魏菊屏 郝殿晉 樊欣娜

羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林及潑尼松治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效分析

魏菊屏 郝殿晉 樊欣娜

目的 探討羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林及潑尼松治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的療效及安全性。方法 回顧性分析2009年2月至2014年8月收治的SLE合并妊娠患者27例，觀察患者妊娠期病情的變化和妊娠及胎兒結(jié)局。結(jié)果 27例患者中21例(77.8%)患者SLE病情平穩(wěn)，無(wú)復(fù)發(fā)。子癇前期患者2例(7.4%);早產(chǎn)4例(14.8%);胎兒生長(zhǎng)受限3例(11.1%)，胎兒窘迫3例(18.5%)。低體重兒7例(25.9%)。結(jié)論 羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林及潑尼松治療妊娠合并SLE可減少孕期及產(chǎn)褥期狼瘡的活動(dòng)，減少妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，延長(zhǎng)孕周，減少早產(chǎn)兒發(fā)生率，早產(chǎn)兒預(yù)后好。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性;羥氯喹;妊娠;病情活動(dòng);胎兒

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009至2014年在我院診斷明確的SLE合并妊娠患者27例，SLE診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)。SLE活動(dòng)按系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI)標(biāo)準(zhǔn)，總分小于或等于4分為病情穩(wěn)定期;大于4分為病情活動(dòng)期。入選患者年齡21～35歲，平均年齡28.1歲;初產(chǎn)婦19例，經(jīng)產(chǎn)婦8例;SLE病程3個(gè)月～10年，平均5.9年。所有患者均未用免疫抑制劑或至少已停用6個(gè)月以上;臨床上無(wú)心、肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官系統(tǒng)的損害，病情穩(wěn)定6個(gè)月以上;伴有LN者腎功能穩(wěn)定［肌酐≤140 μmol/L;血壓正常;尿蛋白定量(24 h)≤3 g］。

1.2 方法 所有患者妊娠前及期間服用羥氯喹(上海中西制藥有限公司生產(chǎn))0.2 g/次，2次/d+潑尼松(5～15 mg/d)+阿司匹林腸溶片60 mg/d治療;在孕中晚期SLE病情活動(dòng)或出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，酌情加大糖皮質(zhì)激素用量。

1.3 觀察指標(biāo) 28周前每2周復(fù)查，妊娠28周后每周復(fù)查，每次復(fù)查評(píng)估SLE活動(dòng)情況，監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)，凝血功能、血清補(bǔ)體水平、抗雙鏈DNA抗體、肝、腎功能、血尿酸水平等指標(biāo)，進(jìn)行SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI)。監(jiān)測(cè)妊娠一般情況，分娩前發(fā)生妊娠期高血壓疾病的情況，不良妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、低出生體重兒)等資料。

2 結(jié)果

2.1 SLE病情活動(dòng)情況:妊娠期間出現(xiàn)SLE活動(dòng)6例(22.2%)，SLEDAI評(píng)分6～18 分，平均(12±4)分，輕度活動(dòng)4例，發(fā)生于孕晚期3例，發(fā)生于孕中期1例，加大潑尼松及羥氯喹用量后病情穩(wěn)定，其中1例未至孕足月剖宮產(chǎn)終止妊娠;中度活動(dòng)1例，孕35周剖宮產(chǎn)終止妊娠;1例重度活動(dòng)者孕26周引產(chǎn)終止妊娠，加大潑尼松用量及加用環(huán)磷酰胺后病情穩(wěn)定。SLE活動(dòng)累及皮膚黏膜2例，血小板減少1例，累及腎臟3例。見表1。

表1 6例妊娠期間SLE病情活動(dòng)患者情況 例

2.2 患者妊娠情況 3例患者出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，1例為妊娠期高血壓，口服拉貝洛爾血壓控制好，孕期未出現(xiàn)尿蛋白;輕度子癇前期1例，孕37周剖宮產(chǎn)終止妊娠;重度子癇前期1例，孕34周剖宮產(chǎn)終止妊娠。胎兒生長(zhǎng)受限3例(11.1%)，胎兒窘迫3例(11.10%)，其中1例孕33周剖宮產(chǎn)終止妊娠。羊水過少5例(18.5%)，成功妊娠患者均剖宮產(chǎn)終止妊娠，無(wú)產(chǎn)婦死亡。見表2。

2.3 妊娠及胎兒結(jié)局 孕26周SLE病情加重引產(chǎn)1例;孕22周發(fā)現(xiàn)胎兒畸形引產(chǎn)1例;成功妊娠者均剖宮產(chǎn)終止妊娠 25例，平均出血量(219.05±112.54)ml;早產(chǎn)兒 4 例(14.8%)，低體重兒 4 例(14.8%)。無(wú)新生兒窒息。新生兒平均體質(zhì)量(2 650±515)g;未發(fā)現(xiàn)新生兒狼瘡，未發(fā)現(xiàn)新生兒畸形，無(wú)新生兒死亡。見表2。

