶及氧自由基等物質(zhì)降解肺泡壁的黏連蛋白及彈性蛋白等基質(zhì)成分，破壞肺泡結構，使肺泡腔增大，肺泡彈性回縮力下降，引發(fā)COPD的發(fā)生和發(fā)展。另一方面，吸煙促使氣道黏膜上皮細胞發(fā)生惡變，并誘發(fā)炎癥細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)促使肺氣腫的發(fā)生。de Torres等[16]研究證實，肺氣腫是肺癌發(fā)生的另外一個獨立危險因素，肺氣腫可以使肺癌的發(fā)生風險增加3～6倍，并且與預后有關，肺癌患者病死率與肺氣腫病變程度呈正相關。吸煙可以損害氣道黏膜系統(tǒng)，降低纖毛擺動，使黏液和感染的細菌在呼吸道定值，造成患者在COPD的基礎上呼吸道更容易反復出現(xiàn)感染，導致呼吸道上皮細胞增生進而發(fā)生惡變。同時煙霧中氧化劑也會加重肺功能損害，與吸煙類似的大氣污染、有害氣體長期接觸等都與肺癌的發(fā)生有關。

2. 體重指數(shù)與COPD合并肺癌的相關性： COPD為一類長期慢性缺氧性疾病，由于缺氧導致的胃腸功能下降、活動耐力下降等因素的影響，患者易出現(xiàn)肌肉萎縮；長期慢性炎癥所致的骨骼肌重量減輕等情況均會導致患者體重下降。目前認為COPD與低BMI可能相互作用相互影響，造成患者疾病進一步發(fā)展。而腫瘤本身為消耗性疾病，也參與了BMI下降，由于COPD與肺癌均存在低BMI，二者可能存在某些共同的特征和聯(lián)系[17]。

3. α1- 抗胰蛋白酶與COPD合并肺癌的相關性: α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)是一種重要的絲氨酸蛋白酶抑制劑，活性90%存在于α1球蛋白內(nèi)，故稱為 α1-AT。該酶可抑制中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)及纖維蛋白酶、膠原酶、纖溶酶、尿激酶、凝血酶等多種酶對組織的消化水解作用。陳穎等[18]的研究證實蛋白酶-抗蛋白酶失衡是COPD發(fā)病的重要機制。Eriksson等[19]在研究肺氣腫患者血漿時也發(fā)現(xiàn)了該酶。血循環(huán)中 90%的 NE與α1-AT以1︰1的比例結合形成 NE-α1AT復合物而失去活性[20]。α1-AT不足或 NE 過剩均可減弱支氣管壁彈性蛋白酶的防護能力，導致肺部蛋白酶-抗蛋白酶的嚴重失衡，不斷水解導致組織損傷，造成不可逆性肺部疾病，增加患者早年發(fā)生肺氣腫的風險，α1-AT血清水平越低，肺氣腫越易發(fā)生。Skillrud等[21]發(fā)現(xiàn)COPD患者α1-AT水平與肺癌的發(fā)生有很大的相關性。Schwartz等[22]發(fā)現(xiàn)排除性別、年齡、種族等因素的干擾，不吸煙人群α1-AT 缺乏基因攜帶者的肺癌發(fā)生率提高了13.7倍。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)α1-AT基因缺陷基因攜帶者發(fā)展成肺癌的幾率高于正常人群，特別是發(fā)生支氣管肺泡癌和鱗癌，進而得出結論α1-AT基因異?？赡苁欠伟┌l(fā)生的誘因之一。所以說，α1-AT既參與了肺氣腫的形成，又在肺癌的發(fā)生中扮演了重要的風險因子。

4. 慢性炎癥與COPD合并肺癌的相關性: 慢性炎癥也參與了COPD及肺癌發(fā)生、發(fā)展，并起到了核心作用。COPD患者易反復發(fā)生肺部感染使得氣道微環(huán)境發(fā)生改變，氣道炎癥部位的纖毛清除能力下降，粉塵顆粒堆積，氣道上皮細胞與致病物質(zhì)長期接觸，都可以導致氣道上皮細胞出現(xiàn)化生及異常增生，進而促使腫瘤的生長。炎癥因子可以形成獨特的腫瘤微環(huán)境，促使上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、組織修復時間延長、增加遺傳錯誤的風險，導致肺癌的發(fā)生[24]。而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化本身就具備癌前病變的特征。

通常炎癥反應對機體是有利的，具有消除損傷因子、再生和修復組織等重要生理功能。但在某些情況下，如發(fā)生長期的慢性炎癥時，炎癥又是潛在有害的。研究表明，慢性炎癥與肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、前列腺癌等癌癥均存在密切聯(lián)系。非甾體抗炎藥對許多癌癥(如肺癌、結腸癌、乳腺癌和前列腺癌等)的發(fā)生有抑制效應，進一步驗證了慢性炎癥對腫瘤發(fā)生發(fā)展的促進作用[25]。

