丁懌虹　陸剛　陸偉　張羽　劉建軍　諸衛(wèi)英　唐建國

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院創(chuàng)傷急救危重醫(yī)學(xué)中心，上?！?00240)

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老年抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎診治8例并文獻復(fù)習(xí)

丁懌虹陸剛陸偉張羽劉建軍諸衛(wèi)英唐建國

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院創(chuàng)傷急救危重醫(yī)學(xué)中心，上海200240)

摘要回顧分析8例以肺部感染為首發(fā)癥狀的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides，ANCA-AAV)老年患者的臨床資料，探討以肺部感染癥狀為主要表現(xiàn)的ANCA-AAV的臨床特征與診治方法。8例中6例患者接受甲潑尼龍1 mg/(kg·d)治療4～6 周，病情控制后改為潑尼松，逐漸減量，其中3例同時接受免疫抑制劑環(huán)磷酰胺2 mg/(kg·d)口服1年；1例加用雷公藤1 mg/(kg·d)治療3個月；2例因出現(xiàn)腎功能衰竭病死，未用糖皮質(zhì)激素治療。8例患者中，除2例因腎功能衰竭死亡外，1例因呼吸功能衰竭死亡，5例患者經(jīng)治療后咳嗽、咳痰、貧血、乏力、肌肉酸痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常。因此，對于臨床表現(xiàn)缺乏特異性且抗感染等療效不佳的患者應(yīng)盡早行ANCA檢測。糖皮質(zhì)激素治療能改善ANCA-AAV患者的預(yù)后。

關(guān)鍵詞抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎；糖皮質(zhì)激素；環(huán)磷酰胺

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides，ANCA-AAV)較少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，累及多個器官[1]；其中肺臟是主要的受累臟器之一，約90.0%的患者可有肺臟受累[2]?，F(xiàn)對我院近年來收治的8例ANCA-AAV患者的臨床資料進行回顧分析。

1病例資料

1.1一般資料2008年7月—2013年5月，我院共收治老年ANCA-AAV患者8例，其中男性5例，女性3例；年齡60～83歲，平均79.5歲。8例患者中，4例有慢性阻塞性肺疾病史；5例男性患者有吸煙史；既往診斷為原發(fā)性高血壓并長期服用降壓藥者5例，其中2例同時合并糖尿病。所有患者均按照2012年美國Chapel Hill會議關(guān)于ANCA-AAV的命名分類法及美國風(fēng)濕病學(xué)會的分類標(biāo)準(zhǔn)分型。

1.2臨床表現(xiàn)8例患者均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，體溫38.0～39.0℃，均有咳嗽、咳痰、貧血，其中胸悶、氣短伴間斷喘息4例，痰中帶血4例，乏力、食欲減退、體質(zhì)量減輕6例，惡心、嘔吐3例，肌肉酸痛3例，肢體麻木2例，肉眼血尿2例，腹痛1例，慢性腎功能衰竭3例，急性腎功能衰竭4例。肺部體征：肺部病變輕時僅可聞及散在的小水泡音；嚴(yán)重時可聞及粗糙的呼吸音及明顯的大量濕性啰音，有時可布滿兩肺。

1.3影像學(xué)及實驗室檢查影像學(xué)表現(xiàn)8例患者的肺部CT及X線片表現(xiàn)多樣，均以兩肺點狀及斑片狀模糊影為主，其中合并胸腔積液2例，兩肺呈間質(zhì)性病變3例(該3例患者治療前肺部CT表現(xiàn)呈進行性加重，治療后好轉(zhuǎn))。實驗室檢查：8例均有貧血、白細(xì)胞升高、血沉加快、C-反應(yīng)蛋白升高。6例患者環(huán)核型-ANCA陽性，識別髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)；1例患者胞漿性-ANCA陽性，識別蛋白酶3；1例患者環(huán)核型-ANCA及胞漿性-ANCA均為陽性；4例患者有急性腎功能衰竭。

1.4診斷過程8例患者病史較長，曾被誤診為慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作、肺炎、肺結(jié)核、肺真菌感染、原發(fā)性腎功能衰竭。多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)以及多次痰涂片找抗酸桿菌、真菌、癌細(xì)胞均為陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗檢測以及抗ds-DNA、抗腎小球基底膜抗體均為陰性。3例患者中找到革蘭陽性菌，但抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌治療效果不佳，其中2例還給予診斷性抗結(jié)核治療。1例患者因無尿考慮急進性腎功能不全，給予血液透析治療，病情無明顯好轉(zhuǎn)，病死。入我院時8例患者均有發(fā)熱、肺部感染，入院后病情進展，結(jié)合患者多系統(tǒng)損害特點，行ANCA檢測后明確診斷。

1.5治療6例患者接受甲潑尼龍1 mg/(kg·d)治療4～6 周，病情控制后改為潑尼松，逐漸減量；其中3例同時口服環(huán)磷酰胺2 mg/(kg·d)1年，1例加用雷公藤1 mg/(kg·d)治療3個月。另2例在診斷明確后因腎功能衰竭病死，未用糖皮質(zhì)激素治療。8例中，除2例因腎功能衰竭病死外，1例因呼吸功能衰竭病死；5例患者經(jīng)治療后，咳嗽、咳痰、貧血、乏力、肌肉酸痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常。

