王小磊　綜述　劉德澤　審校

作者單位：071000　保定　河北省保定市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科

綜述

非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進展

王小磊綜述劉德澤審校

作者單位：071000保定河北省保定市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）腦轉(zhuǎn)移是目前腫瘤治療的難點之一。由于患者中位生存期較短，因此不少醫(yī)務(wù)人員正致力探討更好、更有效的治療方法，以改善患者預(yù)后。本文就目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療進展作一綜述。

肺腫瘤；腦轉(zhuǎn)移；靶向治療；全腦放射治療；手術(shù)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，2010年美國死亡分析報告顯示，在所有癌癥致死患者中，肺癌占26%，已成為頭號癌癥殺手。在我國，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性肺癌發(fā)病率占第二位，死亡率占第一位。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在所有肺癌中占85%，預(yù)后較差，5年生存率不足15%。眾所周知，NSCLC預(yù)后較差的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，其中首次就診時腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為10%，在疾病發(fā)展過程中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%~50%。NSCLC一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移其預(yù)后更差，中位生存時間僅為1~2個月，目前對于腦轉(zhuǎn)移的治療效果不太理想。常見的治療方法包括手術(shù)、全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）、化療、生物靶向治療等，但如何選擇及綜合應(yīng)用各種療法尚無定論。本文對NSCLC腦轉(zhuǎn)移常用的治療方法及進展進行綜述。

1　個體化治療-依據(jù)患者預(yù)后情況選擇不同的治療方法

目前推薦采用新的預(yù)后評分系統(tǒng)（Graded Prognostic Assessment，GPA）評分來預(yù)判患者的預(yù)后。對于GPA高的患者，推薦積極的治療手段，WBRT聯(lián)合手術(shù)或者SRT，部分患者可考慮使用手術(shù)聯(lián)合SRT。對于GPA低的患者，仍以WBRT為首選，部分患者可考慮采用聯(lián)合分子靶向藥物治療。

1.1GPA評分高的患者

對于GPA評分高的腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT聯(lián)合手術(shù)或者SRT能有效提高局部控制以及改善總體生存。Andrews等［1］設(shè)計的一個331例患者入組的RTOG9508Ⅲ期臨床試驗。入組標準為卡氏評分≥70、1～3個病灶、最大病灶＜4 cm且其他病灶＜3 cm，隨機分成兩組，WBRT+SRT聯(lián)合治療組和單純WBRT組，中位隨訪時間為12個月。單因素分析顯示W(wǎng)BRT+SRT聯(lián)合治療組顯著提高單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間為（6.5 vs4.9個月），對于1～3個病灶的患者聯(lián)合治療可提高局部控制并改善KPS，但2～3個病灶患者兩組的中位總生存期（5.8 vs6.7個月）、顱內(nèi)病變相關(guān)死亡以及治療不良反應(yīng)兩組無明顯差異。多因素分析顯示遞歸分割分析Ⅰ級和低度惡性分型的腫瘤生存率高。Patil等［2］通過對兩個臨床試驗的Meta分析，發(fā)現(xiàn)單純WBRT與WBRT+SRT患者的總生存率比較無明顯差異，但是一般狀態(tài)和局部控制率在WBRT+SRT聯(lián)合治療組有明顯提高，且該組的遞歸分割分析顯示Ⅰ級以及單個腦轉(zhuǎn)移瘤者的總生存率明顯提高。

1.2GPA評分低的患者

對于GPA評分低的腦轉(zhuǎn)移患者，仍以WBRT為首選，然而臨床上關(guān)于是否需要采用WBRT或者最佳支持治療有一定的爭論。隨著厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、貝伐單抗等諸多分子靶向藥物的問世，不斷有學(xué)者研究探索靶向藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效，并取得較好的初步效果。一項回顧性分析［3］顯示，58例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者36例接受WBRT同步靶向治療（每日口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg），22例接受WBRT及含鉑為主的同步化療。結(jié)果WBRT同步靶向治療組疾病控制率為66.7%，同步放化療組疾病控制率為36.4%（P＜0.05）。WBRT聯(lián)合靶向治療組1年生存率為68%，中位生存期為23.2個月。同步放化療組1年生存率為41%，中位生存期為7.1個月。WBRT聯(lián)合靶向治療組中位生存期優(yōu)于同步放、化療組（P＜0.05）。目前，隨著WBRT聯(lián)合靶向藥物研究的不斷開展，我們期待有更準確、更詳細的臨床證據(jù)。