2.4 羥氯喹毒副作用 出現(xiàn)皮膚瘙癢3例，無(wú)明顯皮疹，無(wú)特殊處理2周左右瘙癢消失;出現(xiàn)惡心2例，堅(jiān)持飯后服用后3周惡心癥狀逐漸減輕。所有患者在眼科門診每月定期復(fù)查視野和眼底均未見異常。

3 討論

SLE是一種好發(fā)于育齡女性的自身免疫性疾病，病情復(fù)雜，可累及全身所有臟器，有致死性，既往SLE患者很少妊娠及生育。近年來(lái)隨著SLE治療的進(jìn)展，患者的預(yù)后逐漸改善，10年存活率已超過85%，育齡女性SLE病情穩(wěn)定后要求生育的意愿日益提高。SLE疾病本身不影響患者的生育能力，但多數(shù)研究表明，SLE和妊娠相互影響，過半數(shù)SLE患者妊娠期間病情復(fù)發(fā)［8］。妊娠女性分泌胎盤泌乳素，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，加重SLE病情。孕期雌激素水平增高，DNA抗體增加，從而損害腎臟;雌激素降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能，不利于清除免疫復(fù)合物，增加SLE的活動(dòng)度;因此SLE患者妊娠后活動(dòng)增加，可引起多種并發(fā)癥如妊高征、腎損害、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫甚至死胎等，給孕婦及胎兒造成極大危害。大樣本統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)SLE妊娠女性的自然流產(chǎn)率為16%、早產(chǎn)率22.5% ～26.5%、胎兒生長(zhǎng)受限率 12.7%、死產(chǎn)率3.6%、新生兒死亡率2.5%、子癇前期發(fā)生率13% ～35%［9］。但隨著新藥物的開發(fā)，SLE患者妊娠也可以得到很好的病情控制且胎兒安全。既往治療SLE的主要藥物是腎上腺皮質(zhì)激素。但長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素有其副作用。有報(bào)道稱孕期應(yīng)用潑尼松≥20 mg/d達(dá)6個(gè)月以上可抑制新生兒腎上腺功能，且增加妊娠期糖尿病、子癇前期等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生［10］。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟于2007年將羥氯喹列為治療SLE及合并妊娠患者的基礎(chǔ)治療藥物。羥氯喹是4-氨基喹諾酮類的抗瘧藥，可提高細(xì)胞漿內(nèi)pH值，抑制血小板粘附、聚集，抑制自身抗體形成。國(guó)外研究表明孕婦應(yīng)用羥氯喹使病情穩(wěn)定，減少?gòu)?fù)發(fā)，改善狼瘡腎炎的預(yù)后，未發(fā)現(xiàn)對(duì)孕婦及胎兒的毒性作用，不增加胎兒異常的發(fā)生率，明顯降低妊娠及胎兒不良結(jié)局，且加用羥氯喹后還能夠明顯減少潑尼松用量［11，12］。從近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的報(bào)道來(lái)看，整個(gè)孕期使用小劑量阿司匹林(30～60 mg/d)是安全的，不增加胎兒先天性缺陷［13，14］。小劑量阿司匹林抑制血小板中的環(huán)氧化酶，減少前列腺素、血栓烷 A(TXA2)的生成，提高的PGI2/TXA2比例，減少血小板聚集和，防止血栓形成，降低血管對(duì)活性物質(zhì)的敏感性，擴(kuò)張血管，降低周圍循環(huán)阻力，從而降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率。同時(shí)可改善子宮胎盤循環(huán)，進(jìn)而改善胎兒宮內(nèi)情況，減少胎兒生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)，降低流產(chǎn)及早產(chǎn)的發(fā)生率。但使用期間需監(jiān)測(cè)凝血功能，且于孕36周或分娩前1周停藥，以免增加母兒出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中SLE妊娠患者妊娠期間活動(dòng)率22%，較文獻(xiàn)報(bào)道的低，并且以輕、中度活動(dòng)為主。本研究中妊娠期間SLE病情活動(dòng)均發(fā)生在妊娠中、晚期，與國(guó)內(nèi)外研究相符。SLE患者妊娠期間的主要并發(fā)癥是妊娠期高血壓疾病。研究表明，SLE患者發(fā)生妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于健康人群［15］。本研究中，子癇前期發(fā)生率7.4%，與健康人群發(fā)病率無(wú)明顯差異，較國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)SLE合并妊娠患者發(fā)病率低，提示羥氯喹聯(lián)合小阿司匹林可能降低子癇前期的發(fā)生率。SLE合并妊娠易出現(xiàn)自然流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)兒等。本研究中無(wú)自然流產(chǎn)，活產(chǎn)率(92.6%)，稍高于國(guó)內(nèi)外報(bào)道的(92%～88%)。SLE合并妊娠患者胎兒丟失的因素多為妊娠前狼瘡病情活動(dòng)和抗磷脂抗體綜合征(APS)。本研究中患者為SLE病情控制穩(wěn)定后有計(jì)劃的妊娠;孕期嚴(yán)密于風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科隨診監(jiān)測(cè)病情變化，調(diào)整治療方案;合并抗磷脂抗體陽(yáng)性的患者注射低分子肝素鈣抗凝治療。以上處理對(duì)延長(zhǎng)孕周，改善胎兒宮內(nèi)情況均有幫助。SLE合并妊娠患者早產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于健康人群。本研究中，早產(chǎn)發(fā)生率(14.8%)，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的妊娠合并SLE患者早產(chǎn)率。提示羥氯喹及小阿司匹林等可延長(zhǎng)SLE合并妊娠患者孕周，減少胎兒丟失及早產(chǎn)發(fā)生率。SLE妊娠患者胎兒并發(fā)癥有胎兒窘迫及胎兒生長(zhǎng)受限等。本研究中胎兒生長(zhǎng)受限3例(11.1%)，胎兒窘迫3例(11.1%)。低體重兒4例(14.8%)。與國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)無(wú)明顯差異，提示羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林對(duì)胎兒體重可能影響不大，對(duì)胎兒窘迫情況無(wú)明顯改善。本研究中患者均要求剖宮產(chǎn)終止妊娠，考慮到其特殊病情均放寬剖宮產(chǎn)指證采取剖宮產(chǎn)的方式終止妊娠。但SLE合并妊娠患者病情穩(wěn)定，胎兒宮內(nèi)情況良好，無(wú)產(chǎn)科指證者可經(jīng)陰道分娩。此后我們尚需進(jìn)一步加強(qiáng)孕婦宣教工作，增強(qiáng)產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩的信心，降低此類孕婦的剖宮產(chǎn)率。剖宮產(chǎn)術(shù)中平均出血量(219.05 ±112.54)ml，與正常產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)中出血量無(wú)明顯差異，提示小阿司匹林并未增加患者圍產(chǎn)期出血量。新生兒未見皮膚出血點(diǎn)等出血情況。羥氯喹的毒副作用較輕且少見，多為可逆。主要不良反應(yīng)有惡心嘔吐、皮膚瘙癢、黏膜色素沉著、脫發(fā)、心律失常、視網(wǎng)膜黃斑病變、視野缺損等病變，以眼部損傷最為嚴(yán)重，常導(dǎo)致不可逆損害。本組患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，在眼科定期復(fù)查視野及眼底情況均未見異常。提示羥氯喹治療SLE合并妊娠患者安全有效，產(chǎn)婦耐受性好，對(duì)胎兒無(wú)明顯致畸作用，可長(zhǎng)期維持使用。

