袁建軍，朱曉繼

（江蘇省如皋市博愛醫(yī)院內(nèi)科，如皋 226500）

近年來，核苷（酸）類似物（NAS）的運(yùn)用使得越來越多的慢性乙型肝炎患者接受了較為規(guī)范的抗病毒治療，但突出的問題是NAS經(jīng)治患者停藥后復(fù)發(fā)率高，長期服用易產(chǎn)生耐藥，即使NAS治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且接受了至少6月的鞏固治療，停藥后復(fù)發(fā)率仍達(dá)到78%，同時(shí)67%持續(xù)治療患者會因?yàn)槟退巻栴}而發(fā)生病毒與血清學(xué)反彈［1－3］。

較NAS而言，干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，且耐藥率低。本研究通過隨機(jī)對照試驗(yàn)探討了恩替卡韋（ETV）和聚乙二醇干擾素α－2a（PEGIFNα－2a）聯(lián)合應(yīng)用的效果，旨在為臨床 NAS經(jīng)治慢性乙肝達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答者實(shí)現(xiàn)持久應(yīng)答、安全停藥提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2008年5月～2012年4月份收治的慢性乙肝經(jīng)ETV治療達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答者共計(jì)54例，其中女性23例，男性31例，年齡25～68歲，平均年齡（42.8±11.9）歲，病程3年～11年，平均（8.7±3.8）年，所有病例符合下列條件：1）經(jīng)ETV治療者HBV－DNA≤2 000拷貝／mL；2）所有患者 HBsAg＜1 000IU／mL；3）血清總膽紅素、直接膽紅素均正常；4）干擾素治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1×109／L，血小板計(jì)數(shù)＞50×109／L；5）近半年未接受免疫調(diào)節(jié)治療；6）排除嚴(yán)重的心、肝、肺、腎功能障礙；7）排除代謝性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代償期肝硬化、精神病及惡性腫瘤；8）排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等病毒重疊感染；9）排除既往有精神性疾患或嚴(yán)重抑郁癥者。兩組患者性別、年齡、ALT、HBVM及HBV－DNA水平等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)分組 根據(jù)治療方法的不同，將患者隨機(jī)分成單用ETV 組（對照組）28例，PEGIFNα－2a聯(lián)合ETV組（觀察組）26例。其中對照組給予ETV 0.5mg／d；觀察組給予 PEGIFNα－2a180μg皮下注射，1次／w＋ETV 0.5mg／d。以上兩組均連續(xù)用藥48w并分別在24w、48w及治療結(jié)束停藥1年后對所有患者進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測和療效分析。

1.2.2 檢測方法 血樣標(biāo)本由南京金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）測定HBVDNA，定量單位IU／mL和拷貝／mL的換算根據(jù)質(zhì)量控制／樣品定值進(jìn)行對比得出。采用日本東曹公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光AIA1800分析儀及其配套的試劑進(jìn) 行 HBV 血清標(biāo)志物 （HBsAg、抗－HBs、HBeAg、抗HBe和抗HBc）的半定量檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPASS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療第24周相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者在治療第24周，觀察組HBV－DNA不可檢測率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBsAg清除率與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.2 兩組患者治療第48周相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者在治療第48周，觀察組的HBV－DNA不可檢測率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HBsAg清除率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

2.3 兩組患者停藥后隨訪1年相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者停藥后1年，觀察組的HBV－DNA不可檢測率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBsAg清除率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表1 兩組患者治療第24周相關(guān)指標(biāo)的比較［n（%）］

表2 兩組患者治療第48周相關(guān)指標(biāo)的比較［n（%）］

表3 兩組患者停藥隨訪1年相關(guān)指標(biāo)比較［n（%）］

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較

兩組患者治療中出現(xiàn)發(fā)熱、易疲勞、全身肌肉疼痛及消化道癥狀等不良反應(yīng)，均可耐受，且通過對癥處理好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)治療。觀察組的不良反應(yīng)尤其是發(fā)熱、全身酸痛、消化道癥狀、脫發(fā)、骨髓抑制、精神癥狀高于對照組，主要由干擾素引起。

3 討論

NAS治療慢性乙肝難以實(shí)現(xiàn)持久免疫控制，HBeAg血清轉(zhuǎn)換不持久，HBsAg清除率低，耐藥高，且停藥后易復(fù)發(fā)，而干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)控雙重作用，不直接殺傷或抑制蛋白，而是通過細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白從而抑制HBV復(fù)制，增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活力，起到免疫調(diào)節(jié)作用并增強(qiáng)抗病毒能力；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高，HBsAg清除率增加，能通過有限療程實(shí)現(xiàn)給藥后的持久免疫控制［4］。對于 NAS血清達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答者，PEGIFNα－2a治療可以鞏固已有療效，NAS誘導(dǎo)的HBV－DNA載量下降可部分重建T淋巴細(xì)胞免疫功能，為序貫或聯(lián)合治療提供理論基礎(chǔ)［5，6］。NAS初治后T細(xì)胞功能有一定恢復(fù)，但免疫清除功能尚不完全，此時(shí)聯(lián)合干擾素治療可以明顯提高機(jī)體抗HBV免疫能力，鞏固已有療效，實(shí)現(xiàn)持久的免疫控制，并且實(shí)現(xiàn)更高的治療目標(biāo)——停藥后持久應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)安全停藥。

本研究結(jié)果提示，兩組患者在給藥24w時(shí)除HBV－DNA不可檢測率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其它指標(biāo)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著用藥時(shí)間延長，HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組，因此，HBsAg清除率明顯提高以及適當(dāng)延長聯(lián)合治療的療程可以明顯提高病毒學(xué)和免疫學(xué)應(yīng)答［7］。在聯(lián)合治療期間可據(jù)HBV－DNA水平及HBsAg的應(yīng)答情況決定療程及如何停藥，但應(yīng)保證基本療程至少6個(gè)月，一般1年左右，這是干擾素發(fā)揮降低肝癌發(fā)生率療效的基礎(chǔ)［8］。

在治療過程中，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，主要由干擾素引起，但大都可以耐受，未影響后續(xù)治療，經(jīng)對癥處理癥狀都能得到減輕。

綜上所述，增加PEGIFNα－2a治療經(jīng)ETV經(jīng)治達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答慢性乙型肝炎比單用ETV更優(yōu)，能使大部分患者實(shí)現(xiàn)持久免疫應(yīng)答，直至安全停藥。

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