肖若媚 廖礎(chǔ)欣 王桂鳳

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，目前臨床上使用的抗腫瘤藥物有傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和新型抗腫瘤藥物。雖然傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的作用強，但因其缺乏選擇性、毒副作用大，人們開始轉(zhuǎn)向?qū)π滦涂鼓[瘤藥物的研究。其中，靶向抗腫瘤藥物占據(jù)市場很大份額。單抗類抗腫瘤藥物是以腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中特定的受體或基因表達(dá)產(chǎn)物作為靶點的一類新型藥物，分為兩種，抗腫瘤單克隆抗體藥物和抗腫瘤單克隆抗體耦聯(lián)物［1］。用于腫瘤治療的單抗產(chǎn)品約占所有單抗產(chǎn)品的50%［2］，主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、直結(jié)腸癌等。

通過對2013 年上半年中山市某三甲醫(yī)院單抗類抗腫瘤藥物的使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，了解目前單抗類抗腫瘤藥物的實際使用情況，包括所使用的單抗類靶向抗腫瘤藥物的種類、消費數(shù)量、消費金額，查閱涉及單抗類靶向抗腫瘤藥物的病歷，從患者電子病歷中顯示出的恢復(fù)狀態(tài)、結(jié)合住院時長、治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)和緩解情況來合理推斷單抗類抗腫瘤藥物的臨床療效。為臨床醫(yī)師提供用藥建議，合理地用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源主要是中山市某三甲醫(yī)院臨床藥學(xué)科計算機藥品管理系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，通過病歷查詢系統(tǒng)查閱了使用抗腫瘤藥物的病歷738 例，其中使用單抗類抗腫瘤藥物的病歷310 例，占腫瘤用藥病例的42%，包括尼妥珠單抗19 例，貝伐珠單抗21 例，西妥昔單抗10 例，曲妥珠單抗78 例，利妥昔單抗182 例。

1.2 研究內(nèi)容

研究主要內(nèi)容包括臨床病歷資料中患者基本情況(包括性別、年齡特征、所患腫瘤類型，住院時長)，單抗類抗腫瘤藥物的使用數(shù)量、消費金額、化療過程中應(yīng)用的化療方案，出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況等。

1.3 研究方法

收集并統(tǒng)計2013 年上半年醫(yī)院臨床病歷資料中含單抗類抗腫瘤藥物的病歷，分析病患的性別、年齡特征，住院時長與短療程療效的關(guān)系，通過病程對化療方案進(jìn)行合理性評價，統(tǒng)計不良反應(yīng)類型和出現(xiàn)例數(shù)，通過搜索引擎和專業(yè)期刊雜志查詢單抗類抗腫瘤藥物的資料，用以幫助分析單用或聯(lián)合用藥的依據(jù)和效果。

2 結(jié)果與討論

2.1 基本情況

2.1.1 性別 2013 年醫(yī)院使用抗腫瘤藥物的臨床病歷有738例，使用單抗類抗腫瘤藥物的臨床病歷310 例，男116 例，女194 例，使用單抗類抗腫瘤藥物治療的性別情況見表1。

表1 2013 年上半年單抗類抗腫瘤藥物應(yīng)用性別比例(n)

2.1.2 年齡 在統(tǒng)計的數(shù)據(jù)中可以看到:使用單抗類腫瘤藥物的病患主要集中在青中年人群，18 ～59 歲的病患占67%，各單抗類抗腫瘤藥物的使用年齡特征見表2。

表2 2013 年上半年單抗類抗腫瘤藥物應(yīng)用年齡特征 n(%)

2.2 單抗類抗腫瘤藥物使用基本情況

2013 年上半年抗腫瘤藥物的使用概況以及單抗類抗腫瘤藥物在靶向抗腫瘤藥物和抗腫瘤藥物情況見表3。

表3 2013 年上半年抗腫瘤藥物的使用情況

由表3 可以看出，單抗類抗腫瘤藥物收費總金額6 240 669.66 元，占總抗腫瘤藥物收費總金額(45 662 760.5元)的13.67%左右，但單抗類抗腫瘤藥物的收費數(shù)量卻只占總抗腫瘤藥物收費數(shù)量的0.12%;靶向抗腫瘤藥物的收費金額占抗腫瘤藥物總收費金額的23.56%，但其收費數(shù)量僅占總的抗腫瘤藥物的4.81%。通過以上數(shù)據(jù)，相較于其他類抗腫瘤藥物而言，單抗類抗腫瘤藥物僅以0.12%的收費數(shù)量占有13.67%的收費金額，由此可以看到，單抗類抗腫瘤藥物的價格昂貴，而中國普通病患家庭的經(jīng)濟(jì)收入難以承擔(dān)如此昂貴的藥物費用，這限制了其使用，這也嚴(yán)重阻礙了單抗類抗腫瘤藥物推廣應(yīng)用。

