周韶璋　綜述　宋向群　審校

作者單位：530021　南寧　廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院呼吸腫瘤內(nèi)科

綜述

HGF/c-M et信號傳導(dǎo)通路與晚期非小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

周韶璋綜述宋向群審校

作者單位：530021南寧廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院呼吸腫瘤內(nèi)科

肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）/c-Met信號傳導(dǎo)通路在晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)生、發(fā)展中起重要調(diào)控作用，并與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的繼發(fā)性耐藥密切相關(guān)。針對該通路的分子靶向治療為晚期NSCLC提供了新的思路，現(xiàn)已成為近年研究的熱點(diǎn)。本文就HGF/c-Met的結(jié)構(gòu)、功能及其在晚期NSCLC中的治療進(jìn)展等作一綜述。

肺腫瘤；肝細(xì)胞生長因子/c-Met信號傳導(dǎo)通路；研究進(jìn)展

肺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤［1］，多數(shù)患者確診時(shí)已處于疾病晚期，預(yù)后很差，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌常見類型，其化療有效率已處于平臺期，近十年來針對分子靶點(diǎn)的個(gè)體化治療已成為研究的熱點(diǎn)。以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）為靶點(diǎn)藥物的問世，對于NSCLC個(gè)體化治療的發(fā)展具有里程碑式的意義。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）/c-Met信號傳導(dǎo)通路在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展及NSCLC患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的耐藥方面起著十分重要的調(diào)控作用，現(xiàn)已成為NSCLC分子靶向治療研究的一大熱點(diǎn)。本文就HGF/c-Met的結(jié)構(gòu)、功能及其與晚期NSCLC關(guān)系的研究進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1　HGF/c-M et信號傳導(dǎo)通路的分子結(jié)構(gòu)及功能

1.1HGF和c-Met的結(jié)構(gòu)

1.1.1HGFHGF又名擴(kuò)射因子（spreading factor，SF），為c-Met的特異性配體。HGF含有728個(gè)氨基酸的糖蛋白，包含6個(gè)結(jié)構(gòu)域：氨基末端結(jié)構(gòu)域、4個(gè)Kringle結(jié)構(gòu)域和類絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域（SPH）。成熟的HGF是由α鏈（69kDa的重鏈）和β鏈（34kDa的輕鏈）經(jīng)二硫鍵鏈接而成的異二聚體，α鏈為一端可形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)的N末端區(qū)，而β鏈呈絲氨酸蛋白酶樣，是與c-Met具有高親和力的作用位點(diǎn)，具有活化c-Met的功能［1］。

1.1.2c-Met c-Met于1991年發(fā)現(xiàn)，屬受體酪氨酸蛋白激酶家族成員，是HGF的特異性受體，參與多個(gè)生理發(fā)育以及腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等過程的調(diào)節(jié)，可調(diào)控一種“侵襲性生長”的遺傳程序［2］。c-Met基因位于人類第7號染色體7q21-q31，含21個(gè)外顯子和20個(gè)內(nèi)含子。它包含以下結(jié)構(gòu)區(qū)域：SEMA區(qū)域、JM區(qū)域、TK區(qū)域、PSI區(qū)域、TM區(qū)域和4個(gè)重復(fù)的IPT區(qū)域。其中SEMA區(qū)域是配體結(jié)合的重要元件之一，被認(rèn)為是HGF的結(jié)合位點(diǎn)。而PSI區(qū)域的功能是穩(wěn)定c-Met的胞外片段與配體的結(jié)合。JM區(qū)域具有反向調(diào)節(jié)激酶活性，它包含兩個(gè)蛋白磷酸化位點(diǎn)，即S985和Y1003。TK區(qū)域包含多個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)并具啟動(dòng)酪氨酸激酶活性的作用［3］。

