潘 奇 陳方斌 歐陽暉 張 艷

奧氮平是目前臨床使用較為廣泛的非典型抗精神病藥物之一，但往往引起體重顯著增加乃至發(fā)生肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療6個月后，出現(xiàn)有臨床意義體重增加的患者高達47.2%，有29.6%的患者在治療后2月內(nèi)即可發(fā)生，從而嚴重制約了奧氮平的臨床應(yīng)用［1-2］。近年發(fā)現(xiàn)，以二甲雙胍作為藥物干預(yù)手段可有效減輕奧氮平導(dǎo)致的體重增加，并對干預(yù)過程中一些與肥胖相關(guān)的內(nèi)分泌機制如胰島素抵抗(IR)進行了觀察［3］，但對與肥胖、代謝性疾病密切關(guān)聯(lián)的重要脂肪因子-瘦素的變化情況則所知甚少。眾所周知，瘦素在能量平衡的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制中起著重要的作用，與脂肪分布、體重控制、糖脂代謝等密切相關(guān)［4］。本研究對二甲雙胍干預(yù)奧氮平所致體重顯著增加過程中瘦素的變化情況及其與BMI、IR 的相互關(guān)系進行探討。

1 對象與方法

1.1 對象 均為2011年12月-2012年12月我院精神科長期住院患者。入組標準:①年齡18～55歲;②符合中國精神障礙分類與診斷標準第3 版(CCMD-3)精神分裂癥診斷標準;③精神癥狀相對穩(wěn)定，陽性與陰性癥狀評定量表(PANSS)評分≤60 分;④首次、單一接受奧氮平治療，且療程≥3月;⑤奧氮平治療后出現(xiàn)有臨床意義的體重增加(≥7%)。排除標準:①內(nèi)分泌疾病、腦器質(zhì)性疾病、妊娠;②合并使用其他抗精神病藥者;③糖尿病患者、使用降脂藥物的高血脂患者。共70例，男、女各35例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組。二甲雙胍組:男性16例，女性19例;平均年齡(36±8)歲;平均病程(11±6)月;PANSS 評分(47±12)分;奧氮平用量(15.9±3.3)mg/d。對照組:男性19例，女性16例;平均年齡(38±6)歲;病程平均(9±7)月;PANSS 評分(51±13)分;奧氮平用量(15.4±2.9)mg/d。經(jīng)檢驗，兩組以上各項均無顯著性差異。本研究獲所在醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會的批準，均獲受試者監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 方法 為隨機對照研究設(shè)計。

1.2.1 藥物治療 兩組患者在研究期間均維持原奧氮平治療劑量不變;二甲雙胍組于入組當日晚餐后即服二甲雙胍250 mg;第5 天加至750 mg/d(隨三餐服用各250mg);對照組不加用二甲雙胍、直接隨訪。如出現(xiàn)睡眠障礙或錐體外系不良反應(yīng)，可合用小劑量苯二氮卓類藥物或鹽酸苯海索，有顯著病情波動者可臨時加用氟哌啶醇肌注。

1.2.2 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)測定 于治療前、治療后4、8 周末，測量受試者的身高、空腹狀態(tài)下(禁食8 小時以上)體重，BMI=體重(kg)/身高(m2)。

1.2.3 實驗室檢查 所有受試者于治療前及治療后4、8 周末，抽取空腹肘靜脈血6 ml，2 ml 用于空腹血糖檢測，所用方法為葡萄糖氧化酶法;另4 ml 在3000r/min 條件下離心20 min，分離血清后置于-80℃低溫冰箱保存待測，采用放射免疫法測定瘦素、胰島素，試劑盒分別由北京福瑞生物技術(shù)研究所、北京科美東雅生物技術(shù)有限公司提供。

1.2.4 IR 評定 采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評定IR。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素濃度(mU/L)/22.5。