2　綜合治療

2.1手術(shù)

外科手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶是改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的重要手段。對于單發(fā)病灶，若腦轉(zhuǎn)移灶位于大腦半球腦葉內(nèi)，如頂葉、顳葉、額葉、枕葉或小腦半球非功能區(qū)內(nèi)手術(shù)可以到達的部位，有明顯腦移位（CT或MRI檢查提示腦水腫及占位效應(yīng)明顯，中線結(jié)構(gòu)偏移）、一般情況良好（ECOG評分為1分，NRS評分為0分）、無顱外病灶或顱外病灶控制良好的患者應(yīng)盡可能手術(shù)治療，尤其是占位效應(yīng)明顯、引起顱內(nèi)壓升高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從手術(shù)中獲益。在危及生命的緊急時刻，手術(shù)治療可以迅速緩解腦轉(zhuǎn)移灶占位引起的顱內(nèi)高壓癥狀。但對于顱外病灶控制不良的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者不建議手術(shù)治療。對于多發(fā)的NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶不超過3個，且病灶相對集中者，可通過1個或2個骨窗切除迅速降低顱內(nèi)壓，以避免發(fā)生腦疝；若轉(zhuǎn)移灶超過3個，伴有顱內(nèi)壓明顯升高，且引起顱內(nèi)壓升高的病灶在手術(shù)切除部位，無癌癥病史或有顱外病灶而無法獲得病理診斷者，手術(shù)切除不失為一種既可減輕癥狀，又可明確診斷的好方法［4，5］。而對NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)、腦移位和顱內(nèi)壓升高癥狀明顯者也可考慮手術(shù)切除減壓。

2.2放療

2.2.1WBRT自1954年文獻報道WBRT可使患者獲益以來，WBRT已成為腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療的常規(guī)模式。WBRT是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的主要手段，特別適用于顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶患者，WBRT后患者中位生存期由單純對癥處理的1~2個月提高到4~6個月。但目前WBRT尚存在一系列臨床上未解決的問題，如最佳的劑量分割、局控率不理想、預(yù)后較差等，雖然WBRT在一定程度上可提高局控率，改善生存率，治療總有效率為60%~80%，但患者中位生存期僅為3~6個月［6］。針對以上缺陷，目前許多學(xué)者正致力于尋找最佳的WBRT模式，即聯(lián)合治療模式。聯(lián)合治療在一定程度上可達到取長補短、優(yōu)勢互補的目的。

2.2.2WBRT+SRTWBRT后行SRT局部加量能夠很好地彌補轉(zhuǎn)移灶因WBRT存在劑量限制、控制時間短、容易復(fù)發(fā)的缺點，從而提高腦轉(zhuǎn)移瘤病灶的放療劑量。Minniti等［7］對NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的66例患者進行前瞻性研究，隨機分為WBRT后行轉(zhuǎn)移灶SRT組和WBRT組，結(jié)果兩組中位生存期分別為10.3個月和7.2個月，兩組6個月和12個月局部控制率分別為100%、93%和90%、47%，兩組比較差異顯著（P均＜0.05）。呂東來等［8］篩選了1篇隊列研究和4篇隨機對照試驗，經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示：與單純 WBRT治療比較，WBRT+SRT在提高單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者1年生存率方面存在優(yōu)勢（OR=2.23，95%CI∶1.05~4.75）；但對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者則無明顯優(yōu)勢（OR=1.09，95%CI∶0.53~2.25）。Yomo等［9］提出，在WBRT后復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中應(yīng)用補救性 SRT，可推遲甚至避免大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者（包括多發(fā)腦轉(zhuǎn)移）的神經(jīng)性壞死。認為該法不失為一種安全且有效的治療方法。