5. 遺傳因素與COPD合并肺癌的相關性: 肺癌與COPD相似，只有少部分吸煙者易感，提示這兩種疾病都有遺傳易感性[26]。段敏超等[27]提出，COPD并發(fā)肺癌的患者家族中，常有染色體缺陷，如染色體12,6q，從遺傳學角度可以認為遺傳背景決定了具有COPD及肺癌家族史的患者患COPD后并發(fā)肺癌的概率高于無家族遺傳史的患者。

三、 COPD合并肺癌的發(fā)病機制

肺癌可壓迫病變部位支氣管而引起阻塞，出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙。陳亞紅[14]的研究證明，肺癌患者經(jīng)過10年的潛伏期才可能表現(xiàn)出明顯的肺功能改變，而這明顯長于肺癌的臨床病程，因此COPD合并肺癌的患者出現(xiàn)明顯肺功能改變的可能性較小。韓勇等[10]對肺癌組和正常對照組進行對照分析顯示肺癌組中FEV1.0%明顯下降，比較FEV1.0%>70%的人群與FEV1.0%<70%的人群肺癌發(fā)病率，結果顯示前者低于后者，并且肺功能的改善，肺癌的發(fā)生率也明顯降低，因此可以得出肺功能的改變與肺癌的發(fā)生有明顯的關聯(lián)性。在排除吸煙、環(huán)境污染等影響肺功能變化的因素后，結果仍提示肺功能改變與肺癌具有危險性相關，進一步說明了肺功能改變是游離于吸煙等危險因素之外的獨立的并且不可忽略的危險因素之一，這與國外報道相一致。Purdue等[28]的試驗已證實，肺功能FEV1低的肺癌患者的死亡率高于肺功能FEV1高的患者，因此肺功能差不但與肺癌的發(fā)生有關，也與肺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有密切的關聯(lián)。

表觀遺傳學改變在COPD和肺癌的發(fā)生中逐漸受到關注[29]。COPD和肺癌的表觀遺傳學機制主要包括DNA甲基化、非編碼RNA調(diào)控和組蛋白修飾，涵蓋了DNA損傷修復、細胞周期調(diào)控、細胞凋亡、翻譯后組蛋白修飾、炎癥介質(zhì)基因表達、生長因子調(diào)控等多方面功能的改變。一般來說，COPD患者氣道上皮細胞和巨噬細胞中促炎癥因子啟動子上組蛋白的乙酰化水平增高，與疾病的嚴重程度成正比。此外，COPD患者痰中p16基因啟動子的甲基化也與吸煙成正相關。在肺癌組織中DNA超甲基化大量發(fā)生，導致癌基因和抑癌基因的表達發(fā)生變化，最顯著的是RASSFlA、MGMT、CDKN2A、RBl，而這些基因的甲基化改變?yōu)镃OPD和肺癌所共有。所以說表觀遺傳學改變從微觀上進一步闡明了COPD和肺癌發(fā)生過程中存在共同危險因素。

四、 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床診斷

針對COPD合并肺癌的疾病診斷是開展治療工作的基礎性環(huán)節(jié)，故應加強重視和分析。由于COPD是當前呼吸系統(tǒng)的常見病，并且相關疾病存在有纖維組織增生、患者長期慢性炎癥等特征，所以疾病會逐漸發(fā)展，最終會導致患者通氣氣流受到嚴重的限制，疾病具有不完全可逆性。

