常 華 何勝旭 劉立輝 王 征 (廣西中藥新藥研發(fā)中心，廣西 桂林 541004)

腦脈泰膠囊具有益氣活血、化瘀通絡(luò)、熄風(fēng)豁痰的功效。用于缺血性腦卒中恢復(fù)期屬于氣虛血瘀證及于急性期輕癥，具有腦循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)雙重改善之功效，對腦卒中先兆癥短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)有較好療效〔1，2〕。本研究探討腦脈泰膠囊對TIA患者的治療作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年10月至2009年2月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人128例。按1∶1∶1隨機(jī)分入A、B及C組，每組36例。西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕:①為短暫的、可逆的、局部的腦血液循環(huán)障礙，可反復(fù)發(fā)作，少者1～2次，多至數(shù)十次。多與動脈粥樣硬化有關(guān)，也可以是腦梗死的前驅(qū)癥狀;②可表現(xiàn)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和(或)椎-基底動脈系統(tǒng)的癥狀和體征;③每次發(fā)作持續(xù)時間通常在數(shù)分鐘至1 h左右，癥狀和體征應(yīng)該在24 h以內(nèi)完全消失。中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)參照1993年國家中醫(yī)藥管理局全國腦病急癥協(xié)作組第二次會議通過的《中風(fēng)病先兆證的診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》〔4〕，滿足條件為:主癥:陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木、短暫性言語蹇澀、一過性偏身癱軟、昏厥發(fā)作、瞬時性視歧昏瞀。次癥:頭脹痛、手指麻、健忘、筋惕肉瞤、神情呆滯、倦怠嗜臥、步履不正。中年以上患者，凡具備主癥≥2項者，具有兩項以上(含兩項)主癥，結(jié)合次癥、實驗室檢查即可診斷。同時滿足中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書者方可入選。治療前各主要基線指標(biāo)組間差別不明顯。見表1。

1.2 服藥方法 藥品編碼的隨機(jī)數(shù)字表由統(tǒng)計專業(yè)人員運(yùn)用SAS軟件模擬產(chǎn)生。觀察醫(yī)生按每位患者的就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥物。A組服用腦脈泰膠囊(桂林三金制藥股份有限公司，2粒/次，0.5 g/粒，3次/d)+阿司匹林腸溶片模擬片(桂林南藥股份有限公司，2片/次，50 mg/片，口服，1次/d)。B組服用腦脈泰膠囊(2粒/次，0.5 g/粒，口服，3次/d)+阿司匹林腸溶片(桂林南藥股份有限公司，2片/次，50 mg/片，口服，1次/d)。C組服用阿司匹林腸溶片(2片/次，50 mg/片，口服，1次/d)+腦脈泰模擬膠囊(桂林三金制藥股份有限公司，2 粒/次，0.5 g/粒，口服，3 次/d)。均 4 w。除規(guī)定用藥外，試驗觀察期間不得使用其他的影響TIA療效評價的藥物。對其他合并疾病在不影響試驗藥物療效判定的前提下，可以對癥用藥。

1.3 觀測指標(biāo) 人口學(xué)資料、影響療效因素、常規(guī)體格檢查、依從性觀察及血、尿常規(guī)、肝腎功等安全性檢查。療效性觀測指標(biāo)為:主要療效指標(biāo)臨床有關(guān)癥狀積分，試驗前、用藥2、4 w各查一次。次要療效指標(biāo):CRP、血漿D-D、血脂、凝血功能檢查試驗前后各檢查一次。

1.4 療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn) 癥狀療效根據(jù)積分法判定，癥狀積分值變化值=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。①臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。②顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。③有效:醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。④無效:臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。次要療效指標(biāo):對各組化驗指標(biāo)治療前后變化值及變化百分比進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.5 研究執(zhí)行情況 4例脫落，總脫落率為3.77%，A組2例(5.56%);B組1例(2.78%);C組2例(5.56%)。3組脫落率和試驗總脫落率均小于20%，3組脫落率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.844 6)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SAS 9.10軟件，計量資料采用方差分析、Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗、配對t檢驗、配對秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗;等級資料采用秩和分析，CMH法。全局評價指標(biāo)、主要療效指標(biāo):同時進(jìn)行符合方案集(PP)分析和意向性治療原則(ITT)分析;多中心計數(shù)資料采用CMH法，計量資料用方差分析;組間比較，若符合正態(tài)分布和方差齊性，采用方差分析，非正態(tài)分布或者方差不齊采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗。組內(nèi)比較，正態(tài)分布采用配對t檢驗，非正態(tài)分布采用配對符號秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 主要療效指標(biāo)

