非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療

傅華1許瑜2

作者單位： 730030 蘭州，蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院放射治療科1

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院呼吸疾病研究所2

【關鍵詞】肺；非小細胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移

肺癌是目前發(fā)病率最高的腫瘤之一，也是癌癥死亡的主要原因，約有80%是非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)[1-2]。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生是NSCLC患者的主要死因，沒有給予積極治療的患者，生存期僅為1～3個月，中位生存期僅為4個月左右[3]。隨著診療技術(shù)水平的提升，腦轉(zhuǎn)移被診斷出的發(fā)生率也呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢[4]。如何對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提出更為合理有效的治療方案，進一步改善患者臨床癥狀，提高療效，延長生存期是目前臨床關注的熱點之一。

一、全腦放射治療

全腦放射治療( whole-brain radiotherapy, WBRT)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療方法。大多數(shù)研究認為，針對腦轉(zhuǎn)移病灶的放射治療，在緩解癥狀，提高生活質(zhì)量、延長生存時間等方面起到了一定作用[5]。盡管WBRT是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的經(jīng)典治療方法，但是一系列的并發(fā)癥限制了其治療作用的進一步的發(fā)揮，如急性期的腦水腫、惡心、嘔吐，晚期視網(wǎng)膜病變、癡呆、認知功能障礙等，更重要的是，放射性腦水腫和周邊正常腦組織的損傷是放射劑量難以提高的瓶頸。因此，為減少并發(fā)癥發(fā)生，避免引起放射性腦病，通常WBRT劑量不超過45 Gy。這樣偏低的劑量，很難殺死全部腫瘤細胞。使用WBRT治療后NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為9～15個月[6]。然而WBRT不能阻止局部復發(fā)及顱內(nèi)其他部位轉(zhuǎn)移的發(fā)生，多數(shù)患者在半年左右時間復發(fā)。

二、立體定向放射治療

立體定向放射外科(stereotactic radio surgery, SRS)是近年來在臨床上逐步興起的一種放療技術(shù)手段，目前已經(jīng)廣泛應用到肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中。與傳統(tǒng)的WBRT相比，SRS具有精準度高、起效迅速、療效確實、損傷較小、毒副作用少及風險低等優(yōu)點。陳秀軍等[7]采用SRS治療44 例NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示患者中位生存期為13個月。呂東來等[8]對全腦放療加立體定向放療效果進行了Meta分析，顯示聯(lián)合放療在提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者腫瘤1年局控率優(yōu)于單純放療。Ma等[9]認為，無論單發(fā)還是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，均推薦WBRT+SRS治療。

三、化學治療

化學治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中也發(fā)揮了一定的作用，是腦轉(zhuǎn)移病灶綜合治療的一種重要方法。藥物起效的關鍵在于是否可以通過血腦屏障。盡管研究認為尼莫司汀(ACNU) 、司莫司汀(Me CCNU) 等可以透過血腦屏障，但實際在腦轉(zhuǎn)移病灶中的抗腫瘤效果欠佳，臨床并未廣泛應用。相對來說，對培美曲塞與替莫唑胺的研究與臨床應用更為廣泛。2011 年NCCN 指南推薦培美曲塞方案作為非鱗癌的治療藥物。作為患者的一線治療和維持治療，有研究表明培美曲塞聯(lián)合鉑類對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移病灶的控制率為40% ～68%，中位生存時間(OS) 為39～40 周，顯著高于自然生存期的1～3個月[9]。兩項隨機大型Ⅲ期臨床回顧性研究( JMDB、JMEI) 發(fā)現(xiàn)培美曲塞可降低非鱗癌患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(3.0%vs. 7.3%，P=0.001)[10]。因該研究為回顧性研究，故只對有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者進行了分析，但仍然提示了培美曲塞可以降低非鱗癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。因此，培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療方案在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中具有良好的抗腫瘤效應。