2　HGF/c-M et信號傳導(dǎo)通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制

HGF與其配體c-Met結(jié)合引起c-Met胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化，而酪氨酸殘基（Tyr1234，Tyr1235）磷酸化后，將啟動(dòng)c-Met蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶（PTK），PTK啟動(dòng)后可觸發(fā)c-Met羧基末端Tyr1349與Tyr1356的自動(dòng)磷酸化［4］。c-Met的SEMA區(qū)與HGF結(jié)合后，TK區(qū)便發(fā)生二聚化和磷酸化，c-Met的羧基末端會募集一些銜接蛋白，如生長因子結(jié)合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，Grb2）、Grb2連接蛋白1（Grb2-associated binding protein，GAB1）和非受體酪氨酸激酶Src，之后Grb2和GAB1可以吸引更多的信號蛋白，包括Src基因家族同源區(qū)-2（src homology 2 domaincontaining protein，Shc）、PI3K、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）、酪氨酸磷酸酶SHP2和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），通過這些信號蛋白進(jìn)一步啟動(dòng)下游幾個(gè)重要的通路：PI3KAkt信號通路、Ras-MAPK信號通路和STAT3通路［5，6］。

目前HGF/c-Met信號傳導(dǎo)通路被認(rèn)為是腫瘤產(chǎn)生異常的信號通路之一，在許多惡性腫瘤中都存在異常的HGF/c-Met信號傳導(dǎo)通路，c-Met亦可通過不依賴HGF的途徑活化，主要包括c-Met基因的突變、易位、重排、擴(kuò)增、過表達(dá)及抑制調(diào)節(jié)因子缺失等［7］。c-Met在肺癌細(xì)胞中的異常調(diào)控機(jī)制有多種，主要有MET基因突變、MET基因擴(kuò)增和MET基因過表達(dá)。

2.1MET突變

c-Met異常調(diào)控機(jī)制之一是c-Met突變，在新發(fā)非小細(xì)胞肺癌的病例中發(fā)生率為5%~10%。c-Met突變影響的蛋白在胞外區(qū)和胞漿區(qū)均可發(fā)生。c-Met胞外SEMA結(jié)構(gòu)域是受體啟動(dòng)和二聚化所必需的，發(fā)生在該結(jié)構(gòu)域的突變有多種類型，如N375S、M431V以及N454I等。有學(xué)者［8］分析141例東亞人、76例高加索人和66例非裔美國人肺癌患者中的肺癌組織基因組DNA，發(fā)現(xiàn)N375S是一個(gè)出現(xiàn)頻率很高的突變類型，且東亞人比高加索人更容易出現(xiàn)，而在非裔美國患者中卻未見有該突變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，N375S在肺鱗癌中的突變率遠(yuǎn)高于肺腺癌和大細(xì)胞癌，且在肺鱗癌病例中，N375S突變在吸煙患者中發(fā)生率較高。N375S突變與腫瘤發(fā)生的關(guān)系目前尚存爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，N375S突變在正常健康對照組中的突變率較腫瘤患者高，認(rèn)為是基因多態(tài)性而非癌癥的驅(qū)動(dòng)基因［9］。Greenman等［10］亦發(fā)現(xiàn)N375S更有可能作為“乘客突變”（passengermutation）而不是“驅(qū)動(dòng)突變”（drivermutation），然而也有學(xué)者認(rèn)為N375S突變與導(dǎo)致c-Met受體藥物耐藥相關(guān)［11］。除了最常見的N375S突變外，Ma等［12］還發(fā)現(xiàn)c-Met JM結(jié)構(gòu)域中存在T992I、R970C和S1010P突變，且R970C突變只存在于非裔美國人和高加索人，而不存在于亞洲人，目前有關(guān)它們與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的文獻(xiàn)報(bào)道較少，相關(guān)關(guān)系尚不明確。

2.2MET擴(kuò)增

c-Met擴(kuò)增也是c-Met異常調(diào)控的重要機(jī)制之一。目前，原位免疫雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）是快速判斷腫瘤組織中是否存在c-Met最常用的方法［13］。多采用c-Met/CEN7p雙色FISH探針進(jìn)行檢測（CEN7p定位在7號染色體的著絲粒區(qū)），根據(jù)Met/CEN7p的比值進(jìn)行判斷，>2.2為c-Met擴(kuò)增陽性，<1.8為陰性，1.8～2.2為可疑陽性，需要擴(kuò)大判斷范圍或重復(fù)檢測證實(shí)存在擴(kuò)增與否，也有研究采用>1.8定義為陽性。另外還可采用Cappuzzo評分系統(tǒng)進(jìn)行判斷，當(dāng)≥5拷貝定義為陽性。研究表明，c-Met的擴(kuò)增是NSCLC患者預(yù)后不良的因素之一。約22%的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的NSCLC患者中存在c-Met擴(kuò)增。Pao等［14］提出，吉非替尼使EGFR信號傳導(dǎo)通路阻滯，肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)而依賴c-Met信號通路活化，以維持細(xì)胞生長。c-Met擴(kuò)增導(dǎo)致c-Met受體過表達(dá)，并啟動(dòng)下游通路的信號傳導(dǎo)，特別是PI3K/AKT通路，從而使細(xì)胞出現(xiàn)獲得性耐藥。