1.2.5 量表評定 入組后由1名高年資精神科主治醫(yī)生負責評定PANSS。

1.2.6 其它 兩組均采用醫(yī)院營養(yǎng)食堂制訂的普通飲食，總熱量控制在6903kJ/d 以下;允許家屬每周探視時給予少量點心零食;日?；顒影才艦槊刻斓蛷姸鹊娜硇赃\動(散步)時間約30 分鐘;睡眠時間控制在每天8 小時左右;白天一般不允許臥床休息;參加常規(guī)性體重控制健康教育。

1.3 統(tǒng)計處理 數(shù)據(jù)錄入后，采用SPSS 16.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析。組間計數(shù)、計量資料的比較，分別采用χ2檢驗、獨立樣本t 檢驗;組內(nèi)計量資料治療前、后的比較，采用配對t 檢驗;相關(guān)分析采用簡單相關(guān)分析(Pearson 相關(guān)系數(shù))。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BMI、瘦素、HOMA-IR 的比較 見表1。兩組治療前BMI、瘦素、HOMA-IR 無顯著差異，提示組間均衡性良好。二甲雙胍組治療后4、8 周時的瘦素、HOMA-IR均較治療前顯著下降(P＜0.05～0.01);治療后8 周時BMI較治療前顯著下降(P＜0.05)。對照組治療4、8 周時，BMI、瘦素、HOMA-IR與治療前比較無顯著差異。

2.2 相關(guān)性分析 兩組治療前及治療后4、8 周時，瘦素水平與BMI、HOMA-IR 均有顯著的相關(guān)(r=0.356～0.463，P=0.036～0.004);二甲雙胍組治療后4、8 周時，瘦素治療前后變化值與BMI、HOMA-IR 治療前后變化值均有顯著的相關(guān)(r=0.341～0.404，P=0.042～0.015)。

表1 兩組治療前后BMI、瘦素、HOMA-IR 的比較(±s)

表1 兩組治療前后BMI、瘦素、HOMA-IR 的比較(±s)

注:BMI、HOMA-IR 分別為體質(zhì)量指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù);△、☆分別為治療后4 周、8 周與治療前比較的統(tǒng)計值;*、＊＊為治療后與治療前比較，經(jīng)配對t 檢驗，分別P＜0.05、0.01。

3 討論

肥胖是長期能量的攝入與消耗不平衡導(dǎo)致的一種代謝紊亂疾病。與其他抗精神病藥相比，奧氮平、氯氮平導(dǎo)致患者肥胖的可能性顯著增加［5］。瘦素是一種與肥胖發(fā)生密切相關(guān)的脂肪因子，由肥胖基因(ob 基因)編碼、白色脂肪組織合成并分泌的一種蛋白質(zhì)激素，瘦素可與下丘腦食欲中樞的瘦素受體結(jié)合，而發(fā)揮抑制攝食、增加能量消耗、抑制脂肪合成作用。瘦素調(diào)節(jié)系統(tǒng)被認為是在體重、體脂分布及代謝性疾病發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要作用的神經(jīng)內(nèi)分泌機制之一［6］。既往有發(fā)現(xiàn)肥胖患者存在高瘦素血癥、瘦素抵抗［7］;瘦素在抗精神病藥導(dǎo)致的藥源性肥胖的形成機制中也具有重要的意義，研究發(fā)現(xiàn)，在奧氮平等導(dǎo)致體重顯著增加的同時，患者外周循環(huán)的瘦素水平也有顯著的增高［8］，并與抗精神病藥治療后腹內(nèi)脂肪沉積的發(fā)生密切相關(guān)［9］。因此，對二甲雙胍干預(yù)奧氮平所致肥胖過程中瘦素的變化，有助于了解其治療作用的形成機制，并進一步推進對二甲雙胍干預(yù)價值、特別是對代謝性疾病防治作用的認識。