2.1.1 治療后癥狀總積分及其較基線變化程度的組間比較3組治療0～2 w及0～4 w的差值及百分比均有統(tǒng)計學(xué)差異。其中，0～2 w差值及百分比組間多重比較顯示，B組與C組差別顯著(P=0.003 2，P=0.001 7)。提示 2 w 時，B 組療效優(yōu)于C組。0～4 w差值及百分比組間多重比較顯示，A組、B組下降值及百分比均高于 C 組 (P=0.002 5，P=0.036 9;P=0.001 5，P=0.002 8)。提示4 w 時，A 組與 B 組療效均優(yōu)于C組，A組與B組間無差異。ITT分析與PP分析結(jié)果基本一致，區(qū)別為0～4 w百分比PP分析顯示A組與C組無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.053 8)。見表 2。

表1 治療前基線資料比較(s)

表1 治療前基線資料比較(s)

項目 n∶n∶n A組 B組 C組 P值年齡(歲)31 ∶33 ∶30 64.53±11.04 63.64±9.99 61.73±11.69 0.583 5身高(cm)33 ∶35 ∶33 165.91±8.01 165.17±8.64 163.58±6.41 0.479 4體重(kg)33 ∶35 ∶33 70.61±11.75 67.61±11.20 67.14±9.54 0.399 5收縮壓(mmHg)34 ∶35 ∶34 138.24±16.05 134.89±16.96 132.65±14.10 0.288 1舒張壓(mmHg)34 ∶35:34 78.94±9.87 78.34±9.48 77.00±9.42 0.715 1心電圖(正常:異常)33 ∶33 ∶34 20 ∶13 22 ∶11 26 ∶8 0.505 6呼吸(次/min)34 ∶35 ∶34 19.50±0.75 19.428±1.12 19.59±0.92 0.467 0脈搏(次/min)34 ∶35 ∶34 74.03±8.31 71.77±8.14 73.18±8.10 0.432 6超敏 C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)(正常:異常)30 ∶30 ∶31 25 ∶5 26 ∶4 24 ∶7 0.876 7 D-二聚體(D-D)(正常:異常)33 ∶34 ∶34 24 ∶5 28 ∶3 23 ∶6 0.813 6血漿凝血酶原時間(PT)(正常:異常)32 ∶32 ∶34 32 ∶0 31 ∶1 34 ∶0 0.653 1凝血酶原活動度(PTA)(正常:異常)32 ∶32 ∶34 28 ∶4 31 ∶1 32 ∶2 0.238 8國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)(正常:異常)32 ∶32 ∶34 30 ∶2 31 ∶1 34 ∶0 0.134 8血漿纖維蛋白原(正常:異常)19 ∶21 ∶23 17 ∶2 18 ∶3 17 ∶6 0.346 2部分活化凝血活酶時間(正常:異常)18 ∶17 ∶20 15 ∶3 15 ∶2 19 ∶1 0.648 6凝血酶時間(正常:異常)18 ∶17 ∶20 18 ∶0 16 ∶1 18 ∶2 0.235 7膽固醇(正常:異常)34 ∶35 ∶34 23 ∶11 18 ∶17 19 ∶15 0.621 2甘油三酯(正常:異常)34 ∶35 ∶34 16 ∶18 15 ∶20 16 ∶18 0.737 0低密度脂蛋白膽固醇(正常:異常)32 ∶33 ∶34 20 ∶12 22 ∶11 21 ∶13 0.526 3高密度脂蛋白膽固醇(正常:異常)33 ∶33 ∶34 19 ∶14 21 ∶12 24 ∶10 0.860 1癥狀總評分 34 ∶35 ∶34 14.59±5.88 13.83±5.64 12.58±6.87 0.497 8