替莫唑胺作為一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，主要用于腦膠質(zhì)瘤，同時也有研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺在控制NSCLC 等實體瘤伴腦轉(zhuǎn)移中有一定的療效。一項Ⅱ期試驗觀察在既往接受過WBRT 或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，口服常規(guī)劑量的替莫唑胺( 150～200 mg/m2/d，d1～d5，口服，28 d)療效顯示，顱內(nèi)病灶客觀緩解率(ORR) 為10%，總體疾病進展時間( TTP) 和中位生存時間(OS) 分別為3.6個月和6個月，顱內(nèi)病灶緩解患者的TTP 和OS 分別為11～19個月和14～24個月[11]。一項低劑量替莫唑胺( 75 mg /m2/d，d1～d21，口服，28 d)治療復發(fā)、難治的NSCLC 的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，入組人群中腦轉(zhuǎn)移為39%，疾病控制率(DCR) 為16.2%， TTP與OS分別為2.4個月與3.3個月，1年生存率為22.5%[12]。這些研究均提示替莫唑胺在NSCLC 腦轉(zhuǎn)移二線以上的治療中有一定療效。

四、靶向藥物治療(molecular targeted therapy, MTT)

近年來出現(xiàn)的分子靶向藥物為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療選擇。目前對晚期NSCLC有效的靶向藥物主要是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)， 如厄洛替尼(erlotinib，特羅凱)、吉非替尼(gefitinib，易瑞沙)。TKI制劑的作用機制被認為可能是通過促進腫瘤細胞的凋亡、抗腫瘤血管的生成、阻止腫瘤細胞的分化增殖而發(fā)揮抗腫瘤作用。2011 年世界NSCLC 大會上公布的一項關于厄洛替尼二線治療無癥狀NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期研究(CTONG0803) 結(jié)果顯示總有效率( ORR) 為56. 3%，中位無疾病進展時間(PFS )為10.1個月，進一步證實了TKI制劑對腦部病灶有效。研究顯示TKI制劑治療EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者PFS 為6.6～15.2 個月，野生型或基因狀態(tài)不明的中位PFS為4.4～5.8個月；EGFR突變型的OS 為12.9～37.5個月，野生型或基因狀態(tài)不明的為3.1～19.4 個月；EGFR突變型的中位TTP為11.7～12.6 個月，野生型或基因狀態(tài)不明的為5.8個月[13-16]。EGFR-TKI制劑治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移可以改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。同時研究結(jié)果顯示EGFR基因突變患者更能從EGFR-TKI制劑治療中獲益，表明腦轉(zhuǎn)移患者的分子靶向治療前應有EGFR基因的檢測依據(jù)。一項關于吉非替尼治療EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對于EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者，一線吉非替尼治療有效率達87.8%，中位進展時間為10.6個月，改用厄洛替尼二線治療有效率可達58.3%[17]。所以NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從EGFR-TKI制劑的治療中獲益。

五、靶向藥物治療與EGFR-TKI制劑的聯(lián)合應用

近年來關于EGFR-TKI制劑與放療聯(lián)合治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的研究較多。其中一項對47例NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性分析，將11例EGFR基因突變未經(jīng)TKI制劑治療者設為敏感組為(1組)，10例EGFR基因突變TKI制劑治療疾病進展者設為TKI制劑獲得性耐藥組為(2組)，第3組為EGFR基因野生型，結(jié)果顯示1組患者腦部放療中樞神經(jīng)PFS為11.1個月。2組和3組患者腦部放療中樞PFS為4.3個月和3.8個月，TKI制劑敏感組中樞神經(jīng)PFS與耐藥組和EGFR野生組相比較，差異有統(tǒng)計學意義，而TKI制劑耐藥組和EGFR野生組之間比較差異無統(tǒng)計學意義[18]。多項關于厄洛替尼(150 mg/d)聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床研究顯示，中位OS為11.8個月，中位中樞神經(jīng)PFS為8個月，并顯示聯(lián)合治療的毒副作用小，患者可以耐受[19-20]。由此可見，TKI制劑聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移是安全、有效的，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療途徑。但是目前仍缺乏大規(guī)模系統(tǒng)性的前瞻研究的臨床支持。

WBRT是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)經(jīng)典治療方案，化療、靶向藥物治療也具有一定的療效，放療與靶向藥物的聯(lián)合治療為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療提供了新的治療方案，隨著研究的深入，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療必定會有更進一步的突破，為臨床治療提供依據(jù)。

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(本文編輯：王亞南)

傅華，許瑜. 非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 502-503.

·綜述·

收稿日期：(2015-01-22)

文獻標識碼：中圖法分類號： R734.2 A

通訊作者：傅華，Email: yini0125@sina.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.026