呂文標 周愛華 鮑喜燕

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為病理特征，排除過量飲酒及其他明確的肝損因素所致的臨床病理綜合征。NAFLD 的危害性不僅包括了肝病結局，可從單純脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝炎、肝硬化;也包括了代謝結局，NAFLD 具有代謝綜合征(MS)的所有特征，目前大多數(shù)學者已經(jīng)將NAFLD 作為MS 的組分之一。國內(nèi)外多項前瞻性研究表明［1-2］，NAFLD 患者可以預測MS、心腦血管疾病的發(fā)生，有“代謝性肝病”之稱。因此對NAFLD 發(fā)病機制的認識對其早期干預具有重要意義。

NAFLD 在精神分裂癥中高發(fā)，國內(nèi)報道其發(fā)生率近30%、尤其是長期住院的慢性患者［3-4］，而普通人群中NAFLD的發(fā)生率僅15%［5］。目前已認識到在精神分裂癥患者中，肥胖、高血脂、血糖異?？赡苁荖AFLD 發(fā)生的重要危險因素，而胰島素抵抗(IR)則是其發(fā)生的重要病理過程之一，但其病因學的具體機制仍有待于進一步闡明。瘦素是肥胖基因編碼的、主要由脂肪細胞分泌的一種脂肪因子，研究發(fā)現(xiàn)，瘦素不僅與肥胖、IR 有關，在一些特殊人群如糖尿病患者中，與NAFLD 的發(fā)生可能也存在一定的關系［6］。受此啟發(fā)，本研究試圖通過精神分裂癥伴NAFLD 患者血清瘦素水平的對照研究，對精神分裂癥這一特殊群體中瘦素與NAFLD 之間的關系進行初步的探討。

1 對象與方法

1.1 對象 為2009年1月-2010年1月我院精神科住院患者，入組標準:①年齡20～55歲;②符合中國精神障礙分類與診斷標準第3 版精神分裂癥診斷標準;③病程1～5年。根據(jù)是否伴有NAFLD 分為兩組。NAFLD 組:為同時符合中華醫(yī)學會肝臟病學分會NAFLD 診斷標準［7］:①無飲酒史或每周攝入乙醇量男性＜140g，女性＜70g;②除病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆狀核變性等致脂肪肝疾病外;③具備NAFLD 超聲診斷標準3 項中的2 項以上者:a 肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟;b 肝內(nèi)管道結構顯示不清;c 肝臟遠場回聲逐漸衰減。共35例，男19例，女16例，年齡(32±4)歲，病程(1.4±0.7)年，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)分別為(48±16)U/L、(64±14)U/L。對照組:為與NAFLD 組年齡、性別匹配者，且①AST、ALT 均＜40U/L;②不具備上述NAFLD 超聲診斷標準3 項中的任何1 項。共35例，男19例，女性16例，年齡(29±5)歲，病程(1.0±0.6)年，AST、ALT 分別為(22±3)U/L、(19±4)U/L。經(jīng)檢驗，兩組年齡、性別構成、病程無顯著差異;NAFLD 組AST、ALT 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.379，18.284;P 均＜0.000)。本研究獲受試者或其監(jiān)護人書面知情同意;并經(jīng)所在醫(yī)院的醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 體質量指數(shù)(BMI)檢測 禁食12 h 以上，空腹狀態(tài)下測量身高、體質量，BMI=體質量/身高2。

1.2.2 空腹血糖(FPG)、血脂測定 采集空腹靜脈血測定FPG、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。FPG 采用葡萄糖氧化酶法測定;TG、TC 采用氧化酶法測定;LDL-C、HDLC 采用直接法測定;所用儀器均為日立(HITACHI)7100 自動生化分析儀;試劑由上?？迫A生物有限公司提供。

1.2.3 瘦素測定 抽取空腹靜脈血4 ml，分離血漿，-20℃低溫冰箱保存?zhèn)錅y。采用放射免疫法(RIA)測定血漿瘦素的含量。試劑盒由北京福瑞生物技術研究所提供，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為5.0%和4.5%。