所用到的單抗類抗腫瘤藥物種類有五種，分別是利妥昔單抗注射液、尼妥珠單抗注射液、注射用曲妥珠單抗、西妥昔單抗注射液、貝伐珠單抗注射液，其中利妥昔單抗注射液有國產(chǎn)和進(jìn)口兩種產(chǎn)品規(guī)格。2013 年上半年各單抗類抗腫瘤藥收費數(shù)量及收費金額排序見表4。

表4 2013 年上半年各單抗類抗腫瘤藥收費數(shù)量及收費金額排序

從表4 不難發(fā)現(xiàn)，注射用曲妥珠單抗的收費數(shù)量最少，2013 年上半年只用了76 支，占單抗類抗腫瘤藥物收費總數(shù)量的8. 99%，但其收費金額占總單抗類收費金額的27.06%，其價格為五種單抗類抗腫瘤藥物之最。通過查閱病歷綜合分析可知導(dǎo)致注射用曲妥珠單抗使用數(shù)量少的原因，主要是因為其價格昂貴，病患承擔(dān)不起而自動放棄使用。而尼妥珠單抗與利妥昔單抗應(yīng)用相對較廣，收費數(shù)量分別為323 支和239 支，占單抗類收費總數(shù)量的38. 22% 和28.28%，尼妥珠單抗的價格相對便宜，收費金額占總單抗收費金額的16.9%;西妥昔單抗注射液與貝伐珠單抗注射液的使用數(shù)量相近，分別占總數(shù)的13.25%和11.24%，這兩種藥物的收費總額也很接近，分別占總單抗收費金額的7.93%和7.99%。

2.3 各單抗類抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用情況

2.3.1 主要適應(yīng)癥 各單抗類抗腫瘤藥物臨床用藥的適應(yīng)癥與說明書上的適應(yīng)癥基本相符，但也存在超說明書用藥的現(xiàn)象，具體應(yīng)用情況見表5。

在收集到的病歷中，182 例應(yīng)用美羅華治療的病癥大致分為三大類，淋巴瘤［3-4］168 例，白血病12 例，凝血功能障礙(ⅤⅢ因子抗體)2 例。利妥昔單抗的臨床應(yīng)用與說明書適應(yīng)癥相符，用于凝血功能障礙2 例，對于獲得性Ⅷ因子抗體增多引起的凝血功能障礙有較好的臨床療效［5-6］。

表5 2013 年上半年各單抗類抗腫瘤藥物適應(yīng)癥

利妥昔單抗的182 例病歷中應(yīng)用R -CHOP 方案的有137 例，具體組成方案:第1 天，利妥昔單抗375 mg/m2緩慢靜滴;第2 天，長春新堿1.4 mg/m2靜脈注射，阿霉素50 mg/m2靜脈注射，環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈注射;第1 ～5 天，地塞米松10 mg 靜脈注射［7］。137 例應(yīng)用R -CHOP 的病歷中除了6 例病患堅持自行出院外，其余均完成療程，腫瘤得到控制，病情穩(wěn)定后出院。國內(nèi)外研究均已證實利妥昔單克隆抗體聯(lián)合CHOP 方案化療治療NHL 療效優(yōu)于單用化療，緩解率明顯提高，生存時間延長，并且不增加化療相關(guān)的毒副作用［8 -9］。

78 例使用曲妥珠單抗的病患均為女性，適用癥為乳腺癌術(shù)后［10-11］，包括術(shù)后治療67 例(占曲妥珠單抗治療總病例的86%)，其中伴全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的有5 例，乳腺癌浸潤性導(dǎo)管癌15 例，復(fù)發(fā)治療8 例和綜合其他病癥的治療1 例。