2.3MET基因過表達(dá)

c-Met基因過表達(dá)現(xiàn)象在多種腫瘤包括肺癌中都存在。MET蛋白的表達(dá)需要通過免疫組化進(jìn)行判斷［15］，評分為2+和3+表示為陽性。3+定義為視野中≥50%腫瘤細(xì)胞強(qiáng)染色；2+定義為≥50%腫瘤細(xì)胞中或強(qiáng)度染色，或強(qiáng)染色比例<50%；1+定義為≥50%為弱染色，同時(shí)中～強(qiáng)染色<50%；0定義為無染色或<任何染色強(qiáng)度的50%腫瘤細(xì)胞。檢測MET的同時(shí)需要了解其活化狀態(tài)，還需要對磷酸化p-Met的表達(dá)情況進(jìn)行檢測。根據(jù)細(xì)胞質(zhì)染色強(qiáng)度評估（無染色=0，弱陽性=1，中度染色=2，強(qiáng)陽性=3）和染色的腫瘤細(xì)胞百分比（0%=0，1%~10%=1，11%~50%=2，50%=3）進(jìn)行判斷。如果≥50%腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度≥2，認(rèn)為p-Met陽性。Watermann等［16］對209例NSCLC患者的石蠟標(biāo)本進(jìn)行MET檢測，發(fā)現(xiàn)MET表達(dá)陽性率為21.5%，同時(shí)p-Met與MET表達(dá)無明顯差異。Park等［17］通過熒光免疫雜交和免疫組化法研究380例NSCLC患者組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)13.7%的患者存在c-Met高表達(dá)，且這些患者的生存時(shí)間和無病生存期較短，提示c-Met的擴(kuò)增和過表達(dá)是其不良預(yù)后因素。Nakamura等［18］研究130例NSCLC患者組織標(biāo)本中c-Met和磷酸化c-Met的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)HGF和c-Met高表達(dá)與乳頭狀結(jié)構(gòu)相關(guān)，與腺癌分化程度無明顯相關(guān)性；而磷酸化c-Met與腺癌的分化程度和乳頭狀結(jié)構(gòu)均相關(guān)，且磷酸化c-Met的表達(dá)水平與磷酸化AKT相關(guān)。

3　MET抑制劑的臨床研究進(jìn)展

隨著對HGF和c-Met的基礎(chǔ)研究的突破，目前已研發(fā)出MET抑制劑，包括HGF單克隆抗體、與HGF競爭性結(jié)合MET的配體、選擇性和非選擇性的MET-TKI。MET抑制劑已用于單藥治療、聯(lián)合其他靶向藥物和聯(lián)合化療治療多種腫瘤，如NSCLC、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等，目前部分MET抑制劑還停留在臨床前期或一些早期的臨床研究階段，但部分安全、有效的MET抑制劑已進(jìn)入后期臨床研究。

3.1crizotinib（PF-02341066）

crizotinib是MET和ALK的雙靶點(diǎn)小分子抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)中它抑制了細(xì)胞MET蛋白的磷酸化，以及依賴MET的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲［19］。由于其對ALK陽性患者有顯著的治療效果，2011年美國FDA批準(zhǔn)crizotinib用于治療EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者。2015年ASCO會上吳一龍等［20］報(bào)道了crizotinib治療c-Met表達(dá)的患者24例，其中19例獲部分緩解，3例病情穩(wěn)定，5例病情進(jìn)展。所有應(yīng)答者均有較高的c-Met免疫組化水平，8例熒光原位雜交陽性，顯示crizotinib在這些患者中具有較好的抗瘤活性。