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠女性及新生兒不良結(jié)局

本研究通過觀察27例SLE合并妊娠患者的妊娠期情況及妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林及潑尼松治療SLE合并妊娠的患者療效好，減少疾病活動(dòng)，延長(zhǎng)孕周，減少妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率，減少早產(chǎn)發(fā)生率，對(duì)產(chǎn)婦及胎兒無(wú)明顯毒性，治療效果好。但樣本數(shù)量較少，尚需進(jìn)一步積攢相關(guān)臨產(chǎn)資料以進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果的可靠性。

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R 593.24

A

1002－7386(2015)15－2297－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.15.018

066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是自身免疫性彌漫性結(jié)締組織病，好發(fā)于育齡女性，可以引起多系統(tǒng)、多臟器的損害。國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明妊娠可加重SLE病情，SLE也使不良妊娠結(jié)局增加［1－3］。很多育齡女性在SLE病情穩(wěn)定后渴望生育，如何使SLE合并妊娠患者平穩(wěn)渡過孕期，改善妊娠結(jié)局，提高新生兒存活質(zhì)量成為醫(yī)務(wù)工作者面臨的挑戰(zhàn)。近年來(lái)羥氯喹因其良好的治療效果和安全性在SLE患者中逐漸應(yīng)用。國(guó)外資料顯示羥氯喹對(duì)孕期女性安全，減少疾病活動(dòng)，對(duì)胎兒無(wú)明顯毒性作用，減少早產(chǎn)的發(fā)生，改善新生兒預(yù)后［4］。近年來(lái)小劑量阿司匹林在產(chǎn)科的應(yīng)用逐漸得到肯定，其可改善血小板聚集，減少血栓形成，降低循環(huán)阻力，改善子宮胎盤灌注，降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率，減少胎兒不良結(jié)局［5－7］。本研究通過觀察2009至2014年在我院治療的選擇性妊娠合并SLE患者的臨床結(jié)局，觀察羥氯喹及小劑量阿司匹林在治療妊娠合并SLE患者中的療效及安全性。

2015－03－27)