2.2.3SRTSRT在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用目前主要為WBRT后補量或治療復(fù)發(fā)病灶。多個研究結(jié)果表明，SRT特別適用于5個轉(zhuǎn)移病灶以下、最大直徑＜3 cm、轉(zhuǎn)移瘤位置較深或位于重要功能區(qū)、不能進行病理診斷等患者，可作為該類腦轉(zhuǎn)移瘤患者的首選治療。由于SRT本身具備精確定位、靶區(qū)劑量高、毒副反應(yīng)小等諸多優(yōu)點，越來越多的研究證實SRT是NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的有效治療方法之一，其局部腫瘤控制率、總有效率及總生存期等均得到提高。陳秀軍等［10］采用SRT治療44例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果患者總生存期為13個月。

2.3化療

化療是NSCLC常用的治療方法之一，同時也是NSCLC腦轉(zhuǎn)移不可或缺的治療手段。既往學(xué)者多認為化療藥物難以通過血腦屏障，影響化療效果，但隨著研究的逐步深入，藥代動力學(xué)顯示腦轉(zhuǎn)移瘤病灶區(qū)血腦屏障出現(xiàn)部分甚至全部破壞，腫瘤組織的藥物濃度明顯高于腦組織。研究［11］顯示NSCLC腦轉(zhuǎn)移與腦外轉(zhuǎn)移化療的療效一致，中位無疾病進展生存期為3~7個月，總生存期為4~12個月。

2.3.1以鉑類為基礎(chǔ)的化療以鉑類為基礎(chǔ)的化療已證明是有效的，尤以順鉑（Cisplatin，DDP）、卡鉑（carboplatin，CBP）的應(yīng)用較為廣泛。目前用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療藥物主要有培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇（Docetaxel，TXT）等，一般聯(lián)合鉑類使用，總生存期為7個月左右。

近年來，不斷有學(xué)者探討培美曲塞對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性。認為培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)控制率為40%~68%，總生存期為39~40周，明顯高于自然中位生存期［12，13］，這對于晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者來說，無疑是一種福音。另外，Ortuzar等［14］回顧性分析兩項隨機Ⅲ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)培美曲塞可降低非鱗癌患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（3.0% vs 7.3%，P=0.001）。與此同時，GFPC07-01臨床試驗也證實，對于不能手術(shù)的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，培美曲塞聯(lián)合DDP方案化療是具有較好療效及耐受性的一線治療方案。該研究顯示，腦轉(zhuǎn)移病灶的疾病控制率達83.8%，中位生存期為7.4個月［15］。因此，培美曲塞聯(lián)合鉑類方案在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中具有良好的抗腫瘤效應(yīng)。

有研究報道培美曲塞+鉑類同步聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性，結(jié)果顯示顱內(nèi)有效率為55.8%~68.3%，腦部中位無疾病進展生存期為10.6個月，中位生存期為31~50.4周，無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生［16，17］。法國研究者［11］發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合CBP方案在不適宜手術(shù)或放射性切除的初治非鱗癌NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顱內(nèi)病灶的有效率為40%，可以推遲全腦放療的時間，減少顱內(nèi)毒性和放療對認知功能的損害。提示培美曲塞聯(lián)合WBRT可進一步提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腦部病灶的有效率，改善臨床癥狀，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量［18，19］。

2.3.2替莫唑胺（temozolomide，TMZ）目前鉑類聯(lián)合TMZ未取得顯著的療效。一項以DDP聯(lián)合TMZ一線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的Ⅱ期研究，結(jié)果顯示所有患者的客觀緩解率僅為16%，中位生存期為5個月。雖然TMZ脂溶性好，可一定程度透過血腦屏障，其腦脊液/血漿藥物濃度比可達30%~40%，具有較高的生物利用度，對腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移等有效，但對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效欠佳。TMZ治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移多與放療同時進行，而單純予TMZ治療的報道較少。

研究顯示，腫瘤細胞周期G2/M期是放療最敏感的階段，而TMZ誘導(dǎo)腫瘤細胞停滯恰恰發(fā)生在G2/M期，進而誘導(dǎo)細胞凋亡，故TMZ在發(fā)揮細胞毒性作用的同時兼有放療增敏作用。鄔德東等［20］回顧性分析40例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，隨機分成A組接受6MV-X射線全腦照射DT40Gy/20 f，常規(guī)分割DT2Gy/f；B組接受6MV-X射線全腦照射DT40 Gy/20f，常規(guī)分割DT2 Gy/f，同時口服TMZ同步化療。結(jié)果A組、B組近期有效率分別為70%和95%，中位局部復(fù)發(fā)時間分別為5個月和7個月。提示TMZ具有放療協(xié)同或增敏作用。