2.1.2 治療后癥狀積分療效判定的組間比較 ITT分析，2 w組間療效差別有統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)多重比較分析，A組與B組，C組與B組差別有統(tǒng)計學(xué)意義，B組有效病例較其他兩組多，療效優(yōu)于其他兩組。治療后4 w，組間比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。PP分析與ITT分析結(jié)果一致。見表3。

2.1.3 治療后癥狀積分療效判定的組間比較 治療后2 w 3組有效率差別有統(tǒng)計學(xué)意義。多重比較，治療后2 w B組與C組有效率差別有統(tǒng)計學(xué)意義，其余組別比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義。療后4 w 3組有效率差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043 9)，但多重比較顯示無明顯差別。PP分析與ITT分析結(jié)果一致。組內(nèi)比較，各組療后2、4 w分別與療前比較癥狀得分均降低(P均＜0.001)。ITT與PP分析結(jié)果一致。見表3。

表2 治療后癥狀總積分及其0～2 w較基線變化程度的組間比較(s)

表2 治療后癥狀總積分及其0～2 w較基線變化程度的組間比較(s)

項目 n 0 w 2 w積分 0～2 w變化差值 變化百分比(%)4 w積分 0～4 w變化差值 變化百分比(%)A 組 34 14.59±5.88 9.88±5.02 4.71±3.55 31.07±21.19 5.705±4.38 8.88±4.38 62.69±22.74 B 組 35 13.83±5.64 8.11±4.20 5.71±3.73 40.24±21.70 4.74±3.53 9.09±4.37 66.36±18.89 C 組 34 12.59±6.86 9.47±6.06 3.12±3.52 24.12±29.24 6.76±5.59 5.82±4.33 48.98±28.55 P 值 0.497 8 0.360 8 0.012 9 0.008 3 0.354 1 0.002 3 0.010 5 A-B:0.275 6 A-B:0.093 4 A-B:0.886 2 A-B:0.354 0 A-C:0.059 0 A-C:0.133 6 A-C:0.002 5 A-C:0.036 9 B-C:0.003 2 B-C:0.001 7 B-C:0.001 5 B-C:0.002 8

表3 治療后癥狀積分療效判定和有效率的組間比較〔n(%)〕

2.2 次要療效指標(biāo)結(jié)果 4 w末各療效化驗指標(biāo)變化值及變化百分比的組間比較結(jié)果為:CRP變化百分比(P=0.021 1)、PT變化值(P=0.004 1)與百分比(P=0.005 0)、INR 變化值(P=0.040 2)與百分比(P=0.034 7)組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，其中CRP變化百分比A組與B組變化大于C組，PT變化A組、B組優(yōu)于C組、INR變化B組大于A組、C組。

3 討論

TIA是腦梗死的預(yù)警信號和前兆，如不及時治療，短期內(nèi)發(fā)生腦卒中的危險極高〔5〕，阿司匹林是預(yù)防腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)性治療藥物〔6〕。本試驗表明三種干預(yù)措施治療TIA均有效，腦脈泰及腦脈泰與阿司匹林合用效果優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林。腦脈泰合并阿司匹林組療效更明顯，優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林組。但可能是樣本量過小，暫不能得出干預(yù)4 w存在差異的結(jié)論。

CRP檢查主要用于監(jiān)測不同的炎癥狀態(tài)，也可用于監(jiān)測對炎癥的治療效果，CRP作為心血管疾病的預(yù)測因子，是動脈粥樣硬化的重要介質(zhì)。PT、INR主要反映外源性凝血系統(tǒng)狀況。因而可推斷腦脈泰治療TIA，可能是通過抗炎、抗凝機(jī)制起作用。綜上，腦脈泰膠囊用于治療TIA患者安全有效。

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3 中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.短暫性腦缺血發(fā)作(Transient Ischemic Attack，TIA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，1996;29(6):379-80.

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