尼妥珠單抗臨床上治療鼻咽癌［12-13］13 例，占68%，其中包括鼻咽未分化非角化性癌4 例，用于治療結(jié)腸癌3 例，食管癌2 例，星形細(xì)胞癌1 例。治療過程中，1 例結(jié)腸癌患者因腫瘤標(biāo)志物高延期化療，1 例結(jié)腸癌患者因處癌癥晚期，病情危重預(yù)后極差最終臨床死亡，其余17 例經(jīng)化療后情況均得以好轉(zhuǎn)出院。

貝伐珠單抗存在超說明書使用的現(xiàn)象，21 例病例中，用于說明書內(nèi)適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1 例，僅占4.8%;用于說明書外適應(yīng)癥［14］的有肺癌的8 例(38%)，腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤6例(29%)，卵巢癌3 例(14%)，十二指腸癌2 例(10%)，顱內(nèi)惡性腫瘤1 例(4.8%)。其中，非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腦部惡性腫瘤是FDA 和NCCN 批準(zhǔn)和推薦的適應(yīng)癥，其他病種尚未有權(quán)威的推薦使用［15］。

西妥昔單抗注射液臨床應(yīng)用于結(jié)腸癌［16］9 例(90%)，鼻咽癌1 例(10%)，西妥昔單抗在臨床應(yīng)用上遵循說明書的適應(yīng)癥。另外，西妥昔單抗也作為一種輔助性的治療手段，用于鼻咽癌治療，在局部晚期鼻咽癌的同期放化療中加入西妥昔單抗很有治療價值［17］。其中，聯(lián)合FOLFOX 化療的有4 例(40%)，聯(lián)合FOLFIR 方案化療的有3 例(30%)，單用和聯(lián)合用藥均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，10 例(100%)使用西妥昔單抗的病患均順利完成化療出院。

2.3.2 住院時長與近期療效評價 單抗類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用一般是由用藥方案決定住院時長，在用藥單次療程中，288 例(93%患者)能夠完成化療順利出院，8 例(3%)患者及家屬沒有完成化療堅持要求出院，3 例(1%)患者臨床死亡，1 例(0.3%)患者化療無效。由于僅為半年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，收集的數(shù)據(jù)有限，僅能對單次療程的情況作討論。2013上半年各單抗類抗腫瘤藥物使用患者住院時長比較見表6。

表6 2013 上半年各單抗類抗腫瘤藥物使用患者住院時長比較 n(%)

由表6 可以看出，單抗類抗腫瘤藥物的單次住院時長基本集中在14 天以內(nèi)，共有241 例，約占總病例的78%，可見單抗類抗腫瘤藥物的使用效果十分理想。另外有13%有病患住院時長達(dá)2 個月，甚至有2%的病患住院超過3 個月，導(dǎo)致住院歷程過長的原因有很多，包括腫瘤類型，病情嚴(yán)重程度、藥物臨床療效、患者身體素質(zhì)，以及化療過程出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其他并發(fā)癥等。

2.3.3 常見的化療反應(yīng) 盡管單抗類抗腫瘤藥物與細(xì)胞毒類藥物相比對正常細(xì)胞的毒副作用減少，但其不良反應(yīng)也應(yīng)引起關(guān)注［18］。單抗類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及主要臨床表現(xiàn)見表7。

表7 310 例單抗類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn) n(%)

從表7 數(shù)據(jù)可知，單抗類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率偏高［19］，其中血液系統(tǒng)反應(yīng)86 例(28%)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等，引發(fā)感染，出血;消化系統(tǒng)反應(yīng)42 例(14%)，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐36 例(12%);皮膚黏膜反應(yīng)13 例(4.2%)，主要表現(xiàn)為口腔粘膜炎3 例(1%)和皮疹2 例(0. 6%);其他不良反應(yīng)10 例(3%)，包括輸注不良反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)13 例(4.2%)等。

3 結(jié)論

綜上所述，單抗類抗腫瘤藥物存在價格偏高、不良反應(yīng)發(fā)生率高的問題，價格問題是制約其廣泛應(yīng)用的瓶頸，其優(yōu)點是住院時長較短、治療指數(shù)高，也從局部反映我院目前單克隆抗腫瘤藥物治療的現(xiàn)狀。雖然目前其還存在不足，但作為惡性腫瘤治療的新手段，具有廣闊的應(yīng)用前景，以達(dá)到高效、低毒的目的，為人類早日攻克惡性腫瘤提供新的方向。

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