2.4靶向藥物治療

2.4.1靶向藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作為小分子的靶向治療藥物，不但能透過血腦屏障，而且還能有效提高突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的緩解率，對顱內(nèi)、顱外腫瘤均有效。目前臨床上用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的分子靶向藥物主要有吉非替尼［21］、厄洛替尼［22~24］，這些靶向藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移均能不同程度地提高患者疾病控制率和中位總生存期。

EGFR-TKI對突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療的有效率達70%~80%，且毒副反應(yīng)小。目前，對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用靶向治療的研究越來越多，重點研究著眼于治療的安全性和有效性。Heon等［25］通過分析100例一線使用吉非替尼和厄洛替尼治療的ⅢB期/Ⅳ期NSCLC腦轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI能降低40%EGFR敏感性突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風險。

2.4.2靶向藥物聯(lián)合放療對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的作用一項來自MD Anderson癌癥中心的Ⅱ期臨床研究［26］發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI聯(lián)合放療可以提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的有效率。入組的40例患者經(jīng)治療后，總疾病控制率為86%，中位總生存期為11.8個月；其中EGFR突變型和EGFR野生型的中位總生存期分別為19.1個月和9.3個月，且在治療中沒有增加神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。吉非替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的有效率為81%，疾病控制率為95%，中位無疾病進展生存期為10個月，中位總生存期為13個月。提示吉非替尼+WBRT具有較好的耐受性和近期療效。因此，臨床指南推薦EGFR突變型的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時可使用厄洛替尼或吉非替尼聯(lián)合放療［27］。

3　小結(jié)

綜上所述，NSCLC腦轉(zhuǎn)移是高度異質(zhì)性的疾病，患者總體預(yù)后差，生存期短暫。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶是改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的重要手段，WBRT是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的主要方法，特別適于顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的患者。SRT在腦轉(zhuǎn)移瘤上的應(yīng)用目前主要為WBRT后補量或治療復(fù)發(fā)灶。雖然近年對培美曲塞和TMZ治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究取得了一定的療效，但由于血腦屏障的存在、患者化療耐受性差、顱內(nèi)病情進展快和化療藥物耐藥等諸多問題，傳統(tǒng)化療藥物對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療仍不盡如人意。在這種情況下，EGFR-TKI應(yīng)運而生，已成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，尤其是EGFR基因突變患者的首選。目前治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的方法諸多，但臨床工作中仍需根據(jù)患者的年齡、原發(fā)腫瘤部位及其大小和治療情況、有無顱外轉(zhuǎn)移、ECOG評分、神經(jīng)功能狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移瘤的大小、數(shù)目及部位等諸多因素綜合考慮，細致評估和分析，采用個體化綜合治療手段，以爭取最大程度地提高患者生存期，改善生活質(zhì)量。

［1］ Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，et al.Whole brain radiation therapywith orwithoutstereotactic radiosurgery boost for patientswith one to there brain metastases：phaseⅢresults of the RTOG 9508 randomised trial［J］.Lancet，2004，363（4）：1665-1672.

［2］Patil CG，Pricola K，Sarmiento JM，et al.Whole brain radiation therapy（WBRT）alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brainmetastases［J］.Cochrane Database SystRev，2012，9：CD006121.

［3］周荻，徐鑫，謝華英，等.全腦放療聯(lián)合靶向治療與同步放、化療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，33（4）：480-484.

［4］ Kanner AA，Bokstein F，Blumenthal DT，et al.Surgical therapies in brainmetastasis［J］.Semin Oncol，2007，34（3）：197-205．

［5］AmmiratiM，Cobbs CS，Linskey ME，et al.The role of retreatment in the management of recurrent/progressive brain metastases：a systematic review and evidence-based clinical practice guideline［J］.JNeurooncol，2010，96（3）：85-96．

［6］ Mahmood U，Kwok Y，Regine WF，et al.Whole-brain irradiation for patients with brain metastases：still the standard of care［J］.Lancet Oncol，2010，11（3）：221-222．

［7］Minniti G，Salvati M，Muni R，et al.Stereotacti radiosurgery plus whole-brain radiotherapy for treatment of multiople metastases from non-small cell lung cancer［J］.Anticancer Res，2010，30（7）：3055-3061.