1.2.4 IR 的評定 采用甘油三酯和血糖所得簡易指數(shù)(Index derived from triglycerides and blood glucose，TyG index)評定IR。TyG 指數(shù)由TG、FPG 計算所得，與穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)之間有較好的相關性，其對IR 評價的可靠性已為國內(nèi)、外的多數(shù)研究所證實［8-9］。TyG 指數(shù)=ln［FPG(mg/dl)×TG(mg/dl)］/2［9］。

1.2.5 超聲檢查 由固定的1名高年資超聲診斷醫(yī)師、使用Aloak Prosound 5500 彩色超聲診斷儀(探頭頻率3.0 MHz)進行超聲檢查。采用直方圖技術對肝臟脂肪浸潤程度定量分析，測量同一切面不同深度的肝組織回聲，計算其衰減系數(shù)以評價脂肪肝嚴重程度，衰減系數(shù)越大者脂肪肝程度越重［10］。

1.3 統(tǒng)計處理 應用SPSS 17.0 處理數(shù)據(jù)。組間正態(tài)分布的定量資料比較采用t 檢驗、需調(diào)整影響因素時采用協(xié)方差分析;變量間相關性采用Pearson 相關分析、偏相關分析。

2 結果

由表1 可見，NAFLD 組患者BMI、TG、TC、TyG 指數(shù)顯著高于對照組(t=2.074～8.482，P=0.044～0.000)，而HDLC 則顯著低于對照組(t=2.367，P=0.024)。兩組FPG、LDL-C 的差異無統(tǒng)計學意義。NAFLD 組患者瘦素顯著高于對照組(t=7.112，P=0.000)。采用協(xié)方差分析調(diào)整BMI、TG、TC、HDL-C、TyG 指數(shù)的影響后，NAFLD 組患者瘦素水平與對照組的差異仍有統(tǒng)計學意義(F=5.099，P=0.026)。NAFLD 組患者肝臟超聲衰減系數(shù)值顯著高于對照組(t=9.953，P=0.000)。

相關性分析:NAFLD 組肝臟超聲衰減系數(shù)值與血漿瘦素水平正相關(r=0.419，P=0.017)，偏相關分析調(diào)整BMI、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C 的影響后，二者仍正相關(r=0.379，P=0.038)。

表1 兩組患者BMI、FPG、血脂、TyG 指數(shù)、瘦素、超聲衰減系數(shù)的比較(±s)

表1 兩組患者BMI、FPG、血脂、TyG 指數(shù)、瘦素、超聲衰減系數(shù)的比較(±s)

3 討論

NAFLD與代謝紊亂關系密切，一方面NAFLD 可作為MS在肝臟的表現(xiàn)之一，另一方面NAFLD 又可對MS 的發(fā)生產(chǎn)生影響［11-12］。一般認為，NAFLD 的發(fā)生與肥胖、糖尿病、高血脂等多項代謝紊亂有關，本研究也發(fā)現(xiàn)，伴NAFLD 的精神分裂癥患者其MBI、TG、TC 顯著高于不伴者，而具有降解脂質、起保護性作用的HDL-C 則顯著低于正常水平，與既往研究結果一致。隨著BMI 的增高，大量的體脂、特別是腹內(nèi)脂肪分解產(chǎn)生所產(chǎn)生的游離脂肪酸，可通過門靜脈系統(tǒng)進入肝臟，增加TG 合成而形成NAFLD［13］。高TC、TG 血癥也是NALFD 的危險因素，脂質代謝紊亂狀態(tài)下，肝內(nèi)脂肪的動態(tài)平衡受到破壞，當進入肝臟的脂肪酸和肝臟自身合成的脂肪酸超過肝臟的氧化能力時，肝臟合成的內(nèi)源性TG 不能以脂蛋白的形式運出肝臟，均可導致脂質在肝細胞內(nèi)的蓄積［14］。本研究中NAFLD 組患者FPG 水平與對照組差異不顯著，我們推測可能與較早期NAFLD 患者中、由于胰島素水平代償性增高使FPG水平的變化不顯著有關。