2討論

ANCA-AAV是一組病變主要累及小血管，血清ANCA陽性的血管炎性疾病。2012年Chapel Hill討論表決會議上根據(jù)病理分型將其分為肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎及單器官相關(guān)性血管炎。ANCA-AAV可見于各個年齡段，多發(fā)于老年人，尤以60歲以上老年人多見(占50.0%以上，中位年齡65歲)[3]。ANCA是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體，胞漿型ANCA的主要靶抗原為蛋白酶3，環(huán)核型ANCA的主要靶抗原為MPO。我國以MPO-ANCA為主，在老年患者中，抗MPO者的比例更高。ANCA-AAV患者在急性期常有明顯的非特異性炎性反應(yīng)指標(biāo)異常，如紅細(xì)胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白升高、白細(xì)胞數(shù)升高、血小板數(shù)升高、貧血、血清免疫球蛋白增高、類風(fēng)濕因子陽性[4]。

ANCA-AAV的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，除發(fā)熱、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體質(zhì)量減輕等全身癥狀外，還累及呼吸系統(tǒng)、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)。本組患者中除1例外均累及腎臟，致腎功能不全。多數(shù)ANCA-AAV患者肺內(nèi)呈浸潤性病變，胸部X線表現(xiàn)無特異性，可呈結(jié)節(jié)狀或斑片狀陰影，邊緣不整齊，呈彌漫性分布，無特定的好發(fā)部位，很少形成空洞。肺泡出血是肺血管炎的主要臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為程度不等的咯血[5]。本組患者中有4例出現(xiàn)痰中帶血，經(jīng)止血治療后好轉(zhuǎn)。肺部病變是診斷ANCA-AAV的重要線索，但其影像學(xué)表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)以及實驗室常規(guī)檢查結(jié)果都與感染性改變相似，極易誤診[6]。

ANCA-AAV經(jīng)相關(guān)抗感染治療后療效不明顯或應(yīng)用的抗生素升級，導(dǎo)致隨著病程遷延可找到“病原體”，而這可能是二重感染或院內(nèi)感染的結(jié)果，極易誤導(dǎo)診斷和治療。在老年自身免疫性肺炎患者中，多數(shù)老人有基礎(chǔ)疾病，一旦病程遷延，則易患重癥肺炎，病死率明顯增加。因此，當(dāng)出現(xiàn)以下幾種情況時，應(yīng)及早予以糖皮質(zhì)激素治療或?qū)⑵渑c免疫抑制劑聯(lián)合治療，以減輕肺組織損害，降低病死率。(1)排除結(jié)核性、病毒性、真菌性感染；(2)抗生素治療2周后，病灶不吸收或有進展；(3)排除肺內(nèi)惡性腫瘤性炎性表現(xiàn)；(4)血清自身抗體檢測和肺活檢陽性。目前尚沒有對ANCA-AAV的統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)外研究[7-9]表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺可作為治療ANCA-AAV的首選，改善患者的預(yù)后，使90.0%的患者病情得到控制，其中75.0%可達到完全緩解。但是，仍有10.0%的患者對此方案無效，部分患者減藥或停藥后會復(fù)發(fā)；而且此方案的不良反應(yīng)較嚴(yán)重，如嚴(yán)重感染、發(fā)生腫瘤及影響生育等。因此，目前臨床正在探索新的藥物或治療方案，如腫瘤壞死因子阻斷劑、抗CD-20的嵌合體的單克隆抗體、靜脈用丙種球蛋白、新型免疫抑制劑(5麥考酚酸嗎乙酯)、免疫吸附治療等[2，10-11]。維持緩解的治療方法仍是小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺療法，每2～3個月1次，維持2年左右?？紤]到環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)較大，目前正在嘗試應(yīng)用不良反應(yīng)小的免疫抑制劑，如硫唑嘌呤等。

綜上所述，ANCA-AAV臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，易導(dǎo)致誤診、漏診。因此，對于臨床表現(xiàn)多樣且對抗感染等治療療效不佳的患者，要考慮ANCA-AAV可能。目前，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺仍然是ANCA-AAV誘導(dǎo)期最主要的治療藥物，療效更佳、不良反應(yīng)小的治療方案正在探索中。

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Diagnosis and Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitides in 8 Elderly Patients and Literature Review

DINGYihongLUGangLUWeiZHANGYuLIUJianjunZHUWeiyingTANGJianguo

Trauma-Emergency&CriticalCareMedicineCenter,TheFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China

AbstractTo explore the clinical characteristics,as well as diagnosis and treatment, of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides(ANCA-AAV)with pulmonary infection as the initial manifestation, by analyzing the clinical data of 8 elderly patients with ANCA-AAV with pulmonary infection as the initial manifestation. Six patients,who had received treatment of methylprednisolone 1 mg/(kg·d) for 4 to 6 weeks,switched over to tapering prednisone. Three of the six cases received immunosuppressive cyclophosphamide 2 mg/(kg·d) orally for 1 year simultaneously, of which one case received tripterygium wilfordii 1 mg/(kg·d) in addition for 3 months. The other two cases did not receive glucocorticoid therapy due to death caused by renal failure. Among the 8 patients, apart from 2 patients died in renal failure and one case of death due to respiratory failure, 5 patients got significant improvement on symptoms as cough, sputum, anemia, fatigue, muscle aches, and their body temperature returned to normal. Thus, ANCA assay should be performed as early as possible for patients who had no specific clinical manifestation and showed no significant improvement to anti-infection treatment.Administration of glucocorticoid may improve the prognosis of patients with ANCA-AAV.

Key WordsAntineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides；Glucocorticoid；Cyclophosphamide

中圖分類號R543

文獻標(biāo)識碼A

通訊作者唐建國，E-mail：tangjianguo@5thhospital.com

論著

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