本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療后4 周IR 水平即有顯著的改善，8 周時患者BMI 有顯著下降，與既往的研究結(jié)果相近［3，10］。雖然在肥胖的病因?qū)W機制方面可能存有差異，在二甲雙胍對單純肥胖人群、糖尿病肥胖人群干預(yù)作用的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)［11］，與本研究結(jié)果一樣，均支持二甲雙胍有益于降低肥胖患者體重、改善其IR。目前已發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過肝細胞膜G 蛋白而恢復(fù)胰島素對腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用，進而抑制糖異生和促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運;可增強肝臟低親和性、高結(jié)合能的胰島素受體數(shù)量;也可通過激活A(yù)MPK通路、增加脂肪酸的β-氧化［12］，上述機制均可增強對胰島素的敏感性、減輕IR。同時，二甲雙胍可促進外周組織對葡萄糖的攝取和無氧酵解;抑制腸道對葡萄糖的吸收;也可直接降低患者的食欲，最終對奧氮平引起的體重增加起到控制作用［3］。

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是二甲雙胍在有效降低BMI、改善IR的同時，也顯著地降低奧氮平所致體重增加患者的外周瘦素水平。國內(nèi)外研究均顯示，奧氮平治療后血清瘦素水平顯著增高［9，13］;而長期瘦素水平的增高，可使機體瘦素受體敏感性下調(diào)、降低瘦素的生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致瘦素抵抗的發(fā)生［8-9，13］。既往在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠血清瘦素含量明顯增加、瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力下調(diào)、存在瘦素抵抗，而二甲雙胍可能通過直接抑制瘦素分泌、增強機體對瘦素的敏感性而有效降低瘦素水平［14］;臨床研究也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可顯著降低糖尿病、脂肪肝患者瘦素水平［15］，與本研究結(jié)果相符。此外，正常情況下瘦素由外周通過血腦屏障、作用于下丘腦而發(fā)揮其生物效應(yīng)，而在瘦素抵抗患者中該轉(zhuǎn)運通路有所削弱;有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可顯著增加腦脊液中瘦素濃度，有利于提高瘦素的作用效能［16］，從另一角度解釋了本研究結(jié)果。

相關(guān)分析進一步發(fā)現(xiàn)，不僅瘦素與BMI、HOMA-IR 之間，更為重要的是在二甲雙胍干預(yù)前后瘦素的變化值與BMI、HOMA-IR 的變化值之間也存在正性相關(guān)。既往曾觀察到單純肥胖患者的BMI、脂肪含量、IR與瘦素水平均存在顯著相關(guān)性［17］，認為瘦素、肥胖、胰島素抵抗三者間存在內(nèi)在的相互聯(lián)系。就本研究而言，瘦素與BMI 間的關(guān)系可能甚為復(fù)雜。一方面發(fā)現(xiàn)體重有所增減時、瘦素基因(ob 基因)mRNA 表達也相應(yīng)增減，即瘦素水平的改變可能是BMI 改變的結(jié)果［18］;另一方面，二甲雙胍對瘦素的影響也可獨立于BMI 的改變，這是因為有研究觀察到二甲雙胍可直接影響ob 基因的mRNA 表達［19］。對此有提示性意義的是，本研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)組在4 周時瘦素水平即有顯著下降，而BMI 的顯著改變則開始于8 周時，這一結(jié)果一定程度上提示二甲雙胍對瘦素水平的影響可能具有相對獨立性，也就是說二甲雙胍降低瘦素水平的作用至少有一部分可能并非繼發(fā)于BMI 的下降，但這一推測有待于進一步證實。同樣，現(xiàn)有的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素、瘦素之間也存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系。正常情況下，瘦素可以抑制胰島β 細胞分泌胰島素，而胰島素又可刺激瘦素的分泌，形成一個雙相的反饋環(huán)，使瘦素和胰島素分泌保持動態(tài)平衡。但當瘦素或胰島素任一出現(xiàn)抵抗狀態(tài)、其抑制或刺激性作用降低，則可導(dǎo)致脂肪組織(瘦素)一胰島(胰島素)內(nèi)分泌軸的功能失調(diào)，促使另一種激素(因子)顯著增高、產(chǎn)生抵抗狀態(tài)［20］。有研究發(fā)現(xiàn)［21］，胰島素水平與瘦素水平呈正相關(guān)，而在二甲雙胍治療后瘦素、胰島素水平均有下降，并互有關(guān)聯(lián)，也支持本研究結(jié)果。

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