一般情況下，呼吸道疾病的發(fā)生與有害氣體的接觸、異常炎癥長期侵犯以及有害性顆粒的吸入等有著密切的關聯(lián)[30]。當出現(xiàn)肺部疾病之后，患者會出現(xiàn)間斷或持續(xù)的呼吸道相關癥狀，而出現(xiàn)肺癌的患者，原發(fā)疾病會進一步加重。由于肺癌以及呼吸道疾病癥狀之間具有相似性，所以非常容易出現(xiàn)誤診、漏診等現(xiàn)象。單純COPD患者和合并肺癌的患者在就診時臨床癥狀多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣短、胸悶或伴有胸痛、發(fā)熱，特異性癥狀體征較少，很難引起足夠重視，僅少數(shù)患者在原有呼吸道癥狀基礎上會出現(xiàn)胸痛、咯血、聲音嘶啞、近期消瘦等。由于疾病的癥狀較為類似，所以出現(xiàn)上述癥狀之時不能夠僅僅的使用原發(fā)疾病加重或者是不能夠解釋的外部肺部癥狀等來進行診斷，而應當充分的考慮到患者出現(xiàn)肺癌的可能性。此時應當對患者痰脫落細胞進行檢查，對患者采取肺部CT檢查以及肺部支氣管鏡檢查，同時對于存在胸腔積液、病變侵犯胸膜的患者應當采取胸膜組織活檢，以確定患者疾病，保證后期的治療效果。定期胸片及CT檢查對早期發(fā)現(xiàn)肺癌有重要的意義，無論中央型或周圍型肺癌早期病變常較為隱蔽，很多患者在COPD急性加重期行胸部CT了解肺部感染性病變時發(fā)現(xiàn)異常占位，多數(shù)患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移或因年齡、病變重等情況而無法耐受手術治療。所以，對于高危人群應定期復查胸部X線、胸部CT及痰脫落細胞學檢查，以做到早期診斷。隨著影像學技術的不斷發(fā)展，CT掃描能發(fā)現(xiàn)缺乏明顯對比部位的影像學改變，如胸膜下、肺外周邊緣、脊柱旁，心臟后等部位，以及發(fā)現(xiàn)隱匿于COPD陳舊性病變中的癌性改變，能夠明確同一部位反復發(fā)生肺炎或肺部不張是否由癌性病變所引起。而且影像學檢查方法能準確描繪出肺內(nèi)非感染性病灶與周圍組織的關系及胸內(nèi)轉(zhuǎn)移情況幫助臨床分期，以判斷預后和選擇合適的治療方案。但是部分肺癌及COPD患者影像學表現(xiàn)為炎癥性改變，在臨床極易引起誤診，而且少數(shù)考慮占位或肺不張的患者，因肺功能、年齡、體質(zhì)等因素，無法完善進一步檢查如支氣管鏡、CT引導下肺穿刺等有創(chuàng)檢查，妨礙了早期肺癌的診斷，導致預后極差。目前肺癌的診斷方法中除了影像學、病理學外，血清腫瘤標記物檢查也顯得日趨重要，童海波等[31]通過研究驗證，血清中的CEA、NSE、CA211、SCC4類腫瘤標記物單項檢測效果不及聯(lián)合檢測結果，聯(lián)合檢測的特異性和敏感性均較高。各項組合中CEA+NSE+CA211組合為最佳，對于各種病理類型的陽性率均較高。Parimon等[32]也提出，肺部中重度感染時，血清中CEA、NSE、CA211、SCC等腫瘤標記物也可升高，造成假陽性，影響臨床診斷。所以對于原有呼吸道癥狀改變或加重，如出現(xiàn)咳嗽性質(zhì)改變、刺激性嗆咳、間斷或持續(xù)性痰中帶血、胸痛、近期體重減輕等改變時，應該警惕肺癌的發(fā)生。

五、 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的治療現(xiàn)狀

針對COPD合并肺癌疾病的治療相當關鍵，直接影響到患者的預后以及生存質(zhì)量的改善情況，故在臨床研究工作之中還應當加強分析。除了去除誘發(fā)因素，如戒煙，阻斷COPD和肺癌炎癥發(fā)展的共同環(huán)節(jié)，COPD相關藥物的使用是提升患者生存質(zhì)量的關鍵所在。在治療過程中，應用糖皮質(zhì)激素以及支氣管擴張劑等藥物，來改善患者的一般狀況。通過大量的分析數(shù)據(jù)和研究資料，可以從中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑的聯(lián)合使用可以顯著的降低COPD FEV1的下降速度，同時對于肺部功能的改善也可以起到顯著的作用。2011年《COPD診斷、管理和預防全球策略》(GOLD策略)推薦將ICS和LABA用于COPD綜合評估分組中的C、D組[33]。鞏孟輝等[34]研究結果顯示COPD和肺癌可能是環(huán)境和基因相互作用的慢性同源性疾病，慢性炎癥在二者各自不同的遺傳易感因素及免疫調(diào)節(jié)作用下分別向兩個疾病方向發(fā)展，出現(xiàn)兩種表達方式。如果說COPD患者有應用糖皮質(zhì)激素的指征，那么肺癌患者同樣有使用糖皮質(zhì)激素的指征的可能性[35]。Parimon等[32]研究觀察10 474例COPD患者吸入ICS隨訪3.8年，結果顯示ICS可能具有化學預防作用，并且較高劑量有可能降低肺癌的發(fā)生率。臨床資料顯示COPD合并肺癌多為老年患者，COPD合并肺癌患者中65歲以上人群占65.9%，單純肺癌人群占38.5%[36]。結合患者人群的高齡化、肺功能差、肺癌發(fā)生癥狀的不典型性，發(fā)現(xiàn)肺癌時分期Ⅲb、Ⅳ期占74.28%，能進行手術者少[37]，因而也有學者提出采用中醫(yī)藥治療緩解癥狀[38]。

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(本文編輯：王亞南)

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·綜述·

收稿日期：(2014-11-01)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：馮喜英，Email：xiying.feng@aliyun.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81370139)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.020