以高胰島素血癥為特征的IR 是脂肪肝NAFLD 發(fā)生的重要機制。增高的胰島素水平可通過激活肝臟內(nèi)源性脂質合成系統(tǒng)的膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白1，繼而引起下游一系列的脂質合成酶類(如乙酰輔酶羧化酶等)的合成增加，進而促使內(nèi)源性脂質的合成［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者TyG 指數(shù)顯著高于對照組，支持IR 在NAFLD 起重要作用的觀點。有研究觀察到精神分裂癥患者在接受抗精神病藥治療后，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈顯著增高［16］;結合本研究結果，有助于從IR 的角度解釋了精神分裂癥中NAFLD 的高發(fā)原因。

瘦素主要由脂肪細胞分泌進入血循環(huán)，與下丘腦的瘦素受體結合后，通過調(diào)節(jié)食欲、抑制脂肪合成，進而調(diào)節(jié)機體脂肪沉積及能量平衡.在機體的代謝穩(wěn)態(tài)維持中起重要的控制作用［17］。本研究結果發(fā)現(xiàn)NAFLD 組患者瘦素水平增高，與既往非分裂癥人群中的研究結果相近［18］。由于BMI、血脂等代謝指標都可能影響瘦素水平，通過協(xié)方差分析對上述因素進行了調(diào)整后發(fā)現(xiàn)這一差異仍具有顯著性，表明我們觀察到的NAFLD 組患者瘦素水平的增高是獨立于其他代謝紊亂組的、與NAFLD 直接有關。有證據(jù)支持瘦素在NAFLD 發(fā)生中的重要性:①高水平瘦素在肝臟可抑制肝細胞的磷酸烯醇丙酮酸羧酶(PEPCK)的基因表達，使TG 合成增加而脂肪酸的β 氧化受到抑制，終至脂質在肝臟的沉積增加［19］;②高水平的內(nèi)源性瘦素可使單核細胞和活化的淋巴細胞聚集，增強肝臟損傷的炎性反應，刺激腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6 等炎性因子的分泌［20］，炎性機制在解釋NAFLD 形成的“二次打擊”學說中具有重要地位;③在普通人群中發(fā)現(xiàn)瘦素水平與IR 正相關，在分裂癥中也有類似發(fā)現(xiàn)［16，21］，而IR 是NAFLD的重要病理機制，我們認為瘦素水平的增高、乃至瘦素抵抗的形成，可能參與了精神分裂癥患者NALFD 的發(fā)生機制。

超聲直方圖所定量測定的肝臟回聲衰減系數(shù)，與肝臟的脂肪浸潤程度有關［22］，是一種相對簡便的NALFD 嚴重程度評價方式。本研究相關分析結果提示，血漿瘦素水平與分裂癥患者NALFD 的嚴重程度相關，與既往研究結果吻合［23］;而偏相關分析結果則進一步表明，這種聯(lián)系具有相對的獨立性。這些結果進一步支持了血漿瘦素水平在精神分裂癥患者NALFD 發(fā)生機制中的重要性。

既往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在接受抗精神病藥后出現(xiàn)瘦素水平的顯著增高，推測可能是作為抗精神病藥引起的藥源性體質量增加、能量代謝正平衡的一種代償性機制，是一種適應性調(diào)節(jié)的結果［16，22］。我們認為，瘦素水平增高作為精神分裂癥患者治療過程中一種較為普遍的內(nèi)分泌改變，其在解釋精神分裂癥患者NALFD 高發(fā)機制中的意義值得進一步重視及研究。

本研究采用超聲診斷及評估NALFD 嚴重程度，該技術手段還存在較多的局限性:①在一些肥胖患者中，由于腹部皮下、內(nèi)臟脂肪的增加可使肝臟成像模糊，導致診斷的敏感性、特異性分別降低;②在早期NALFD 患者、特別是肝臟脂肪含量低于20%者，超聲診斷的敏感性僅有55%，這在一定程度上削弱了研究結論的說服力，在今后研究中可考慮采用CT等更為敏感的診斷手段以進一步驗證本研究結果。

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