3.2tivantinib（ARQ 197）

tivantinib是一種口服的小分子MET抑制劑，它可有效抑制多種人腫瘤細(xì)胞株中的HGF誘導(dǎo)和持續(xù)的c-Met磷酸化，同時(shí)減少多種下游信號分子包括Akt、MAPK、S6和STAT-3的磷酸化，在肺癌、前列腺癌、大腸癌、胰腺癌和乳腺癌多種動(dòng)物模型中具有廣泛的抗腫瘤活性［21］。在一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床研究中［22］，對比了tivantinib聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼治療復(fù)治晚期非鱗癌NSCLC患者1 048例，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）分別為3.6個(gè)月和1.9個(gè)月（HR=0.74，P<0.01），兩組患者總生存期（OS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析顯示MET高表達(dá)患者在OS上可獲益（HR=0.70；95%CI=0.49～1.01）。在另一項(xiàng)針對亞洲EGFR突變型Ⅲ期/Ⅳ期非鱗癌患者的多中心、雙盲研究中［23］，比較了tivantinib聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼的療效，結(jié)果顯示在307例患者中，試驗(yàn)組和對照組的OS分別為12.7個(gè)月和11.1個(gè)月（HR=0.891，P=0.427），中位PFS分別為2.9個(gè)月和2.0個(gè)月（HR=0.719，P=0.019）。認(rèn)為tivantinib聯(lián)合厄洛替尼可提高EGFR突變型的晚期非鱗癌患者的PFS。

3.3cabozantinib（XL184）

cabozantinib是針對MET、VEGFR-2和RET的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)cabozantinib用于不可切除或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［24］用cabozantinib治療多種晚期腫瘤，該試驗(yàn)入組482例患者，在NSCLC亞組中，治療后有64%的患者腫瘤退縮，其中包括K-RAS、EGFR突變的患者。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NO NCT01866410）以cabozantinib聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TKI治療失敗后的晚期EGFR突變型NSCLC也正在進(jìn)行中。

3.4onartuzumab

onartuzumab是針對MET的單克隆抗體，通過與MET競爭性結(jié)合來阻止MET與HGF結(jié)合，從而抑制下游信號通路的激活。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究［25］對比了onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼治療137例晚期NSCLC，結(jié)果顯示兩組PFS和OS沒有差別。亞組分析顯示，MET陽性患者經(jīng)onartuzumab治療可以改善患者PFS（HR=0.53，P=0.04）和OS（HR=0.37，P=0.002），而MET陰性患者的PFS（HR=1.82，P=0.05）和OS（HR=1.78，P=0.16）未有明顯改善。盡管onartuzumab在Ⅱ期臨床研究中取得了陽性結(jié)果（項(xiàng)目編號：NCT00854308），但Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻鎩羽而歸，所以onartuzumab還需更多的研究來證實(shí)它是否使晚期NSCLC患者的生存獲益。

3.5 rilotumumab（AMG102）

rilotumumab是HGF單克隆抗體，已被用于治療多種實(shí)體腫瘤。目前rilotumumab在肺癌的治療研究中多與其他靶向藥物聯(lián)合使用。一項(xiàng)比較rilotumumab聯(lián)厄洛替尼治療非EGFR突變型、化療后復(fù)治的137例NSCLC患者的隨機(jī)對照Ⅱ期研究顯示［26］，聯(lián)合治療未能給患者帶來生存獲益，但在MET陽性亞組中（n=66），聯(lián)合治療組的PFS（HR=0.53，P=0.04）和OS（HR=0.37，P=0.002）更長。

4　結(jié)語

綜上所述，HGF/c-Met信號傳導(dǎo)通路在腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展及治療耐藥中起著重要的調(diào)控作用。由于其與臨床診治的關(guān)系日益密切，臨床上對c-Met基因和蛋白的檢測將會逐步得到重視，檢測手段也會向更方便和快捷的方向努力。目前針對c-Met為靶點(diǎn)的分子靶向治療NSCLC也逐步開展和深入，許多新的靶向藥物治療已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)階段，期待不久的將來，NSCLC患者將有更多更好的靶向治療選擇。

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［2015-02-16收稿］［2015-08-02修回］［編輯阮萃才］

734.2

A

1674-5671（2015）05-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.17

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81060188，81260357）

宋向群。E-mail：xiangquns@163.com