［8］ 呂東來，胡宗濤，王崇，等.全腦放療聯(lián)合與不聯(lián)合立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效對比Meta分析［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2012，37（7）：729-732．

［9］ Yomo S，Hayashi M.The efficacy and limitations of stereotactic radiosurgery as a salvage treatment after failed whole brain radiotherapy for brainmetastases［J］.JNeurooncol，2013，113（3）：459-465．

［10］陳秀軍，肖建平，李祥攀，等.立體定向放療與全腦放療在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（1）：1-5．

［11］YamanakaR.Medical management of brain metastasesfrom lung cancer（Review）［J］.OncolRep，2009，22（6）：1269-1276．

［12］Bailon O，Chouahnia K，Augier A，et al.Upfront association of carboplatin plus pemetrexed in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma［J］.Neuro Oncol，2012，14（4）：491-495．

［13］Bearz A，Garassino I，Tiseo M，et al.Activity of pemetrexed on brain metastases from non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2010，68（2）：264-268．

［14］Ortuzar W，Hanna N，Pennella E，et al.Brain metastases as the primary site of relapse in two randomized phase pemetrexed trials in advanced non-small-cell lung cancer［J］.Clin Lung Cancer，2012，13（1）：24-30．

［15］Barlesi F，Gervais R，Lena H，et al.Pemetrexed and cisplatin as firstline chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）with asymptomatic inoperable brain metastases：a multicenter phase II trial（GFPC 07-01）［J］.Ann Oncol，2011，22（11）：2466-2470．

［16］Dinglin XX，Huang Y，Liu H，et al.Pemetrexed and cisplatin combination with concurrentwhole brain radiotherapy in patientswith brain metastases of lung adenocarcinoma：a single-armphaseⅡclinical trial［J］.JNeurooncol，2013，112（3）：461-466．

［17］Chargari C，Pacaut C，Le Moulec S，et al.First assessment of wholebrain radiation therapy combined with pemetrexed-based chemotherapy in non-small-cell lung carcinoma：data on safety and efficacy［J］.Anticancer Drugs，2013，24（7）：736-742．

［18］湯志謀，許海富，萬會平.多西紫杉醇和順鉑聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效［J］.實用癌癥雜志，2011，26（5）：486-489.

［19］葉曉賢，袁瑛，沈虹.培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的近期療效和安全性觀察［J］.中國腫瘤臨床，2013，40（21）：1324-1327.

［20］鄔德東，楊芬，姚定珠.替莫唑胺聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（9）：1997-1999.

［21］Kim JE，Lee DH，Choi Y，et al.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never-smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brainmetastasis［J］.Lung Cancer，2009，65（3）：351-354．

［22］Wu YL，Zhou C，Cheng Y，et al.Aphase II study（CTONG0803）of erlotinib as second-line treatment in advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（pts）with asymptomatic brain metastases（BM）after first-line chemotherapy（CT）［J］.JClin Oncol，2011，29（1）：7605．

［23］Porta R，Sánchez-Torres JM，Paz-Ares L，et al.Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib：the importance of EGFR mutation［J］.Eur Respir J，2011，37（3）：624-631．

［24］Park SJ，Kim HT，Lee DH，et al.Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation［J］. Lung Cancer，2012，77（3）：556-560．

［25］Heon S，Yeap BY，Britt GJ，et al.Development of central nervous system metastases in patients with advanced non-small cell lung cancer and somatic EGFR mutations treated with gefitinib or erlotinib［J］.Clin Cancer Res，2010，16（23）：5873-5882．

［26］Welsh JW，Komaki R，Amini A，et al.Phase II study of erlotinib with concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer［J］.JClin Oncol，2013，31（7）：895-902.

［27］Ettinger DS，Akerley W，Borghaei H，et al.National comprehensive cancer network.non-small cell lung cancer version 2.2013［J］.JNatl Compr Canc Netw，2013，11（6）：645-653．

［2015-03-13收稿］［2015-08-20修回］［編輯阮萃才］

R734.2

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.19

王小磊。E-mail：18903362680@163.com